Ataxie telangiektázie neboli A-T je také označována jako Louis-Barův syndrom (OMIM #208900). Číslo Orphanet Orpha: ORPHA100. Běžně používaný název A-T dali Elena Boderová a Robert P. Sedgwick, kteří v roce 1957 popsali familiární syndrom progresivní mozečkové ataxie, okulokutánní teleangiektázie a časté plicní infekce .
- Definice
- Epidemiologie
- Klinický popis
- Ataxie a další neurologické projevy
- Neurozobrazovací nálezy
- Telangiektázie
- Eye and vision
- Imunologické projevy
- Plicní projevy
- Rakovina
- Rakovina u nosičů genu A-T
- Citlivost na záření
- Citlivost na záření u nosičů
- Krmení, polykání a výživa
- Endokrinní abnormality
- Slabý růst
- Opožděný pubertální vývoj/gonadální dysgeneze
- Insulinorezistentní diabetes
- Vlasy a kůže
- Spánek
- Poznávání
- Orthopedické projevy
- Projevy u stárnoucích nebo starších pacientů s A-T
- Další projevy A-T
- Etiologie
- Genetika
- Korelace genotypu a fenotypu
- Patofyziologie: jak ztráta proteinu ATM vytváří multisystémovou poruchu?
- Rakovina
- Radiosenzitivita
- Defekty imunitního systému a rakovina související s imunitou
- Neurodegenerace
- Plicní onemocnění
- Gonadální dysgeneze
- Progerické změny
- Insulin-rezistentní diabetes
- Zvýšená hladina alfa-fetoproteinu (AFP)
- Vznik teleangiektázie
- Diagnostika
- Diferenciální diagnostika
- Cerebrální obrna (CP)
- Vrozená motorická apraxie oka
- Friedreichova ataxie (FA nebo FRDA)
- Preimplantační genetická diagnostika, prenatální diagnostika a identifikace nosičství
- Novorozenecký screening SCID může odhalit A-T
- Genetické poradenství
- Management
- Neurologické problémy
- Imunitní problémy
- Deficit protilátek
- Gammopatie/zvýšená hladina imunoglobulinů
- Lymfopenie
- Normální funkce protilátek a očkování
- Kutánní granulomy
- Plicní problémy
- Obecné úvahy o léčbě infekcí
- Odstranění ústní a bronchiální sekrece
- Síla dýchacích svalů
- Mezinárodní prohlášení ERS k respirační léčbě A-T
- Problémy s anestezií: peri- a pooperační rizika
- Problémy s krmením, polykáním a výživou
- Problémy spojené s léčbou nádorových onemocnění
- Problémy s očima a zrakem
- Orthopedické problémy
- Vzdělávání a socializace
- Prognóza
- Nevyřešené otázky
- Obecně
- Neurologie a neurodegenerace
- Vývojové a degenerativní deficity
- Neurodegenerace na buněčné úrovni
- Neurodegenerace na funkční úrovni
- Příspěvek periferie
- Imunodeficience
- Pulmonologie
- Nádorová onemocnění
Definice
A-T je autozomálně recesivní mozečková ataxie . Bývá označována také jako syndrom nestability genomu, syndrom chromozomální nestability, porucha reparace DNA, syndrom reakce na poškození DNA (DDR) a méně často jako neurokutánní syndrom. A-T je charakterizován progresivní cerebelární degenerací, teleangiektázií, imunodeficitem, opakovanými sinopulmonálními infekcemi, citlivostí na záření, předčasným stárnutím a predispozicí ke vzniku rakoviny, zejména lymfoidního původu. Mezi další abnormality patří špatný růst, gonadální atrofie, opožděný pubertální vývoj a inzulín rezistentní diabetes . Je důležité si uvědomit, že A-T je komplexní onemocnění a ne všichni lidé mají stejný klinický obraz, konstelaci příznaků a/nebo laboratorní nálezy (např. teleangiektázie nejsou přítomny u všech jedinců s A-T, viz klinický popis níže) .
Buňky získané od pacientů s A-T vykazují citlivost na ionizující záření, chromozomální nestabilitu, zkrácené telomery, předčasnou senescenci a defektní reakci na dvouřetězcové zlomy DNA (DSB) (přehled v a a nověji v ).
Epidemiologie
S výjimkou příbuzenských populací jsou A-T postiženi jedinci všech ras a etnik stejně. Prevalence se odhaduje na <1-9/100 000, ačkoli byl hlášen výskyt až 1 na 40 000 a přibližně 1 na 300 000 osob.
Klinický popis
Protože ne všechny děti se vyvíjejí stejným způsobem nebo stejnou rychlostí, může být diagnóza A-T stanovena až v raném školním věku, kdy se objeví nebo zhorší neurologické příznaky (poruchy chůze, nekoordinovanost rukou, abnormální pohyby očí) a teleangiektázie. V literatuře jsou popsány různé formy nebo prezentace A-T, přičemž ty závažnější jsou různě klasifikovány jako „klasická“, „typická“, „s časným nástupem“ nebo „s nástupem v dětství“, zatímco mírnější formy jsou označovány jako „variantní“, „atypická“, „s pozdním nástupem“ nebo „s nástupem v dospělosti“. Termíny „klasický“ a „mírný“ používáme k rozlišení dvou různých, ale široce uznávaných klinických projevů A-T. Lidé s mírnou formou A-T mají méně závažné projevy s pozdějším nástupem, které jsou spojeny s delším přežitím (podrobnější srovnání klasické a mírné klinické formy A-T viz Etiologie:
Ataxie a další neurologické projevy
Při klasické prezentaci onemocnění se ataxie poprvé objevuje v batolecím věku, kdy děti začínají sedět a chodit. Děti s A-T často začínají chodit v normálním věku, ale pak se jejich počáteční vrávoravá chůze příliš nezlepší (přehled v a ). Často mají problémy s klidným stáním nebo sezením a mají tendenci se pomalu kývat ze strany na stranu nebo dozadu. Protože většina dětí s klasickou A-T má stabilní neurologické příznaky po dobu prvních 4-5 let života, mohou být zpočátku označovány jako děti s „ataxickou mozkovou obrnou“ , ale existence takového syndromu je nozologicky nejasná.
V období základní školní docházky se chůze stává obtížnější a děti využívají k opoře dveře a zdi. Děti s A-T často běhají nebo chodí rychle, a to se zvláštně úzkým postojem, v úctě k opatrnější a pomalejší chůzi. Přibližně na začátku druhé dekády začnou děti s klasickou A-T používat v komunitním prostředí invalidní vozík . Během školní docházky mají děti často stále větší potíže se čtením kvůli narušené koordinaci očních pohybů (viz níže „Oko a zrak“). Současně se mohou objevit další problémy s jemnou motorikou (psaní, vybarvování a používání nádobí k jídlu) a s dysartrií (). Slintání může přetrvávat i po očekávaném věku a zejména u malých dětí, když jsou unavené nebo se soustředí. Většina těchto neurologických problémů přestane progredovat po dosažení věku přibližně 12-15 let.
V každém věku se však u jedinců s A-T mohou objevit narůstající obtíže s mimovolními pohyby. Ty mohou mít mnoho podob, včetně chorey, atetózy, dystonie, myoklonických záškubů nebo různých třesů včetně rytmických a nerytmických pohybů, které komplikují zamýšlené pohyby . Mezi další extrapyramidové příznaky může patřit tělesná hypokineze nebo bradykineze a hypomimeze obličeje ().
Pro A-T je rovněž charakteristická ztráta šlachových reflexů od distálního k proximálnímu postupu , což odráží progresivní senzorickou a motorickou neuropatii .
Ačkoli mnoho systémových komplikací může vytvářet komplexní klinický obraz, zřetelný vzorec neurologického poklesu spojený s klasickou prezentací A-T je znázorněn na obr. 1.
Neurozobrazovací nálezy
Neuropatologickým znakem A-T je difúzní degenerace nebo atrofie mozečkové vermis a hemisfér, zahrnující Purkyňovy buňky (PC) a v menší míře granulární neurony. Různé neuropatologické abnormality (např. neuronální změny, glióza a cévní změny) byly pozorovány také v mozku, mozkovém kmeni a míše. (obsáhlý přehled v a nověji v ).
Ačkoli první neurozobrazovací studie u A-T byly prováděny pomocí počítačové tomografie (CT), z technických důvodů a kvůli požadavku na ozáření je pro zobrazení centrálního nervového systému (CNS) a míchy u A-T preferovanou metodou magnetická rezonance (MRI). Byly publikovány studie využívající T1- a T2-vážené MRI a nověji i difuzní MRI (dMRI) .
U většiny osob s A-T jsou neurozobrazovací studie v batolecím věku a na počátku dětství normální ( a nepublikovaná pozorování). S postupující progresí onemocnění podporují MRI studie patologický nález variabilní, progresivní a difuzní atrofie mozečku . Mezi pacienty je pozoruhodné, že velikost úbytku objemu špatně koreluje s klinickými příznaky (nepublikovaná pozorování).
Kromě atrofie mozečku prokázaly studie MRI u starších pacientů abnormality mozku, bílé hmoty, včetně hemosiderinových depozit a hlubokých mozkových teleangiektatických cév, a také degenerativní změny v bílé hmotě kortikomotorických drah vycházejících z mozečku u mladších pacientů s A-T .
Studie magnetické rezonanční spektroskopie (MRS) k měření hladin různých mozkových metabolitů byly provedeny také u A-T, i když s poněkud rozporuplnými výsledky . Lin a kol. zjistili snížené hladiny všech analyzovaných metabolitů (N-acetyl aspartátu , cholinu a kreatinu ) v mozečkové vermis s tendencí ke snížení hladin metabolitů v mozečkových hemisférách , zatímco Wallis a kol. pozorovali zvýšené hladiny Cho v mozečku dospělých osob s A-T .
Byla provedena také studie pozitronové emisní tomografie (PET) k měření metabolismu glukózy v mozku u osob s A-T . Vzhledem k radiační zátěži spojené s PET zobrazováním byli účastníci této studie omezeni na osoby starší 18 let. Ačkoli metabolismus glukózy byl u pacientů s A-T rovnoměrně snížen v mozečku, zvýšený metabolismus pozorovaný v globus pallidus byl spojen se sníženou motorickou výkonností. Další zobrazovací studie jsou opodstatněné, nicméně tyto výsledky naznačují, že hluboká mozková stimulace (DBS) zaměřená na globus pallidus může být terapeutickou možností pro A-T .
Telangiektázie
Telangiektázie v bulbární spojivce nad obnaženou sklérou očí se obvykle objevují ve věku 5-8 let, někdy však později nebo vůbec (obr. 2) . Nepřítomnost teleangiektázií nevylučuje diagnózu A-T. Oční teleangiektázie, ačkoli potenciálně představují kosmetický problém, nekrvácejí ani nesvědí, ačkoli jsou někdy chybně diagnostikovány v důsledku chronického zánětu spojivek nebo alergie. Právě jejich stálý charakter, který se nemění v závislosti na čase, počasí nebo emocích, je odlišuje od ostatních viditelných cév. Telangiektázie se mohou objevit také na slunci vystavených místech kůže, zejména na obličeji a v uších. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).
Eye and vision
The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Mezi abnormální oční pohyby spojené s A-T patří: okulomotorická apraxie, nystagmus (včetně horizontálního nystagmu při primárním pohledu, nystagmu při bočním pohledu, postrotačního nystagmu a periodického alternujícího nystagmu), hypometrické sakády a sakadické intruze, konvergence/akomodace a abnormality VOR . Častý je strabismus. Mohou se vyskytnout potíže s koordinací polohy očí a tvarováním čočky, aby bylo možné jasně vidět předměty na krátkou vzdálenost.
Imunologické projevy
Přibližně dvě třetiny osob s A-T mají abnormality imunitního systému . Nejčastějšími abnormalitami jsou nízké hladiny jedné nebo více tříd imunoglobulinů (podtřídy IgG, IgA, IgM nebo IgG), neschopnost tvorby protilátek v reakci na vakcíny nebo infekce a lymfopenie, postihující zejména T-lymfocyty. Dochází ke snížení počtu nových B buněk opouštějících kostní dřeň a nových T buněk opouštějících brzlík , snížení podílu naivních B a T buněk a snížení repertoáru antigenních receptorů . Malé procento osob s A-T může mít také zvýšené hladiny IgM v kombinaci s nedostatkem IgG a/nebo IgA. Pokud je toto příznakem v kojeneckém nebo dětském věku, může být diagnóza A-T zaměněna za diagnózu hyper-IgM syndromu . U většiny jedinců s A-T se imunologické abnormality časem nezhoršují, ale přibližně u 10 % se vyvinou závažnější problémy nejčastěji s humorální imunitou .
Sinopulmonální infekce jsou u lidí s A-T časté . U všech dětí s A-T by měl být vyhodnocen imunitní systém, aby se odhalily ty se závažnými problémy, které vyžadují léčbu, aby se minimalizoval počet nebo závažnost infekcí.
U osob s A-T je zvýšené riziko vzniku autoimunitních nebo chronických zánětlivých onemocnění. Toto riziko je pravděpodobně sekundárním důsledkem jejich imunodeficitu, nikoliv přímým důsledkem nedostatku proteinu ATM. Mezi nejčastější příklady takových onemocnění u A-T patří imunitní trombocytopenie (ITP), několik forem artritidy a vitiligo.
U méně než 10 % osob s A-T se vyvinou chronické kožní granulomy, které jsou pravděpodobně způsobeny poruchou zánětu .
Plicní projevy
Chronické plicní onemocnění se vyvine u více než 25 % osob s A-T . Přetrvávající kašel, překrvení hrudníku a/nebo sípání mohou být u osob s A-T časnými příznaky základního plicního onemocnění. Tyto příznaky se mohou objevit při absenci jiných systémových příznaků, což vede k opožděné léčbě. Pokud jsou respirační příznaky ignorovány, může dojít k závažným projevům plicního onemocnění, mezi něž patří bronchiektázie, recidivující pneumonie, plicní fibróza a intersticiální plicní onemocnění (ILD). Přestože se některým z těchto stavů nelze vždy vyhnout, lze jim předejít rozpoznáním příčiny a včasnou léčbou .
Imunitní dysregulace u A-T může vést k recidivující pneumonii, bronchiektáziím a ILD. Špatná mukociliární clearance z nedostatečného kašle a chronická aspirace ze zhoršené funkce bulbu mohou zvýšit závažnost chronických respiračních symptomů.
Restrikční plicní onemocnění je u A-T časté a je charakterizováno nižší než normální forsírovanou vitální kapacitou (FVC) . Nízká FVC a snížená plicní rezerva u osob s A-T mohou zvyšovat riziko plicních komplikací způsobených respiračními onemocněními, systémovou zátěží a anestetickými postupy při chirurgických zákrocích. Identifikace osob s restriktivním plicním onemocněním může poskytovatelům pomoci vyhnout se respiračním komplikacím během elektivní i neelektivní anestezie a chirurgických zákroků . Mezi příčiny restriktivního onemocnění plic u A-T patří slabost dýchacích svalů, porucha koordinace svalů podílejících se na dýchání a ILD . Zkrácené telomery a citlivost na ionizující záření jsou rovněž charakteristické pro A-T a mohou zvýšit riziko komplikací, jako je plicní fibróza při léčbě malignit .
Dvě studie zjistily souvislost mezi vyššími systémovými hladinami prozánětlivých cytokinů IL6 a IL8 a nižším procentem FVC u osob s A-T, což naznačuje souvislost mezi zánětem a úbytkem plic u tohoto onemocnění .
Rakovina
Osoby s A-T mají vysoce zvýšený výskyt (přibližně 25% celoživotní riziko ) rakoviny. Lymfomy a leukemie se nejčastěji vyskytují u osob s klasickou A-T mladších 20 let, ale dospělí jsou náchylní jak k lymfoidním nádorům, tak k různým solidním nádorům včetně karcinomů prsu, jater, žaludku a jícnu (nepublikovaná pozorování). Na kombinovaných kohortách z Velké Británie a Nizozemska byla provedena rozsáhlá analýza typů nádorů, které se vyskytují jak u klasické, tak u mírné formy onemocnění .
Dosud neexistuje žádný způsob, jak předpovědět, u kterých jedinců s A-T se vyvine rakovina, a na rozdíl od sledování mnoha solidních nádorů (např. mamografie, kolonoskopie, hladiny PSA) neexistují žádné uznávané metody pro zajištění sledování lymfomů a leukemií. Rakovina krvetvorby musí být zvažována jako diagnostická možnost vždy, když se objeví potenciální příznaky (např. přetrvávající zduření lymfatických uzlin, nevysvětlitelná horečka).
Rakovina u nosičů genu A-T
Nosiči, tedy ti, kteří mají jednu mutovanou kopii genu ATM, jako např. rodiče osoby s A-T, jsou obvykle zdraví. Systematická metaanalýza však zjistila, že nositelé mutace ATM mají zkrácenou délku života v důsledku rakoviny (prsu a gastrointestinálního traktu) a ischemické choroby srdeční .
Zejména ATM je považován za gen náchylnosti k rakovině prsu se středním rizikem nebo střední penetrancí . U nositelek se předpokládá přibližně 2,3krát vyšší riziko vzniku rakoviny prsu ve srovnání s běžnou populací . Metaanalýza z roku 2016 zjistila, že kumulativní riziko vzniku rakoviny prsu je u nositelek přibližně 6 % ve věku 50 let a přibližně 30 % ve věku 80 let . Pokud jedinec nemá jiné rizikové faktory (např. výskyt rakoviny prsu v rodině), doporučuje se standardní sledování rakoviny prsu, včetně měsíčního samovyšetření prsu a mamografie v obvyklém termínu pro daný věk.
Citlivost na záření
Osoby s A-T mají zvýšenou citlivost na ionizující záření (rentgenové záření a záření gama), které může být cytotoxické. Vystavení rentgenovému záření by mělo být omezeno na dobu, kdy je to z lékařského hlediska nezbytné pro diagnostické účely. Radioterapie z důvodu rakoviny nebo z jakéhokoli jiného důvodu je pro osoby s A-T obecně škodlivá a měla by být prováděna pouze ve výjimečných případech a v redukovaných dávkách . Ačkoli buňky A-T v kultuře mají změněnou reakci na poškození DNA jinými genotoxickými látkami (např. ultrafialovým zářením) , jedinci s A-T nemají zvýšený výskyt rakoviny kůže a s vystavením slunečnímu záření se normálně vyrovnávají, takže není třeba zvláštních opatření pro vystavení slunečnímu záření.
Citlivost na záření u nosičů
Bylo zjištěno, že kultivované buňky heterozygotních nosičů mutací ATM mají proměnlivou, ale „střední“ citlivost na záření, jsou citlivější než normální kontrolní buňky, ale méně citlivé než homozygotní nulové buňky ATM . Z klinického hlediska studie provedená v roce 1998 u heterozygotů v rodinách s A-T neprokázala žádnou přecitlivělost na terapeutické záření u nositelů s karcinomem prostaty a prsu . Ačkoli jedna studie uvádí, že ženy, které mají specifické vzácné patologické varianty ATM missense a které dostávají terapeutické záření, mohou mít zvýšené riziko vzniku kontralaterálního karcinomu prsu , toto opatření se nebude vztahovat na většinu nosičů, u nichž se vyvine karcinom prsu nebo jakýkoli jiný karcinom . Podle našeho názoru by léčba rakoviny u nosičů A-T měla vycházet z toho, co je považováno za současnou a nejlepší léčebnou možnost.
Krmení, polykání a výživa
Krmení a polykání (deglutace) může být pro osoby s A-T s věkem obtížné . Primárním cílem v oblasti krmení a polykání je bezpečné, přiměřené a příjemné stravování. Mimovolní pohyby mohou ztěžovat samostatné krmení a vést k nepořádku nebo nadměrnému prodlužování doby jídla. Obecně platí, že jídlo delší než 30 minut může být stresující, narušovat další denní aktivity a ohrožovat hydrataci a příjem živin.
Dysfagie je u A-T běžná a obvykle se objevuje během druhé dekády života v důsledku neurologických změn, které narušují koordinaci pohybů úst a hltanu nezbytnou pro bezpečné a účinné polykání . Koordinační problémy týkající se úst mohou ztěžovat žvýkání a prodlužovat dobu trvání jídla. Problémy s hltanem mohou způsobit aspiraci tekutin, potravy a slin. Dysfagie se současnou tichou aspirací může způsobit plicní potíže kvůli zhoršenému odstraňování potravy nebo tekutin z dýchacích cest.
Dysfagie může také vést k ohrožení výživy, protože proces přijímání potravy je pomalý a obtížný. Někteří lidé s A-T přestanou jíst nebo sníží příjem potravy při jídle kvůli frustraci nebo únavě z tohoto procesu. Nedostatečný příjem kalorií může ohrozit růst u dětí a udržení hmotnosti u starších osob, což přispívá k nižšímu indexu tělesné hmotnosti (BMI) ve srovnání se zdravými, věkově odpovídajícími jedinci . Špatná výživa může zveličovat projevy neurologického postižení. Abnormální spojení dýchání a polykání je spojeno se zvýšeným rizikem aspirace a může znamenat problémy s polykáním před rozvojem nutričních a plicních následků u A-T . Varovné příznaky problémů s deglutací jsou uvedeny v tabulce 1.
Endokrinní abnormality
Slabý růst
Slabý růst je běžným rysem A-T. V případě A-T je možné se setkat s poruchami polykání. Předpokládá se, že k této poruše růstu přispívají nutriční kompromisy, infekce a změněné hladiny růstových faktorů a hormonů . Studie endokrinních abnormalit u izraelské kohorty pacientů s A-T prokázala, že poruchy růstu byly přítomny již v kojeneckém věku, před nástupem neurologických příznaků a problémů s výživou, které se běžně objevují s věkem dětí. Tato studie také ukázala, že porucha růstu byla výraznější u žen než u mužů a že tento rozdíl je patrný ve věku předtím, než gonadotropiny začnou ovlivňovat rychlost růstu .
Opožděný pubertální vývoj/gonadální dysgeneze
Často je jako aspekt A-T popisována neplodnost. Zatímco u myších modelů A-T tomu tak jistě je , u lidí je možná přesnější popisovat reprodukční abnormality jako gonadální atrofii nebo dysgenezi způsobující opožděný pubertální vývoj a časnou menopauzu. Abnormality ve vývoji a funkci gonád se zdají být výraznější u samic než u samců . Jsme si vědomi těhotenství u osob s mírnou formou A-T ( a nepublikovaných pozorování), ale ne u nikoho s klasickou formou onemocnění.
Insulinorezistentní diabetes
Malá část pacientů s A-T trpí inzulinorezistentním diabetem, který se obvykle objeví jako pozdní příhoda během progrese onemocnění. Za zmínku stojí, že u jedinců s A-T, kteří nemají diabetes, lze pozorovat sníženou citlivost na inzulín a dysglykémii .
Vlasy a kůže
A-T může způsobovat znaky předčasného stárnutí, jako je předčasné šedivění vlasů . Osoby s A-T mohou mít také zvýšený výskyt vitiliga a bradavic, které mohou být rozsáhlé a nepoddajné léčbě ( a nepublikovaná pozorování).
Spánek
Zajímavé je, že na rozdíl od jiných neuromotorických poruch, jako je Duchennova svalová dystrofie, nebyly u pacientů s A-T noční polysomnografií zjištěny pravidelné poruchy výměny plynů ve spánku. U většiny studovaných osob byla zaznamenána snížená efektivita spánku, která byla spojena s chronickými chorobnými stavy .
U jedinců s A-T bylo provedeno jen velmi málo neuropsychologických studií. Jedna studie provedená v roce 2000 prokázala deficity v posuzování délky trvání (tj. „posuzování explicitních časových intervalů“ nebo percepčního časování) .
Následující studie prokázaly, že určité kognitivní deficity se u A-T objevují relativně brzy, v pozdějších fázích onemocnění se pak rozšiřují a prohlubují . V těchto studiích byly pozorovány specifické poruchy intelektuálních funkcí, neverbální paměti, verbálního abstraktního uvažování a kalkulace a exekutivních funkcí. Byly také pozorovány výrazné deficity ve vnímání času; jazykové funkce však nebyly narušeny a „expresivní řeč“ byla u dětí s A-T zaznamenána jako silná stránka, a to i v pozdějších stadiích onemocnění. Bylo zjištěno, že kognitivní poruchy pozorované u A-T jsou charakteristické pro cerebelární kognitivní afektivní syndrom (CCAS) .
Orthopedické projevy
U osob s A-T je častá získaná deformita nohou (nepublikovaná pozorování), která umocňuje potíže jedinců s chůzí v důsledku zhoršené koordinace. Vyskytuje se také skolióza ( a nepublikovaná pozorování), která je však poměrně vzácná. Příležitostně se u jedinců s A-T objevují kontraktury prstů, nejčastěji v důsledku zánětlivého onemocnění pojivové tkáně, ale někdy i v důsledku neuropatie.
Projevy u stárnoucích nebo starších pacientů s A-T
U pacientů s A-T, kteří se dožívají dvaceti a více let, se některé problémy vyskytují s nečekaně vysokou frekvencí. Tabulka 2 uvádí seznam těchto typů problémů.
Zejména je třeba zmínit abnormality jater, jako jsou zvýšené hladiny sérových transamináz, steatóza a nealkoholická cirhóza včetně fibrotických změn, byly pozorovány s věkem osob s A-T, stejně jako zvýšené hladiny triglyceridů a cholesterolu .
Spektrum maligních onemocnění je u starších osob s klasickou A-T také odlišné, neboť u osob starších 20 let je zvýšené riziko vzniku lymfoidních malignit i solidních nádorů (nepublikovaná pozorování).
Další projevy A-T
Někteří lidé s A-T trpí inkontinencí močového měchýře a/nebo střev, která je spíše důsledkem obtíží při přesunech než délkově závislé neuropatie. Někteří jedinci také procházejí obdobím opakovaného zvracení, které se zdá být častější v ranních hodinách. Toto přechodné, ale opakované zvracení může souviset s rozvojem poruch očních pohybů, protože lidé mohou mít při pohybu hlavy pocit nevolnosti nebo závratě. Tento příznak lze léčit léky proti nevolnosti z pohybu a obvykle odezní během několika měsíců, případně s tím, jak se abnormality očních pohybů zhoršují. ( a nepublikovaná pozorování).
Etiologie
Genetika
Způsob dědičnosti A-T je autozomálně recesivní. A-T je způsobena mutacemi v genu ATM (ataxia telangiectasia, mutated), který byl klonován Savitskym a spol. v roce 1995 . ATM se nachází na lidském chromozomu 11q22-q23 a je tvořen 66 exony (čtyřmi nekódujícími a 62 kódujícími), které pokrývají 150 kb genomové DNA.
Korelace genotypu a fenotypu
Gen ATM je rozsáhlý, a přestože některé populace obsahují vyšší frekvenci identických mutací v důsledku efektu zakladatele , neexistuje jedna oblast genu zvláště náchylná k mutacím. Mutace byly identifikovány v proximální, centrální a distální oblasti lidského genu ATM . Patří mezi ně především nonsense mutace a posuny rámce v důsledku inzerce a delece, ale také missense a leaky splice-site mutace. Častá je složená heterozygotnost .
V roce 1998 byla provedena analýza genotypu/fenotypu u malé skupiny jedinců, kteří měli méně závažné klinické projevy A-T . Následně byly provedeny další analýzy korelace genotyp/fenotyp v závažnosti onemocnění a v rozvoji rakoviny na větších kohortách A-T ( a přehled v ).
Krátce, většina mutací ATM je zkracujících , vytvářejících vysoce nestabilní proteinové fragmenty. V takových případech nelze protein ATM detekovat metodou western blottingu a kinázová aktivita ATM není pozorována. Jedinci, kteří mají tyto mutace, mají klasický klinický obraz A-T a závažnost jejich onemocnění má poměrně předvídatelný průběh (viz obr. 1 a tab. 3). Jedinci s A-T, kteří mají reziduální protein ATM (pozorovatelný pomocí Western blotu), který postrádá kinázovou aktivitu, se také mohou projevovat tímto klasickým fenotypem .
Některé missense mutace, in-frame mutace nebo leaky splice-site mutace umožňují produkci zbytkového množství funkčního proteinu ATM . Protein ATM lze detekovat na Western blotech a je přítomna určitá úroveň kinázové aktivity. Jedinci, kteří mají tyto typy mutací ATM, jsou tradičně označováni jako „atypičtí“ nebo „variantní“ a nověji jako „mírní“. Protože u nich existuje určitý stupeň reziduální funkce ATM, ať už z normálního nebo mutovaného proteinu, je celková závažnost jejich klinického průběhu menší a progrese jejich onemocnění je pomalejší (tabulka 3). Za zmínku stojí, že u mírné formy onemocnění může diagnóza rakoviny předcházet diagnóze A-T . Vzhledem k tomu, že radioterapie a radiomimetická chemoterapie mohou být u jedinců s tímto onemocněním obzvláště cytotoxické, měla by být diagnóza A-T zvážena u každého jedince s nádorovým onemocněním, který má nediagnostikovanou poruchu spojenou s poruchou chůze nebo abnormalitou očních pohybů, zejména pokud jsou příznaky progresivní.
Byly také hlášeny mírné případy s neurologickými příznaky v dospělosti oproti dětství ; minimálně v jedné kazuistice však autoři nemohli definitivně vyloučit možnost, že mírné neurologické abnormality existovaly již v dětství .
Zajímavé je, že v literatuře byly zaznamenány tři dokumentované „nulové“ mírné případy . Neurologický obraz a průběh jejich onemocnění je mírný. Tito pacienti však mají nulové mutace ATM (frameshift a splice site mutace způsobující zkrácení), žádný protein ATM detekovatelný Western blot analýzou, žádnou kinázovou aktivitu a buněčný fenotyp typický pro klasickou A-T. Tito jedinci tedy nějakým způsobem kompenzují absenci funkčního proteinu ATM. Ačkoli jsou tito pacienti vzácní, jsou obzvláště zajímaví, protože genetické faktory a/nebo faktory prostředí, které modifikují závažnost jejich klinického průběhu, mohou představovat cíle pro léčebné intervence.
Další „varianty“ A-T byly popsány již dříve v roce 1992 . Tito jedinci měli klasický klinický obraz, ale střední fenotyp buněčné radiosenzitivity. Vzhledem k tomu, že někteří jedinci, i když vzácně, mohou mít mírný průběh onemocnění, ale klasickou buněčnou radiosenzitivitu, zdá se, že klinická závažnost nemusí vždy korelovat s radiační citlivostí kultivovaných buněk in vitro.
Patofyziologie: jak ztráta proteinu ATM vytváří multisystémovou poruchu?
Gen ATM kóduje velký stejnojmenný protein o 3056 aminokyselinách, jehož nejznámější a pravděpodobně nejlépe pochopenou úlohou je koordinace buněčné odpovědi na DSB DNA. Kináza ATM však také reaguje na oxidační stres, jiné formy genotoxického stresu a další stresory, které ovlivňují buněčnou homeostázu, což vede k přímé fosforylaci a regulaci stále se rozšiřujícího seznamu následných substrátů ( a přehled v ). Souhrn vlastností proteinu ATM je uveden v tabulce 4.
Rakovina
Při absenci proteinu ATM je signální síť reagující na DSB DNA defektní a reakce na jiné typy genotoxického stresu jsou v různé míře snížené. Výsledkem je genomová nestabilita, která může vést ke vzniku rakoviny .
Radiosenzitivita
Ozařování (např. radioterapie rakoviny) a radiomimetické sloučeniny (např. ty, které se používají v protokolech chemoterapie rakoviny) vyvolávají DSB a další poškození DNA, jejichž oprava je při nepřítomnosti ATM vážně narušena. V důsledku toho mohou být tyto látky cytotoxické zejména pro osoby s A-T.
Defekty imunitního systému a rakovina související s imunitou
Při vývoji lymfocytů dochází k přestavbám genů, které vytvářejí klonální diverzitu a rekombinaci přepínačů tříd, což jsou procesy, při nichž vznikají DSB. Při absenci ATM je účinná oprava těchto DSB obtížná . V důsledku toho má mnoho lidí s A-T snížený počet lymfocytů a určitou poruchu funkce lymfocytů (například zhoršenou schopnost tvorby protilátek v reakci na vakcíny nebo infekce) . Kromě toho může v důsledku aberantní opravy DSB dojít k chromozomálním translokacím, takže tyto buňky jsou náchylné ke vzniku rakoviny (lymfomů a leukemií) (viz tabulka 5).
Zajímavé je, že léčba myší s deficitem Atm antioxidanty, jako je tempol, N-acetyl cysteinem (NAC) nebo nitroxidovým antioxidantem CTMIO oddaluje vznik thymického lymfomu , což naznačuje, že oxidativní stres charakterizovaný zvýšeným množstvím ROS a/nebo abnormální redoxní signalizací hraje určitou roli v lymfomagenezi u těchto zvířat a možná i u lidí.
Neurodegenerace
A-T je jednou z několika poruch opravy DNA, které vedou k neurologickým abnormalitám a/nebo neurodegeneraci (přehled v ). Pravděpodobně jedny z nejničivějších příznaků A-T jsou důsledkem progresivní cerebelární degenerace, která je charakterizována postupnou ztrátou a/nebo aberantním umístěním PC a v menší míře postupnou ztrátou granulárních buněk . Příčina tohoto odumírání buněk není známa, i když bylo navrženo mnoho hypotéz (přehled v ). Současné hypotézy vysvětlující neurodegeneraci spojenou s A-T jsou shrnuty v tabulce 6. Většina dosud existujících důkazů podporuje myšlenku, že k dysfunkci a smrti neuronálních buněk u A-T přispívá defektní reakce na genotoxický a/nebo oxidační stres. Hypotézy uvedené v tabulce 6 se však nemusí vzájemně vylučovat a za smrtí neuronálních buněk může při absenci nebo nedostatku ATM stát více než jeden z těchto mechanismů.
Důležité, ztráta mozečkových buněk nevysvětluje všechny neurologické abnormality pozorované u lidí s A-T a účinky nedostatku ATM na ostatní oblasti mozku mimo mozeček se aktivně zkoumají.
Plicní onemocnění
Kromě neurologických deficitů, které přispívají k bulbární slabosti, a imunodeficitů, které mohou přispívat k náchylnosti k chronickým sinopulmonálním infekcím, může mít na rozvoj plicního onemocnění u A-T vliv několik dalších faktorů. Patří mezi ně předčasné stárnutí, zánět, oxidační stres a neschopnost správně opravit poškození, ke kterému v plicích časem dochází . Zkrácení telomer je rovněž charakteristickým rysem A-T a bylo zjištěno, že je spojeno s idiopatickými i geneticky podmíněnými ILD .
Gonadální dysgeneze
Protože pro zahájení meiózy vznikají programované DSB, může při nepřítomnosti ATM docházet k meiotickým defektům a zástavě ( a přezkoumáno v ) a může přispívat ke gonadální dysgenezi spojené s A-T.
Progerické změny
Buňky lidí s A-T vykazují genomickou nestabilitu, pomalý růst a předčasnou senescenci v kultuře, zkrácené telomery a probíhající genotoxickou stresovou reakci na nízké úrovni . Tyto faktory mohou přispívat k progerickým změnám kůže a vlasů, které jsou někdy u lidí s A-T pozorovány. Například poškození DNA a genomická nestabilita způsobují diferenciaci melanocytárních kmenových buněk (MSC), která vede k šedivění. ATM tedy může působit jako „kontrolní bod kmenovosti“ chránící před diferenciací MSC a předčasným šedivěním vlasů . Byl proveden rozsáhlý přehled tohoto aspektu A-T, včetně různých biochemických drah, které jsou jeho základem .
Insulin-rezistentní diabetes
Zjištění, že inzulinová signalizace indukuje ATM-dependentní fosforylaci 4E-BP1, bylo publikováno v roce 2000 . Od té doby jiní prokázali, že osy inzulín a inzulínu podobný růstový faktor 1 (IGF-1) / IGF-1 receptor jsou ovlivněny ztrátou ATM v buněčných modelech, u Atm-/- myší a u pacientů s A-T (nedávno přezkoumáno v a ). Dále ztráta proteinu Atm u ApoE-/- myší zvyšuje inzulinovou rezistenci a zhoršuje další rysy metabolického syndromu . Úloha ATM v metabolické signalizaci inzulínu a IGF-1 proto může vysvětlovat diabetický fenotyp, který je někdy u A-T pozorován.
Zvýšená hladina alfa-fetoproteinu (AFP)
Hladina AFP je u všech novorozenců velmi vysoká a během prvního roku až 18 měsíců normálně klesá na úroveň dospělých. Přibližně 95 % osob s A-T má zvýšené hladiny AFP v séru po druhém roce věku a zdá se, že naměřené hladiny AFP se v průběhu času pomalu zvyšují . Proč má většina jedinců s A-T zvýšenou hladinu AFP, zatím není známo.
Vznik teleangiektázie
Příčina teleangiektázie neboli rozšířených, zvětšených cév při absenci proteinu ATM není dosud známa.
Diagnostika
Protože je A-T tak vzácná, lékaři nemusí znát její příznaky ani kritéria pro stanovení diagnózy. Překážkou pro stanovení diagnózy může být také pozdní výskyt teleangiektázie.
Diagnózu A-T lze obvykle stanovit na základě kombinace klinických příznaků a specifických laboratorních abnormalit. U většiny osob s A-T se vyskytuje řada abnormálních laboratorních nálezů, ale ne všechny abnormality se vyskytují u všech pacientů. Tyto abnormality jsou uvedeny v tabulce 7.
Diagnózu A-T lze potvrdit absencí nebo nedostatkem proteinu ATM a/nebo kinázové aktivity ATM v kultivovaných buněčných liniích vytvořených z lymfocytů nebo kožních biopsií nebo identifikací patologických mutací v genu ATM. Tyto specializovanější testy nejsou vždy nutné, ale jsou obzvláště užitečné, pokud jsou příznaky jedince atypické.
Jakmile se sekvenování celého exomu stane standardní klinickou praxí u jedinců s neobvyklými a/nebo nevysvětlitelnými příznaky, je pravděpodobné, že bude diagnostikováno více osob s mírnými formami A-T ( a nepublikovaná pozorování). To nutně změní naše názory na fenotypový projev A-T.
Diferenciální diagnostika
Existuje několik dalších poruch s podobnými příznaky nebo laboratorními znaky, které mohou lékaři při diagnostice A-T zvážit . Tři nejčastější poruchy, které jsou někdy zaměňovány s A-T, jsou: dětská mozková obrna, vrozená motorická apraxie očí a Friedreichova ataxie. Každou z nich lze od A-T odlišit na základě neurologického vyšetření a klinické anamnézy (nepublikovaná pozorování).
Cerebrální obrna (CP)
CP označuje jakoukoli neprogresivní poruchu motorických funkcí, která vznikla v důsledku malformace nebo časného poškození mozku . Protože většina dětí trpících A-T má stabilní neurologické příznaky po dobu prvních 4-5 let života, není chybná diagnóza dětské mozkové obrny neobvyklá . Dosažené milníky a rozvinuté neurologické funkce se však u CP nezhoršují, jak se to často stává u dětí s A-T v pozdním předškolním věku. Kromě toho se u většiny dětí s CP projevuje regionální nebo difúzní spasticita, která se u A-T nevyskytuje.
Ti vzácní jedinci, u kterých se projevuje statická porucha charakterizovaná převážně mozečkovými rysy, jsou označováni jako „ataxická CP“ (termín s nejistou nozologií). Většina jedinců z této skupiny nezačíná chodit v normálním věku; většina dětí s A-T však chodí, i když se často od začátku „potácí“. U dětí s ataxií způsobenou CP se neprojeví laboratorní abnormality spojené s A-T.
Vrozená motorická apraxie oka
Vrozená motorická apraxie oka (COMA; Cogan OMA) je vzácná porucha opožděného vývoje zrakových sakád . COMA vzniká brzy a časem se zlepšuje, zatímco u A-T se podobné sakadické obtíže časem zhoršují, obvykle v raném školním věku.
Friedreichova ataxie (FA nebo FRDA)
FRDA je nejčastější genetickou příčinou ataxie u dětí a nejrozšířenější autozomálně recesivní mozečkovou ataxií . U FRDA se ataxie typicky objevuje mezi 10. a 15. rokem života a od A-T se liší absencí teleangiektázie a okulomotorické apraxie, časnou absencí šlachových reflexů, normálním AFP, častou přítomností skoliózy a abnormálními znaky na EKG. FRDA a A-T se také liší, pokud jde o propriocepci. Jedinci s FRDA mají potíže se stáním na jednom místě, které se výrazně zvýrazní při zavření očí (pozitivní Rombergův příznak). To není charakteristické pro A-T, i když osoby s A-T mohou mít větší potíže se stáním na jednom místě s otevřenýma očima ( a nepublikovaná pozorování).
Existují i další vzácné poruchy, které mohou být zaměněny s A-T, a to buď kvůli podobným klinickým příznakům, podobnosti některých laboratorních znaků, nebo obojímu. Patří mezi ně: ataxie okulomotorická apraxie typu 1 (AOA1), ataxie okulomotorická apraxie typu 2 (AOA2, známá také jako SCAR1), ataxia telangiectasia like disorder (ATLD) a Nijmegen breakage syndrom (NBS). Srovnání klinických a laboratorních znaků těchto poruch najdete v tabulce 8.
Rozlišení těchto poruch je často možné pomocí klinických znaků a vybraných laboratorních testů. V případech, kdy je rozlišení nejasné, lze ke stanovení definitivní diagnózy použít sekvenování DNA a/nebo proteinové testy (např. western bloty nebo kinázové testy ke zjištění abnormálních hladin nebo aktivity proteinů).
Preimplantační genetická diagnostika, prenatální diagnostika a identifikace nosičství
Preimplantační genetická diagnostika (PGD) může zabránit narození postiženého dítěte. PGD byla úspěšně provedena u rodičů, kteří mají postižené dítě (nebo děti) s A-T, a v literatuře se objevují nejméně dvě kazuistiky .
Antenatální diagnostiku a detekci nosičství lze v rodinách provést nákladově efektivně, pokud byly identifikovány mutace ATM u postiženého dítěte. Antenatální diagnostiku lze rovněž provést pomocí haplotypové analýzy, pokud byla u postiženého dítěte stanovena jednoznačná diagnóza. V tomto případě lze využít polymorfismy DNA v genu ATM a jeho okolí, i když nejsou známy patogenní mutace.
Testování nosičství v běžné populaci, tj. pokus o identifikaci mutací způsobujících onemocnění v genu ATM u nepříbuzného jedince (například manžela/manželky známého nosiče A-T), představuje značnou výzvu. Gen ATM je extrémně rozsáhlý a často obsahuje polymorfismy, které nemají vliv na funkci proteinu. Kliničtí lékaři nemohou vždy předpovědět, zda určitá varianta způsobí nebo nezpůsobí onemocnění.
Novorozenecký screening SCID může odhalit A-T
Novorozenecký screeningový test na těžkou kombinovanou imunodeficienci (SCID) detekuje ze sušených krevních skvrn kojenců T buněčné receptory a B buněčné kappa-deletovací rekombinační excizní kruhy (TREC a KREC), charakteristické pro nedostatek lymfocytů. Pomocí tohoto testu lze zjistit i další poruchy charakterizované nedostatkem nebo absencí T a B buněk . Kojenci s lymfopenií T buněk a A-T byli diagnostikováni pomocí novorozeneckého screeningového testu SCID v kombinaci s exomovým sekvenováním . Ačkoli v současné době neexistuje žádná léčba modifikující onemocnění nebo léčba A-T, diagnóza v kojeneckém věku umožňuje včasnou edukaci rodiny a genetické poradenství (viz níže), jakož i včasnou a agresivnější podpůrnou léčbu.
Genetické poradenství
Genetické poradenství může poskytnout rodinám informace o proveditelnosti a možných důsledcích genetického testování na A-T u sourozenců a dalších členů rodiny. Genetické poradenství může také pomoci s interpretací výsledků testů.
Management
Management a léčba A-T je symptomatická a podpůrná. Protože A-T je komplexní onemocnění, ne všichni pacienti trpí stejnou konstelací příznaků a mohou se lišit rychlostí progrese onemocnění a nástupem komplikací. Byl proveden stručný přehled léčby používané u různých projevů A-T a také potenciální terapie včetně antioxidantů a přístupů zaměřených na mutace .
Neurologické problémy
Není známa žádná léčba, která by zpomalila nebo zastavila progresi neurologického deficitu spojeného s A-T. Je známo, že se jedná o léčbu, která by zpomalila nebo zastavila progresi neurologického deficitu. Fyzikální, pracovní a logopedická terapie a cvičení mohou pomoci udržet funkce, ale nezpomalí průběh neurodegenerace. Terapeutická cvičení by neměla být používána do té míry, aby vedla k únavě, a neměla by zasahovat do aktivit každodenního života.
Některá antiparkinsonika a antiepileptika mohou být užitečná při léčbě příznaků. Mezi běžně předepisované léky patří trihexyfenidyl (Artane), amantadin , baklofen a injekce BOTOX®. Mezi méně často předepisované léky, které mohou být rovněž prospěšné, patří klonazepam , gabapentin a pregabalin (Lyrica) (přehled v ). Různé farmaceutické intervence (např. Riluzol ) prokázaly zlepšení u jiných mozečkových poruch. Dosud však není známa jejich účinnost ani rysy motorického postižení, na které by se u A-T nejlépe zaměřily. Všechny léky by měl předepisovat neurolog obeznámený s hodnocením a léčbou jedinců s pohybovými poruchami.
Imunitní problémy
Všichni jedinci s A-T by měli podstoupit alespoň jedno komplexní imunologické vyšetření, při kterém se měří počet a typ lymfocytů v krvi (T-lymfocyty a B-lymfocyty), hladiny sérových imunoglobulinů (IgG, IgA a IgM) a protilátkové odpovědi na T-dependentní (např, tetanus, Hemophilus influenzae b) a T-nezávislé (23valentní pneumokoková polysacharidová vakcína). Vzor imunodeficitu pozorovaný u pacienta s A-T na počátku života (do pěti let věku) bude většinou stejný jako po celý život daného jedince; proto není třeba testy imunitních funkcí opakovat, pokud se u daného jedince nevyvinou další problémy s infekcí. Pokud se infekce vyskytují v plicích, je také důležité vyšetřit možnost dysfunkčního polykání s aspirací.
Deficit protilátek
Problémy s imunitou lze někdy překonat očkováním. Vakcíny proti běžným bakteriálním respiračním patogenům, jako jsou Hemophilus influenzae, pneumokoky a chřipkové viry, jsou komerčně dostupné a často pomáhají zvýšit protilátkovou odpověď i u jedinců s nízkou hladinou imunoglobulinů. Pokud má jedinec i nadále problémy s infekcemi, může být prospěšná léčba gama globulinem (intravenózní nebo subkutánní infuze). Potřebu dalšího očkování (zejména pneumokokovou a chřipkovou vakcínou), antibiotik k zajištění profylaxe před infekcemi a/nebo léčby gama globulinem by měl určit odborník v oblasti imunodeficience nebo infekčních onemocnění.
U osob s A-T, které mají nízkou hladinu IgA, by mělo být provedeno další vyšetření ke zjištění, zda je hladina IgA nízká nebo zcela chybí. Pokud IgA chybí, dochází k mírnému, i když diskutabilnímu, zvýšení rizika transfuzní reakce. Náramky „Medical Alert“ nejsou nutné, ale rodina a primární lékař by měli vědět, že v případě plánovaného chirurgického zákroku vyžadujícího transfuzi červených krvinek by měly být krvinky promyty, aby se snížilo riziko alergické reakce.
Gammopatie/zvýšená hladina imunoglobulinů
U malého počtu osob s A-T se vyvine abnormalita, při které je jeden nebo více typů imunoglobulinů zvýšeno daleko nad normální rozmezí. V několika málo případech může být hladina imunoglobulinů zvýšena natolik, že způsobí hyperviskozitu . Terapie tohoto problému musí být přizpůsobena konkrétní zjištěné abnormalitě a její závažnosti.
Lymfopenie
Mnoho lidí s A-T má nízký počet lymfocytů v krvi. Tento problém se zdá být s věkem relativně stabilní, ale zřídkakdy způsobuje náchylnost k oportunním infekcím. Jedinou výjimkou jsou relativně časté problémy s chronickými nebo opakovanými bradavicemi a molluscum contagiosum .
Počet a funkce T-lymfocytů by měly být přehodnoceny, pokud je osoba s A-T léčena kortikosteroidy, jako je prednison, déle než několik týdnů nebo je léčena chemoterapií pro rakovinu. Pokud je počet lymfocytů u osob užívajících tyto typy léků nízký, doporučuje se profylaktické užívání antibiotik k prevenci oportunních infekcí.
Normální funkce protilátek a očkování
Pokud je funkce protilátek normální, měla by být provedena všechna běžná dětská očkování včetně živých virových vakcín (proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a varicelle). Doporučené vakcíny pro osoby s A-T jsou uvedeny v tabulce 9.
Kutánní granulomy
Chronické kožní granulomy se vyskytují u méně než 10 % lidí s A-T. Tyto léze nebyly spojeny s identifikovatelným patogenem nebo jinou etiologií , ale příležitostně mohou být bolestivé, krvácet nebo erodovat až do svalů nebo kostí. Léčba zahrnuje vysoce účinné lokální kortikosteroidy a/nebo cyklosporin A u malých povrchových lézí. Rozsáhlejší granulomy mohou reagovat na kombinovanou léčbu (např. lokální steroidy plus intravenózní léčba gama globulinem) , systémové inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-alfa) nebo přímou injekci steroidů do místa granulomatózních lézí .
Plicní problémy
Rozpoznání a léčba příčin chronického plicního onemocnění může minimalizovat nemocnost a oddálit nástup respiračních příznaků (přehled v ). Pro zpomalení nebo prevenci rozvoje chronického plicního onemocnění u A-T se doporučuje včasná intervence respiračních symptomů. Vyšetření plicních funkcí by mělo být prováděno u všech dětí od 6 let věku a mělo by pokračovat každoročně. Ačkoli může být provádění funkčních plicních testů u této populace obtížné kvůli bulbární slabosti a opožděnému zahájení vdechů, studie prokázaly, že po úpravě techniky lze u většiny osob s A-T provádět reprodukovatelnou spirometrii .
U osob s chronickými nebo přetrvávajícími respiračními příznaky nereagujícími na léčbu je třeba zvážit zobrazovací vyšetření plic k diagnostice netušených bronchiektázií, fibrózy, intersticiálního plicního onemocnění a nádorů hrudníku. V současné době jsou k dispozici nízké dávky CT hrudníku a dutin, které mohou minimalizovat expozici ionizujícímu záření . Alternativně lze u osob s A-T k identifikaci plicních abnormalit použít magnetickou rezonanci . Použití magnetické rezonance však může u mladších pacientů vyžadovat anestezii.
Obecné úvahy o léčbě infekcí
U osob s A-T, které mají přetrvávající příznaky horních a dolních cest dýchacích, je třeba zvážit liberální užívání antibiotik. Stejně jako u cystické fibrózy je u osob s A-T, které jsou kolonizovány bakteriemi z respiračních sekretů nebo se u nich tyto bakterie intermitentně množí, vyšší pravděpodobnost vzniku bronchiektázií a častějších exacerbací respiračních onemocnění vyvolaných virovým onemocněním dýchacích cest.
Podávání antibiotik je třeba zvážit, pokud mají děti a dospělí dlouhodobé respirační příznaky (déle než 7 dní) po respiračním onemocnění, včetně těch, které začínají virovým onemocněním. Antibiotická léčba by měla být zvážena také u dětí s chronickým kašlem, který je produktivní z hlenu, u dětí, které nereagují na agresivní techniky plicní očisty, a u dětí s hlenovitými sekrety z vedlejších nosních dutin nebo hrudníku. Vyšetření respiračních sekretů pomocí indukovaného sputa nebo bronchoskopie může nasměrovat antibiotickou léčbu k léčbě infekcí dolních cest dýchacích a zabránit rozvoji bronchiektázií.
U jedinců, kteří mají recidivující pneumonie, bronchiektázie nebo nízkou funkci plic, může někdy použití makrolidů, inhalačních aminoglykosidů a/nebo fluorochinolonů snížit exacerbace a zpomalit progresi chronického plicního onemocnění. Lidé s A-T a ILD mohou reagovat na kortikosteroidy. V retrospektivní studii byla progrese ILD zmírněna včasným užíváním systémových kortikosteroidů . Tato skutečnost však nebyla potvrzena v prospektivní studii. Konečně lidé s restriktivním plicním onemocněním spojeným s A-T mohou mít také složku obstrukčního plicního onemocnění reagující na bronchodilatancia .
Odstranění ústní a bronchiální sekrece
Odstranění bronchiální sekrece je nezbytné pro dobré plicní zdraví a může pomoci omezit poškození akutními a chronickými plicními infekcemi . U jedinců s A-T, kteří mají potíže s odstraňováním ústního a průduškového sekretu, mohou být během respiračních onemocnění užitečné techniky, které umožňují odstraňování hlenu; nejprve by však mělo být provedeno zhodnocení plicním specialistou, aby byla správně posouzena vhodnost pacienta.
Dětem a dospělým se zvýšenou bronchiální sekrecí může prospět běžná terapie hrudníku pomocí manuální metody a kapesního přístroje nebo hrudní fyzioterapeutické vesty. Fyzioterapie hrudníku může pomoci vyvést hlen z dolního bronchiálního stromu; k odstranění sekretu je však zapotřebí přiměřený kašel. U osob, které mají sníženou plicní rezervu a slabý kašel, může být jako udržovací terapie nebo během akutních respiračních onemocnění užitečné použití insuflačního přístroje-exsulátoru, který pomáhá odstraňovat bronchiální sekrety z horních cest dýchacích.
Síla dýchacích svalů
Malá studie na 11 osobách s A-T zjistila, že trénink inspiračních svalů může zlepšit sílu dýchacích svalů a kvalitu života osob s A-T .
Mezinárodní prohlášení ERS k respirační léčbě A-T
V listopadu 2015 zveřejnila mezinárodní multidisciplinární pracovní skupina Evropské respirační společnosti (ERS) „Prohlášení k multidisciplinární respirační léčbě ataxie-telangiektázie“ . Prohlášení podává přehled publikovaných údajů o plicním onemocnění u A-T a uvádí doporučení pro léčbu.
Problémy s anestezií: peri- a pooperační rizika
Pokud je to možné, měli by všichni lidé s A-T před podstoupením jakéhokoli chirurgického zákroku nebo vyšetření, které vyžaduje anestezii, absolvovat anesteziologickou nebo plicní konzultaci. V malé retrospektivní studii osob s A-T, které podstoupily anestezii v terciárním centru, bylo zaznamenáno jen málo komplikací. Bylo však zjištěno, že 24 % pacientů potřebovalo po anestezii doplňkový kyslík a že 44 % mělo mírnou hypotermii . Lidé s anamnézou významného restriktivního plicního onemocnění mohou během rekonvalescence vyžadovat neinvazivní ventilaci (NIV). Pokud je to možné, měly by být všechny zákroky vyžadující anestezii prováděny v centru terciární péče, které má chirurgické a anesteziologické zkušenosti s péčí o osoby s chronickým respiračním a nervosvalovým onemocněním.
Problémy s krmením, polykáním a výživou
Příjem potravy lze zlepšit tím, že se osoby s A-T naučí bezpečněji pít, žvýkat a polykat. Léčba problémů s polykáním by měla být stanovena po vyhodnocení odborníkem v oboru logopedie. Dietologové mohou pomoci při léčbě problémů s výživou tím, že doporučí úpravu stravy, včetně vysokokalorických potravin nebo doplňků stravy. Pro zkrácení doby trvání jídla může být nutné, aby pečovatelé připravovali a předkládali jídlo nebo tekutiny, které usnadní samostatné krmení nebo krmení osoby s A-T. Tekutiny se často lépe pijí ze zakrytých nádob s brčkem než z otevřených hrnků. Může být snazší krmit prsty než používat nádobí.
Gastrostomická sonda (G-tube nebo feeding tube) se doporučuje v následujících případech: dítě nemůže jíst dostatečně, aby rostlo, nebo osoba jakéhokoli věku nemůže jíst dostatečně, aby si udržela váhu; aspirace je problematická; doba jídla je stresující nebo příliš dlouhá, což narušuje ostatní činnosti .
Feeding tube může snížit riziko aspirace tím, že umožní osobám s A-T vyhnout se tekutinám nebo potravinám, které se obtížně polykají. Poskytují také dostatečné množství kalorií bez stresu a časové náročnosti delšího stravování. G-trubičky nebrání lidem v přijímání potravy ústy. Osoby, kterým je zavedena žaludeční sonda, by měly být zpočátku krmeny velmi pomalu, aby se zabránilo aspiraci v důsledku gastroezofageálního refluxu. Po zavedení sondy by mělo být obecným cílem udržet hmotnost na 10.-25. percentilu.
Bylo prokázáno, že pokud je G-trubice zavedena v raném věku, může být dobře tolerována. Kromě toho pečovatelé uvádějí, že po zavedení G-tuby došlo k významnému zlepšení spokojenosti při jídle a účasti na každodenních činnostech .
Dvě nedávné studie specializovaných klinických center A-T v Německu a Austrálii prokázaly, že rozsah nutričního ohrožení u A-T pravděpodobně překračuje předchozí odhady. Obě skupiny prokázaly, že podvýživa měřená sníženou tělesnou hmotností (BCM) představuje u většiny osob s A-T významný problém ().
Souhrnně tyto studie zdůrazňují velmi důležitou potřebu nutriční intervence u některých osob s A-T, včetně včasné a průběžné nutriční podpory a vzdělávání rodin a pečovatelů.
Problémy spojené s léčbou nádorových onemocnění
Specifické problémy spojené s léčbou nádorových onemocnění v kontextu A-T jsou natolik komplikované, že by léčba měla být prováděna pouze v akademických onkologických centrech a po konzultaci s lékaři, kteří mají specifické odborné znalosti v oblasti A-T. Například standardní režimy léčby rakoviny je třeba upravit tak, aby se zabránilo používání radioterapie a radiomimetických léků, protože ty jsou pro osoby s A-T obzvláště cytotoxické . Použití cyklofosfamidu musí být velmi pečlivě sledováno, protože bylo spojeno se závažným krvácením z teleangiektázií, které se vyvíjejí v močovém měchýři ( a nepublikovaná pozorování). Za zmínku stojí, že i při úpravě léčby může u některých jedinců s A-T a pokročilým stadiem rakoviny toxicita stále představovat závažné problémy .
V literatuře jsou dvě zprávy o úspěšných transplantacích kostní dřeně (BMT) pro léčbu T-ALL a nehodgkinského lymfomu u jedinců s A-T ; použití BMT pro léčbu malignit krvetvorby spojených s A-T je však oblastí aktivní diskuse.
Problémy s očima a zrakem
Oční svalová operace může korigovat strabismus, který je u osob s A-T častý, a pomoci zlepšit kvalitu života. Léky, které mohou zlepšit jiné oční abnormality, jako je 4-aminopyridin na nystagmus a vestibulární deficit , nebyly u pacientů s A-T důsledně předepisovány ani testovány.
Orthopedické problémy
Včasná léčba deformit nohou může zpomalit jejich progresi. Ortéza nebo chirurgická korekce někdy zlepší stabilitu v oblasti kotníku natolik, že jedinec může chodit s oporou nebo nést váhu při asistovaných přesunech ve stoje z jednoho místa na druhé. Těžká skolióza je poměrně vzácná, ale pravděpodobně se vyskytuje častěji než u osob bez A-T. Jen zřídka je indikována fúze páteře.
Většina dětí s A-T má potíže ve škole kvůli opožděné reakční době na zrakové, slovní nebo jiné signály, dysartrii, okulomotorické apraxii a poruše jemné motoriky. Navzdory těmto problémům se dětem s A-T ve škole často líbí, pokud se jejich postižení podaří vhodně přizpůsobit. Rozhodnutí o potřebě speciální třídy nebo dodatečné pomoci v běžných třídách je do značné míry ovlivněno místními dostupnými zdroji. Rozhodnutí o správném zařazení do vzdělávání by se mělo přehodnocovat tak často, jak to okolnosti vyžadují. Navzdory mnoha neurologickým postižením je většina jedinců s A-T velmi sociálně uvědomělá a sociálně zručná, a proto mají prospěch z trvalých vztahů s vrstevníky navázaných ve škole. Někteří jedinci jsou navzdory svému postižení schopni poměrně dobře fungovat a několik z nich vystudovalo vysokou školu.
Mnoha problémům, se kterými se setkávají, bude prospěšné věnovat zvláštní pozornost, protože problémy často souvisejí spíše s problémy „vstupu a výstupu“ než s intelektuálním postižením. Problémy s kontrolou očních pohybů ztěžují lidem s A-T čtení, přesto většina z nich plně chápe význam a nuance textu, který je jim předčítán. Opožděné zahájení řeči a nedostatečná mimika způsobují, že se zdá, že neznají odpovědi na otázky. Snížení kvalifikovaného úsilí potřebného k zodpovězení otázek a prodloužení času, který je k dispozici k odpovědi, je často odměněno skutečným úspěchem. Je důležité si uvědomit, že mentální postižení není pravidelně součástí klinického obrazu A-T, i když školní výkon může být suboptimální kvůli mnoha obtížím ve čtení, psaní a řeči. Děti s A-T často velmi dbají na svůj vzhled a snaží se před svými vrstevníky a učiteli vypadat normálně.
Život v ataxickém těle může být únavný. Zvýšené úsilí potřebné k udržení vzhledu a zvýšená energie vynaložená na abnormální tonus a pohyby navíc přispívají k fyzické i psychické únavě. V důsledku toho pro některé z nich přináší zkrácený školní den skutečné výhody.
Všeobecná doporučení pro vzdělávání a socializaci dětí s A-T jsou uvedena v tabulce 10.
Prognóza
Historicky jedinci s A-T podlehli svému onemocnění v dětství nebo v období dospívání. Průměrná délka života jedinců s A-T se však díky pokroku v péči zlepšila a stále se zlepšuje. V roce 2006 byla uváděna průměrná délka života přibližně 25 let . Dvěma nejčastějšími příčinami úmrtí jsou chronická plicní onemocnění (přibližně jedna třetina případů) a rakovina (přibližně jedna třetina případů).
Nevyřešené otázky
Obecně
V souvislosti se složitostí a závažností A-T existuje mnoho nevyřešených otázek. Například vliv environmentálních faktorů, genů modifikujících onemocnění, epigenetiky, délky telomer a střevního mikrobiomu na projevy, závažnost a progresi různých projevů A-T zůstává neznámý. Kromě toho má každý projev své vlastní nevyřešené otázky a nenaplněné potřeby. Ty jsou stručně popsány níže.
Neurologie a neurodegenerace
Vývojové a degenerativní deficity
Degenerativní neurologické deficity jsou takové, které se projevují ztrátou dříve stanovených schopností v průběhu času. Pojem toho, co zahrnuje „vývojový defekt“, je poněkud složitější a může se týkat buď: 1) deficity, které narušují samotný proces vývoje, nebo 2) deficity, které jsou přítomny a fixovány brzy, ale povaha deficitu se objevuje, když normální vývojové procesy odhalují již omezené schopnosti. Neurologické problémy spojené s A-T mohou docela dobře představovat směs těchto různých procesů.
Neurodegenerace na buněčné úrovni
Není dosud známo, proč jsou navzdory všudypřítomné expresi ATM některé neurony v mozku, např. mozečkové PC, tak mimořádně citlivé na jeho ztrátu, zatímco jiné se zdají být neovlivněny. Specifická zranitelnost a relativní zdraví neuronů navzdory ztrátě proteinu ATM může být buněčně autonomní, způsobená odlišnými vnitřními vlastnostmi samotných neuronů, nebo nebuněčně autonomní, tj. související s interakcemi v obvodu nebo vztahy vybraných neuronů k jejich podpůrnému prostředí.
Neurodegenerace na funkční úrovni
V mozku jako celku nerozumíme funkční specifičnosti neurodegenerace spojené s A-T. V mozku jako celku je neurodegenerace spojená s A-T spojena se ztrátou proteinu ATM. Například: kromě prostého pozorování, že anatomické změny jsou soustředěny v mozečku, nejsou známy okruhy a mimomozkové oblasti mozku, které se na neurodegenerativním procesu podílejí. Již dlouho je pozorováno zapojení funkcí, které nejsou tradičně připisovány mozečku, ale zda je to pravda sama o sobě, nebo je to spíše funkce omezeného rozsahu informací o výskytu neurologického onemocnění soustředěného v mozečku, se teprve ukáže. Chybí také longitudinální neurozobrazovací studie, které by začínaly v mladém věku a na počátku procesu onemocnění a které by sledovaly neuropatologické změny v průběhu času.
Příspěvek periferie
Mozek je podporován a ovlivňován dalšími orgány těla. Stejně jako u jiných neurodegenerativních onemocnění mohou k neurodegenerativnímu procesu přispívat „periferní“ abnormality, jako je podvýživa, oxidační stres, zánět, autoimunita a také stárnutí a endokrinní změny. Optimální léčba těchto dalších změn – z nichž mnohé lze léčit – může pomoci minimalizovat neurologické projevy.
Imunodeficience
Jednou z nejzřetelnějších nevyřešených otázek týkajících se pacientů s klasickou A-T je, proč někteří trpí imunodeficiencí, jako jsou hypogammopatie a lymfopenie, zatímco jiní ne.
Nedávná studie výskytu nádorových onemocnění v národní kohortě francouzských pacientů s A-T navíc zjistila nízké hladiny IgA u těch pacientů, u nichž se vyvinuly lymfatické nádory, ve srovnání s pacienty, u nichž se vyvinuly karcinomy, nebo s pacienty bez nádorů . Toto pozorování vyvolává otázku, zda jsou nízké hladiny IgA rizikovým faktorem nebo biomarkerem pro rozvoj lymfoidních malignit u A-T.
Imunodeficit, konkrétně nízké hladiny IgG a IgA v kombinaci se zvýšenými hladinami IgM, může být také rizikovým faktorem pro zhoršení celkového průběhu onemocnění .
Pulmonologie
V našich znalostech o plicním onemocnění u A-T existuje mnoho mezer. Obecně je potřeba: klinických metod pro identifikaci osob se zvýšeným rizikem zhoršení stavu plic a plicního onemocnění; optimálních protokolů pro léčbu plicního onemocnění; alternativních zobrazovacích technik plic (MRI versus CT) pro rutinní sledování plicního onemocnění; a bankovnictví plicní tkáně od pacientů s A-T a plicním onemocněním. Podíl zánětu na plicním onemocnění a přímý vliv ztráty ATM na plicní epitel jsou v současné době oblastmi aktivního výzkumu. Nevyřešené otázky týkající se recidivujícího sinopulmonálního onemocnění a bronchiektázií, ILD a bulbární slabosti byly již dříve přezkoumány . Zejména s ohledem na nervosvalovou slabost je třeba posoudit náklady a přínosy cvičení nebo režimů, které posilují horní část těla, včetně: posturální intervence, posilování, respirační terapie včetně nádechového a výdechového svalového tréninku a hlasové terapie Lee Silvermana.
Nádorová onemocnění
Nádorová onemocnění nejsou jednotným projevem A-T, proto by byla cenná identifikace biomarkerů a rizikových faktorů pro vznik malignit u A-T . Studie na myších s deficitem Atm prokázala vztah mezi ustájením se sterilní nebo nesterilní stravou, vodou a podestýlkou, střevním mikrobiomem a vznikem lymfomu u těchto zvířat . Vzhledem k tomu, že bylo prokázáno, že střevní mikrobiom přispívá k bazální úrovni zánětu a oxidačního stresu, doplňuje tato studie rostoucí počet důkazů o tom, že malignita může být těmito faktory ovlivněna.
Vývoj méně toxických léčebných režimů pro rakovinu, která se vyskytuje v kontextu A-T, je kritickou potřebou. Přestože lze tyto nádory úspěšně léčit, často se objevují následky léčby včetně pozdních nežádoucích účinků. Chybí také standardní pokyny pro hodnocení pacientů před léčbou a podpůrnou péči během léčby a po ní. Ačkoli je to náročné, bylo by cenné vypracování standardních protokolů pro léčbu nejčastějších typů rakoviny u A-T (např. difuzního velkobuněčného B-lymfomu).
Je také potřeba centralizované patologické kontroly a rutinní genotypizace a bankovnictví nádorové tkáně pacientů. Nedostatek posledně jmenovaného brání našemu porozumění biochemickým drahám, které se podílejí na vzniku nádorových onemocnění v kontextu A-T, a v důsledku toho i naší schopnosti vyvíjet cílené terapie.