Alogenní transplantace kostní dřeně u hematologických malignit

Co musí každý lékař vědět o alogenní transplantaci kostní dřeně u hematologických malignit:

Alogenní transplantace krve a kostní dřeně

Alogenní transplantace krve a kostní dřeně (BMT) (často také nazývaná transplantace kmenových buněk nebo transplantace krvetvorných buněk) je metodou volby při léčbě mnoha zhoubných i nezhoubných onemocnění krve.

Jedná se o podání lymfatických krvetvorných buněk po imunosupresivní chemoterapii nebo radiochemoterapii s cílem vytvořit novou kostní dřeň a imunitní funkce od dárce. Lymfocyty jsou kriticky důležitou součástí štěpu jak z hlediska účinnosti, tak z hlediska toxicity, a proto jsou transplantace „kmenových buněk“ a „hematopoetických buněk“ ve skutečnosti nesprávné názvy. I když se častěji používají k léčbě hematologických nádorů, první úspěšné alogenní transplantace se týkaly nenádorových onemocnění (dědičné imunodeficience a aplastická anémie).

BMT je součástí paradigmatu léčby většiny hematologických malignit. U těch onemocnění, která jsou léčitelná konvenční dávkovou terapií, jako jsou agresivní lymfomy a mnohé akutní leukemie, je alogenní BMT vyhrazena a často je léčbou volby při počátečním relapsu.

Autologní BMT (s použitím vlastních kryokonzervovaných kmenových buněk pacienta) má léčebný potenciál i u této skupiny hematologických malignit, ale nedávné údaje naznačují, že účinnost klesá, protože stále více pacientů je vyléčeno konvenční dávkovou terapií; je pravděpodobné, že ti pacienti, kteří nyní relabují, mají biologicky horší onemocnění.

U hematologických malignit nevyléčitelných konvenční dávkou chemoterapie, jako jsou lymfomy nízkého stupně, mnohočetný myelom, myelodysplastické syndromy a akutní leukemie s nízkým rizikem, se alogenní BMT obvykle stává léčbou volby v době, kdy je doba přežití považována za relativně krátkou. Alogenní BMT je také léčebnou metodou u nenádorových onemocnění, která postihují krevní buňky, včetně aplastické anémie a dalších autoimunitních poruch, a také u dědičných onemocnění, jako jsou hemoglobinopatie a imunodeficity. Za protinádorovou aktivitu alogenní BMT je zodpovědný jak předtransplantační kondicionační režim, který zajišťuje celý přínos autologní BMT, tak alogenní efekt štěpu proti leukemii (nebo nádoru) (GVL) .

Nový imunitní systém dárce hraje důležitou roli nejen při dosažení přihojení a eliminaci malignity, ale je také hlavní příčinou toxicity (nemoc štěpu proti hostiteli , viz níže).

Typy alogenní BMT

Alogenní BMT lze rozdělit podle toho, zda byly dárcovské buňky odebrány z kostní dřeně nebo získány aferézou periferní krve. Zatímco odběr štěpů z periferní krve se může zdát logisticky jednodušší, protože odběr kostní dřeně vyžaduje několikanásobnou punkci jehlou do pánevní kosti na operačním sále v anestezii, vyžaduje pět dní injekcí růstového faktoru a 6-12 hodin na přístroji pro aferézu. Vzhledem k tomu, že při odběru periferní krve se odebírá více dárcovských T lymfocytů než při odběru kostní dřeně, většina studií prokázala zvýšený výskyt GVHD. Celkově je přežití pravděpodobně podobné u štěpů kostní dřeně i periferní krve, přičemž vyšší toxicita a lepší kontrola nádoru spojená s GVHD se vzájemně kompenzují.

Alogenní BMT lze také klasifikovat podle intenzity režimu použitého k přípravě pacienta na zákrok. Historicky většina pacientů dostávala vysokodávkovanou cytotoxickou léčbu, jejíž intenzita byla dosažena stanovením nehematopoetické toxicity pro koncový orgán, tj. nejvyšší neletální dávky, kterou lze zachránit transplantovanými krvetvornými kmenovými buňkami.

Tyto tzv. myeloablativní kondicionační režimy nejčastěji využívají toxické látky pro dřeň busulfan nebo celotělové ozáření (TBI), obvykle v kombinaci s vysokými dávkami cyklofosfamidu. Postupem času se ukazuje, že několik imunosupresivních léků, jako jsou cyklofosfamid a fludarabin, by umožnilo přihojení alogenních štěpů i bez myeloablace.

Takové nemyeloablativní (nazývané také transplantace se sníženou intenzitou nebo „mini“) lze použít u starších a méně zdatných pacientů, kteří nejsou kandidáty na vysokodávkové myeloablativní kondicionování. Ačkoli je toxicita myeloablativních transplantací vyšší než nemyeloablativních, jsou také spojeny s menším počtem relapsů. V současné době neexistují jasné důkazy o tom, že myeloablativní nebo nemyeloablativní transplantace jsou lepší z hlediska celkového přežití bez nemoci, přičemž tuto otázku zkoumají probíhající klinické studie.

Výběr dárce a příprava na transplantaci kostní dřeně

Po rozhodnutí o provedení alogenní BMT je třeba najít dárce. Prvním krokem je typizace krvinek pacienta na expresi histokompatibilního antigenu (HLA). Antigeny HLA jsou kódovány propojeným genovým komplexem na chromozomu 6p, takže pacient zdědí od každého rodiče jednu sadu antigenů I. třídy (lokusy A, B a C) a antigen II. třídy (DR, DP a DQ).

BMT od sourozeneckého dárce shodného s HLA je historicky spojena s nejnižší mírou GHVD, protože dárce a příjemce zdědí od každého rodiče stejný hlavní haplotyp HLA. U shodných sourozeneckých transplantací se GVHD stále vyskytuje, a to kvůli rozdílům v minoritních antigenech HLA (jakýkoli genetický polymorfismus, který může vést k antigennímu proteinu). Možnost nalezení HLA shodného sourozence lze vypočítat pomocí funkce 1 – (0,75)n, kde „n“ se rovná počtu sourozenců. Pokud má tedy pacient jednoho plnohodnotného sourozence, je možnost nalezení shody 25 %, zatímco pokud má pacient čtyři, je to 68 %.

Shodní nepříbuzní dárci také sdílejí s příjemcem všechny hlavní antigeny HLA (náhodně), ale historicky jsou spojeni s vyšší mírou GVHD než shodní dárci sourozenci, protože nepříbuzní jedinci budou mít více menších antigenních rozdílů HLA než rodinní příslušníci. Je důležité si uvědomit, že hledání nepříbuzného dárce prostřednictvím národních a mezinárodních registrů může trvat několik měsíců. Částečně shodní nebo haploidentičtí příbuzní dárci jsou všichni příbuzní prvního stupně (rodiče, sourozenci nebo děti), kteří s pacientem sdílejí jeden hlavní haplotyp HLA.

Historicky byly takové transplantace spojeny s nepřijatelně vysokou mírou GVHD. Částečně shodné buňky pupečníkové krve způsobují méně GVHD než stejně neshodná kostní dřeň dospělých, protože imunitní systém je méně zkušený. Díky nedávným významným pokrokům v prevenci a léčbě GVHD se však částečně shodná alogenní transplantace stala bezpečnou a proveditelnou. BMT od jednovaječného dvojčete (neboli syngenní BMT) se chová stejně jako většina autologních BMT v tom smyslu, že při ní nedochází ke GVL ani GVHD.

Po určení dárce se dárce i pacient podrobí hodnocení, které určí jejich vhodnost pro dárcovství, respektive pro podstoupení BMT. U obou bude posouzena vhodná orgánová funkce. Kromě toho budou vyhodnoceni na přítomnost přenosných infekčních agens (například HIV), kterým se běžně podrobují dárci krve. Součástí hodnocení pacienta bude také posouzení onemocnění, protože je výhodné, aby onemocnění pacienta bylo v době BMT v klidu.

Toxika transplantace kostní dřeně a onemocnění štěpu proti hostiteli

Potenciální toxicita BMT do jisté míry závisí na konkrétním typu kondicionování. Nevolnost, zvracení, alopecie a aplazie kostní dřeně (s rizikem infekce) jsou univerzální u myeloablativního režimu kondicionování. Závažnější komplikace, včetně zánětu sliznic, syndromu sinusoidální obstrukce (nazývaného také venookluzivní onemocnění jater) a plicní fibrózy, se vyskytují u 10 až 30 % pacientů podstupujících myeloablativní kondicionování a mohou být smrtelné. Mezi pozdní účinky kondicionačního režimu BMT patří katarakta, sterilita, hypotyreóza a růstová retardace u dětí.

Výskyt těchto toxicit kondicionačního režimu je mnohem nižší u nemyeloablativních kondicionačních režimů. Bez ohledu na intenzitu kondicionačního režimu dochází u všech příjemců alogenní BMT k prodlouženému období imunosuprese v důsledku kondicionačního režimu a profylaxe GVHD po BMT. Pacienti jsou tak ohroženi oportunními infekcemi včetně cytomegalovirové pneumonitidy, herpes zoster, virové hemoragické cystitidy a plísňových infekcí. Používání profylaktických antibiotik zaměřených na omezení každé z těchto oportunních infekcí je rutinní záležitostí.

Mortalita v důsledku komplikací kondicionačního režimu se pohybuje od 5 do 10 % při myeloablativní kondicionaci a od 0 do 5 % při nemyeloablativní kondicionaci. Pacienti s pokročilým onemocněním a v horším zdravotním stavu v době transplantace jsou nejvíce ohroženi toxicitou kondicionačního režimu.

GVHD je nejčastější příčinou závažných komplikací včetně úmrtí v souvislosti s alogenní BMT. Je důsledkem rozdílů v antigenech HLA mezi pacientem a dárcem, které vedou k tomu, že transplantovaný imunitní systém rozpozná a napadne buňky exprimující nesdílené antigeny HLA. Historicky byla po alogenní BMT se shodnými HLA pozorována míra GVHD 30 až 60 %. Imunitní systém příjemce může také napadnout antigeny HLA dárcovských buněk, což vede k selhání štěpu (podobně jako odmítnutí transplantátu solidního orgánu), ale k tomu dochází mnohem méně často než ke GVHD, protože pacientovi je podávána imunosuprese. Selhání štěpu je při myeloablativní úpravě a u HLA shodných dárců vzácné, ale může se vyskytnout u 5 až 10 % příjemců částečně shodných štěpů.

Klasicky se GVHD dělí na akutní a chronickou formu onemocnění. Akutní GVHD nejčastěji postihuje kůži, střeva a játra a projevuje se kožní vyrážkou, nevolností, zvracením, průjmem a abnormalitami jaterních testů. Může se projevit kdykoli po počátečním přihojení, ale zřídka po 100. dni. Tato konstelace postižených tkání odpovídá tkáním, v nichž se nachází vysoký počet antigen prezentujících buněk, nejspíše v důsledku jejich kontaktu s cizími antigeny v prostředí. Chronická GVHD se obvykle poprvé projeví 4 až 24 měsíců po BMT a často se podobá „autoimunitnímu“ onemocnění a postihuje oči, ústní sliznici, plíce a játra.

Primární léčba GVHD (ať už akutní nebo chronické) zahrnuje kortikosteroidy a další imunosupresiva. I když je počáteční míra odpovědi na steroidy vysoká (u akutní GVHD až 90 %), není neobvyklé, že GVHD během vysazování steroidů vzplane; dlouhodobé kontroly GVHD bez steroidů je dosaženo přibližně u 50 % pacientů. Imunosuprese je navíc spojena s oportunními infekcemi, hyperglykémií, psychiatrickými abnormalitami, selháním ledvin a osteoporózou. Akutní GVHD je klasifikována (I-IV) v závislosti na rozsahu postižení kůže, hyperbilirubinemii a objemu stolice a mezi stupněm a přežitím existuje inverzní korelace. Pacienti s akutní GVHD stupně I až II však mají lepší přežití než pacienti bez GVHD; to je způsobeno nižší mírou recidivy související s účinky alogenní GVL. Těžká chronická GVHD má také vliv na přežití, ale neexistuje žádný systém klasifikace, který by byl dohodnut.

Vzhledem k vysokému výskytu GVHD, její průvodní toxicitě a relativně neúčinné léčbě se všeobecně používají strategie profylaxe. Vzhledem k tomu, že strategie, která zcela zabrání GVHD, pravděpodobně také zruší aktivitu GVL (jak bylo pozorováno při přísné depleci T-buněk u alograftů), je důležitá modulace její závažnosti. Historicky nejčastěji používanou intervencí k profylaktickému omezení GVHD je kombinace metotrexátu a inhibitoru kalcineurinu, jako je takrolimus nebo cyklosporin. Tato kombinace však neumožnila bezpečnou a účinnou částečně odpovídající alogenní BMT a testují se další slibné režimy, které zahrnují vysoké dávky cyklofosfamidu, sirolimus, antithymocytární globulin (ATG) nebo mykofenolát mofeil.

Infuze dárcovských lymfocytů

Ačkoli alogenní BMT pravděpodobně vytváří největší protinádorovou aktivitu proti hematologickým malignitám ze všech léčebných postupů, mnoho pacientů stále relabuje a umírá na své základní onemocnění. Transplantovaný nový imunitní systém však poskytuje možnost další imunitní manipulace, která může vést k remisi po relapsu. Vzácní pacienti se vrátí do remise pouhým ukončením profylaxe GVHD, čímž se zvýší GVL. Další alternativou je použití infuzí dárcovských lymfocytů nebo transfuze T lymfocytů od původního dárce. Na tyto manipulace obvykle nejlépe odpovídají pacienti s myeloidními leukemiemi a lymfomy nízkého stupně, zatímco pacienti s agresivními lymfomy a akutní lymfoblastickou leukemií mají velmi vzácně smysluplnou a dlouhotrvající odpověď.

Jaké rysy prezentace mě navedou k možným příčinám a dalším krokům léčby:

N/A

Jaká laboratorní vyšetření byste měli nařídit, abyste pomohli stanovit diagnózu, a jak byste měli interpretovat výsledky?

N/A

Jaké stavy mohou být podkladem alogenní transplantace kostní dřeně u hematologických malignit:

N/A

Kdy je třeba provést agresivnější vyšetření:

N/A

Jaká zobrazovací vyšetření (pokud existují) budou užitečná?

N/A

What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

N/A

What other therapies are helpful for reducing complications?

N/A

What should you tell the patient and the family about prognosis?

N/A

„What if“ scenarios.

N/A

Pathophysiology

N/A

What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

N/A

What other additional laboratory studies may be ordered?

N/A

What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. „Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis“. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Tento článek popisuje rozdílnou míru a charakteristiku onemocnění štěpu proti hostiteli po alogenních transplantacích s použitím nejběžnějších typů štěpů: kostní dřeně a kmenových buněk periferní krve.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. „HLA-haploidentická transplantace kostní dřeně pro hematologické malignity s použitím nemyeloablativního kondicionování a vysoké dávky potransplantačního cyklofosfamidu“. . vol. 14. 2008. s. 641-650. (Velmi zajímavá studie o proveditelnosti haploidentické transplantace kostní dřeně u pacientů s hematologickými malignitami s použitím vysokodávkovaného potransplantačního cyklofosfamidu pro profylaxi nemoci štěpu proti hostiteli.“

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. „Vysoké dávky cyklofosfamidu jako jednorázová krátkodobá profylaxe onemocnění štěpu proti hostiteli“. . vol. 115. 2010. str. 3224-3230. (Tato studie zavedla použití vysokých dávek cyklofosfamidu po transplantaci jako jednorázové látky k prevenci onemocnění štěpu proti hostiteli. Tato strategie eliminuje dlouhodobé působení imunosupresiv a s ním spojená rizika a nežádoucí účinky.“

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. „Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease profylaxis after HLA-identtical sibling bone marrow transplantation“. . vol. 92. 1998. s. 2303-2314. (Ratanatharathorn a kol. stanovili, že jak metotrexát a takrolimus, tak metotrexát a cyklosporin jsou pro pacienty platnými alternativami prevence onemocnění štěpu proti hostiteli)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. „Studie fáze 3 srovnávající methotrexát a takrolimus s methotrexátem a cyklosporinem pro profylaxi akutního onemocnění štěpu proti hostiteli po transplantaci dřeně od nepříbuzných dárců“. . 96. svazek. 2000. s. 2062-2068. (Nash a kol. stanovili, že jak metotrexát a takrolimus, tak metotrexát a cyklosporin jsou pro pacienty platnými alternativami prevence onemocnění štěpu proti hostiteli)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. „Alogenní transplantace kmenových buněk u akutní myeloidní leukemie v první kompletní remisi: systematický přehled a metaanalýza prospektivních klinických studií“. JAMA. vol. 301. 2009. s. 2349-2361. (Zajímavá studie o úloze alogenní transplantace kostní dřeně u pacientů s akutní myeloidní leukemií v první remisi.)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. „Síť klinických studií transplantace krve a dřeně. Kmenové buňky periferní krve versus kostní dřeň od nepříbuzných dárců“. N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Tato studie stanovila štěpy kostní dřeně jako preferovaný zdroj buněk pro pacienty podstupující transplantaci nepříbuzných kmenových buněk před kmenovými buňkami z periferní krve vzhledem ke sníženému výskytu chronického onemocnění štěpu proti hostiteli)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. „Lepší přežití bez leukémie a celkové přežití u AML v první remisi po cyklofosfamidu v kombinaci s busulfanem ve srovnání s TBI“. Blood. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (Tato rozsáhlá studie z databáze registru prokázala, že kombinace busulfanu a cyklofosfamidu je u pacientů podstupujících myeloablativní transplantaci kostní dřeně v první kompletní remisi lepší než kombinace cyklofosfamidu a celkového ozáření těla vzhledem k lepší úmrtnosti bez relapsu)

.