Beyaz

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

COC snižují riziko otěhotnění především potlačením ovulace. Další možné mechanismy mohou zahrnovat změny cervikálního hlenu, které brání průniku spermií, a změny endometria, které snižují pravděpodobnost implantace.

Farmakodynamika

Drospirenon je analog aspironolaktonu s antimineralokortikoidní a antiandrogenní aktivitou. Estrogenem v přípravku Beyaz je ethinyl estradiol (EE).

Kontracepce

S přípravkem Beyaz nebyly provedeny žádné specifické farmakodynamickéstudie.

Dvě studie hodnotilyúčinek 3 mg DRSP / 0.02 mg EE na potlačení ovariální aktivity hodnocené měřením velikosti folikulů pomocí transvaginálního ultrazvuku a analýzami sérových hormonů (progesteronu a estradiolu) během dvou léčebných cyklů (21denní období aktivních tablet plus 7denní období bez tablet).Více než 90 % subjektů v těchto studiích prokázalo inhibici ovulace.Jedna studie srovnávala účinek kombinace 3 mg DRSP/0,02 mg EE se dvěma různými režimy (24denní období aktivních tablet plus 4denní období bez tablet vs. 21denní období bez tablet).denní období aktivních tablet plus 7denní období bez tablet) na potlačení ovariální aktivity během dvou léčebných cyklů. Během prvního léčebného cyklu nedošlo u žádného subjektu (0/49, 0 %) užívajícího 24denní režim k ovulacive srovnání s 1 subjektem (1/50, 2 %) užívajícím 21denní režim. Po záměrně zavedených chybách v dávkování (3 vynechané aktivní tablety v 1. až 3. den) během druhého léčebného cyklu došlo u 1 subjektu (1/49, 2 %) užívajícího 24denní režim k ovulaci ve srovnání se 4 subjekty (4/50, 8 %) užívajícími 21denní režim.

Acne

Acne vulgaris je kožní onemocnění s multifaktoriální etiologií zahrnující androgenní stimulaci produkce kožního mazu. Zatímco kombinace EE a DRSP zvyšuje globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) a snižuje volný testosteron, vztah mezi těmito změnami a snížením závažnosti obličejového akné u jinak zdravých žen s tímto kožním onemocněním nebyl prokázán. Vliv antiandrogenní aktivity DRSP na akné není znám.

Doplněk folátu

Dvě studie hodnotily vliv přípravku Beyaz na hladinu folátu v plazmě a RBC. Randomizovaná, dvojitě zaslepená,aktivně kontrolovaná studie s paralelními skupinami porovnávala hladiny folátů v plazmě a červených krvinkách (RBC) během 24týdenní léčby přípravkem YAZ + 0,451 mglevomefolátu vápenatého ve srovnání se samotným přípravkem YAZ u americké populace. Farmakodynamický účinek na plazmatický folát, RBC folát a profil cirkulujících metabolitů folátu byl hodnocen během 24týdenní léčby 0,451 mg levomefolátu vápenatého nebo 0,4 mg kyseliny listové (ekvimolární dávka k 0,451 mg levomefolátu vápenatého), obojí v kombinaci s 3 mg DRSP/0,03 mg EE (Yasmin), po níž následovalo 20 týdnů otevřené léčby pouze přípravkem Yasmin (eliminační fáze).

Farmakokinetika

Absorpce

Beyaz a YAZ jsou bioekvivalentnís ohledem na DRSP a EE.

Absolutní biologická dostupnostDRSP z jedné celistvé tablety je přibližně 76 %. Absolutní biologická dostupnostEE je přibližně 40 % v důsledku presystémové konjugace a metabolismu prvního průchodu. Absolutní biologická dostupnost přípravku Beyaz, což je kombinovaná tableta DRSP a EE stabilizovaná betadexem jako klatrát (molekulární inkluzníkomplex), nebyla hodnocena. Biologická dostupnost EE je podobná, pokud je podáván prostřednictvím klatrátového přípravku betadexu, ve srovnání s dávkováním ve formě volného steroidu. Sérové koncentrace DRSP a EE dosáhly maximálních hladin během1-2 hodin po podání přípravku Beyaz.

Farmakokinetika DRSPje úměrná dávce po podání jednotlivých dávek v rozmezí 1-10 mg. Po denním dávkování přípravku YAZ byly ustálené koncentrace DRSP pozorovány po 8dnech. Po podání více dávek přípravku YAZ došlo k přibližně 2 až 3násobné kumulaci hodnot Cmax a AUC (0-24h) DRSP v séru (viz tabulka 2).

Pro EE jsou ustálené stavy hlášeny během druhé poloviny léčebného cyklu. Po dennímpodávání přípravku YAZ se hodnoty Cmax a AUC (0-24h) EE v séru kumulují s koeficientem přibližně 1,5 až 2 (viz tabulka 2).

Levomefolát vápenatý je strukturně identický sL-5-methyltetrahydrofolátem (L-5-methyl-THF), metabolitem vitaminu B9. Průměrnézákladní koncentrace přibližně 15 nmol/l jsou dosahovány v populaci bez fortifikace potravinami za běžných výživových podmínek. Perorálně podávanýlevomefolát vápenatý se vstřebává a začleňuje do tělesného fondu folátů.Maximální plazmatické koncentrace přibližně 50 nmol/l nad výchozí hodnotou jsou dosaženy během0,5 – 1,5 hodiny po jednorázovém perorálním podání 0,451 mg levomefolátu vápenatého.

Stabilních podmínek pro celkový folát v plazmě po podání 0,451 mg levomefolátu vápenatého je dosaženo přibližně po 816 týdnechv závislosti na výchozích hladinách. V červených krvinkách je dosažení ustáleného stavu opožděno vzhledem k dlouhé životnosti červených krvinek, která činí přibližně 120 dní.

Tabulka 2: Farmakokinetické parametry přípravku YAZ (DRSP 3 mga EE 0,02 mg)

Vliv potravy

Rychlost absorpce DRSPa EE po jednorázovém podání přípravku podobného přípravku Beyazbyla za podmínek krmení (jídlo s vysokým obsahem tuku) nižší, přičemž Cmax v séru se u obou složek snížila přibližně o 40 %. Rozsah absorpce DRSP však zůstal nezměněn. Naproti tomu rozsah absorpce EE byl za podmínek krmení snížen asi o 20 %.

Vliv potravy na absorpci levomefolátu vápenatého po podání přípravku Beyaz nebyl hodnocen.

Distribuce

Koncentrace DRSP a EE v séru klesají ve dvou fázích. Zdánlivý distribuční objemDRSP je přibližně 4 l/kg a distribuční objem EE se uvádí přibližně 4-5 l/kg.

DRSP se neváže na globulin vázající sexhormony (SHBG) nebo globulin vázající kortikosteroidy (CBG), ale váže se přibližně z 97 % na jiné sérové proteiny. Vícenásobné dávkování během 3 cyklů nevedlo k žádné změně volné frakce (měřeno při koncentracích v korytu). Uvádí se, že EE je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98,5 %) a vyvolává zvýšení sérových koncentrací SHBG i CBG. Účinky vyvolané EE na SHBG a CBG nebyly ovlivněny změnou dávky DRSP v rozmezí 2 až 3 mg.

Uvádí se bifázická kinetika pro foláty s rychlým a pomalým obratem. Bazén rychlého obratu, který pravděpodobně odráží nově absorbované foláty, odpovídá terminálnímu poločasu přibližně 4 – 5 hodin po jednorázovém perorálním podání 0,451 mg levomefolátu vápenatého. Pool s pomalým obratem, který odráží obrat polyglutamátu izolátu, má střední dobu setrvání delší nebo rovnou 100dnům.

Metabolismus

Dva hlavní metabolityDRSP nalezené v lidské plazmě byly identifikovány jako kyselá forma DRSPvznikající otevřením laktonového kruhu a4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfát, který vzniká redukcí a následnou sulfatací. Bylo prokázáno, že tyto metabolity nejsou farmakologicky aktivní.Drospirenon také podléhá oxidačnímu metabolismu katalyzovanému CYP3A4.

EE podléhá významnému střevnímu a jaternímu first-pass metabolismu. Metabolismus EE a jeho oxidativních metabolitůprobíhá především konjugací s glukuronidem nebo sulfátem. CYP3A4 v játrech je zodpovědný za 2-hydroxylaci, která je hlavní oxidační reakcí. 2-hydroxy metabolit je dále transformován metylací aglukuronidací před vylučováním močí a stolicí.

L-5-methyl-THF je převažující transportní formou folátův krvi za fyziologických podmínek a při podávání kyseliny listové a levomefolátu.

Vylučování

KoncentraceDRSP v séru se vyznačují poločasem v terminálnídispoziční fázi přibližně 30 hodin po podání jedné i více dávek. Vylučování DRSP bylo téměř úplné po deseti dnecha vyloučená množství byla mírně vyšší ve stolici než v moči. DRSP byl rozsáhle metabolizován a pouze stopová množství nezměněného DRSP byla vyloučena močí a stolicí. V moči a stolici bylo pozorováno nejméně 20 různých metabolitů. Přibližně 38-47 % metabolitů v moči tvořily glukuronidové a sulfátové konjugáty. Ve stolici bylo asi 17-20 % metabolitů vyloučeno ve formě glukuronidů a sulfátů.

U EE byl poločas terminální dispoziční fáze udáván přibližně 24 hodin. EE se nevylučuje v nezměněné podobě. EE jevylučován močí a stolicí ve formě glukuronidových a sulfátových konjugátů aprochází enterohepatálním oběhem.

L-5-methyl-THF se z těla vylučuje vylučováním intaktních folátů a katabolických produktů močí a také vylučováním stolicídvoufázovým kinetickým procesem.

Užití u specifických populací

Podávání v pediatrii: Bezpečnost a účinnost přípravku Beyazhbyla stanovena u žen v reprodukčním věku. Očekává se, že účinnost bude stejná u postpubertálních dospívajících mladších 18 let a u uživatelů starších 18 let. Užívání tohoto přípravku před menarché není indikováno.

Geriatrické použití: Přípravek Beyaz nebyl studován u žen po menopauze a není u této populace indikován.

Rasa: Nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl mezi farmakokinetikou DRSP nebo EE u japonských a kavkazských žen (ve věku 25-35 let) při podávání 3 mg DRSP/0,02 mg EE denně po dobu 21 dnů. Ostatní etnické skupiny nebyly specificky studovány.

Postižení ledvin:

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku přípravku DRSP (3 mg denně po dobu 14 dnů) a vliv přípravku DRSP na sérové koncentrace draslíku byly zkoumány u tří samostatných skupin žen(n=28, věk 30-65 let). Všechny subjekty byly na dietě s nízkým obsahem draslíku. Během studie 7 subjektů pokračovalo v užívání draslík šetřících léků pro léčbu svého základního onemocnění. Čtrnáctý den (ustálený stav) léčby DRSP byly koncentrace DRSP v séru ve skupině s CLcr 50-79 ml/min srovnatelné s koncentracemi v kontrolní skupině s CLcr ≥ 80 ml/min. Koncentrace DRSP v séru byly ve skupině s CLcr 30-49 ml/min v průměru o 37 % vyšší než ve skupině kontrolní. Léčba DRSP nevykazovala žádnýklinicky významný vliv na koncentraci draslíku v séru. Přestože ve studii nebyla pozorována hyperkalémie, u pěti ze sedmi subjektů, kterév průběhu studie pokračovaly v užívání draslík šetřících léků, se průměrné sérové koncentrace draslíku zvýšily až o 0,33 mEq/L.

Jaterní poškození:

Průměrná expozice DRSP u žen se středně těžkou poruchou funkce jater je přibližně třikrát vyšší než expozice u žen s normální funkcí jater. Beyaz nebyl studován u žen s těžkou poruchou funkce jater.

Lékové interakce

Pro získání dalších informací o interakcích s perorálními kontraceptivy nebo o možnosti enzymových změn se poraďte s příbalovými letáky všech současně užívaných léků.

Vliv jiných léků na kombinovanou perorální antikoncepci

Látky snižující účinnost COC:

Látky zvyšující plazmatické koncentrace COC: Léčiva nebo rostlinné přípravky, které indukují některé enzymy, včetně CYP3A4, mohou snižovat účinnost COC nebo zvyšovat průlomové krvácení.

Látky zvyšující plazmatické koncentrace COC: Současné podávání atorvastatinu a některých COC obsahujících EEzvyšuje hodnoty AUC pro EE přibližně o 20 %. Kyselina askorbová a paracetamol mohou zvyšovat plazmatické koncentrace EE, pravděpodobně inhibicíkonjugace. V klinické studii lékových interakcí provedené u 20 žen před menopauzou zvýšilo současné podávání COC DRSP (3 mg)/EE (0,02 mg) se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem (200 mg dvakrát denně) po dobu 10 dnů AUC(0-24h) DRSP a EE 2,68krát (90% CI: 2,44, 2,95) a 1,40krát (90% CI: 1,31, 1,49). Zvýšení Cmax bylo u DRSP 1,97násobné (90% CI: 1,79, 2,17) a u EE 1,39násobné (90% CI: 1,28, 1,52). Ačkoli nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky na bezpečnost nebo laboratorní parametry včetně sérového draslíku, tato studie hodnotila subjekty pouze po dobu 10 dnů. Klinický dopad na pacienta užívajícího COC obsahující DRSP současně s chronickým užíváním inhibitoru CYP3A4/5 není znám .

Inhibitory HIV/HCV proteázy a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy: V některých případech současného podávání s inhibitory HIV/HCV proteázy nebo s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byly zaznamenány významné změny (zvýšení nebo snížení) plazmatických koncentrací estrogenu a progestinu.

Antibiotika: Byly zaznamenány případy otěhotnění při užívání hormonální antikoncepce a antibiotik, ale klinickéfarmakokinetické studie neprokázaly konzistentní vliv antibiotik na plazmatické koncentrace syntetických steroidů.

Vliv kombinované perorální antikoncepce na jiné léky

COC obsahující EE mohou inhibovat metabolismus jinýchsložek. Bylo prokázáno, že COC významně snižují plazmatické koncentracelamotriginu, pravděpodobně v důsledku indukce glukuronidace lamotriginu. To může snížit kontrolu záchvatů, a proto může být nutná úprava dávkování lamotriginu. Další informace o interakcích s COC nebo o možnosti enzymových změn získáte v příbalové informaci současně užívaného léku.

In vitro je EE reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1a CYP1A2 a také mechanickým inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 aCYP2J2. Metabolismus DRSP a potenciální účinky DRSP na jaterní enzymy CYP byly zkoumány ve studiích in vitro a in vivo. Ve studiích in vitro DRSP neovlivnil obrat modelových substrátů CYP1A2 a CYP2D6, ale měl inhibiční vliv na obrat modelových substrátů CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, přičemž nejcitlivějším enzymem byl CYP2C19. Potenciální vliv DRSP na aktivitu CYP2C19 byl zkoumán v klinické farmakokinetické studii s použitím omeprazolu jako markerového substrátu. Ve studii s24 postmenopauzálními ženami neovlivnilo denní perorální podávání 3 mg DRSP po dobu 14 dnů perorální clearanceomeprazolu (40 mg, jednorázová perorální dávka) a produktu CYP2C19 5-hydroxyomeprazolu. Dále nebyl zjištěn žádný významný vliv DRSP na systémovou clearance produktu CYP3A4 omeprazol sulfonu. Tyto výsledkyprokazují, že DRSP neinhibuje CYP2C19 a CYP3A4 in vivo.

Dvě další klinické studie lékových interakcí využívající simvastatin a midazolam jako markerové substráty pro CYP3A4 byly provedeny u 24 zdravých postmenopauzálních žen. Výsledky těchto studií prokázaly, že farmakokinetika substrátů CYP3A4 nebyla ovlivněna ustálenými koncentracemi DRSP dosaženými po podání 3 mgDRSP/den.

Ženy na substituční terapii hormony štítné žlázy mohou potřebovat zvýšené dávky hormonů štítné žlázy, protože sérová koncentrace globulinu vázajícího štítnou žlázu se při užívání COC zvyšuje.

Interakce s léčivy, která mají potenciál zvyšovat koncentraci draslíku v séru:

U 24 mírně hypertenzních postmenopauzálních žen užívajících enalapril-maleinát 10 mg dvakrát denně byla provedena studie lékových interakcí DRSP 3 mg/estradiolu (E2)1 mg oproti placebu. Koncentrace draslíku byly u všech subjektů zjišťovány každý druhý den po dobu celkem 2 týdnů. Průměrné sérové koncentrace draslíku ve skupině léčené DRSP/E2 byly vzhledem k výchozí hodnotě o 0,22 mEq/l vyšší než ve skupině s placebem. Koncentrace draslíku v séru byly rovněž měřeny v několika časových bodech v průběhu 24 hodin na základní úrovni a 14. den. Den 14 byly poměry Cmax a AUC sérového draslíku ve skupině DRSP/E2 vůči skupině s placebem 0,955 (90% CI: 0,914,0,999) a 1,010 (90% CI: 0,944, 1,08). U žádného pacienta v obou léčebných skupinách nedošlo k hyperkalémii (sérové koncentrace draslíku > 5,5mEq/L).

Vliv folátů na jiné léky

Existuje možnost, že foláty, jako je kyselina listová alevomefolát vápenatý, mohou modifikovat farmakokinetiku nebo farmakodynamiku některých antifolátových léčiv (např, antiepileptika, metotrexát).

Vliv jiných léků na foláty

Některé léky (např, methotrexát, sulfasalazin,cholestyramin, antiepileptika) byly hlášeny jako látky snižující koncentraci folátů.

Klinické studie

Klinická studie orální antikoncepce

V primární studii antikoncepční účinnosti přípravku YAZ (3 mgDRSP/0,02 mg EE) trvající až 1 rok bylo zařazeno 1 027 subjektů, které absolvovaly 11 480 28denních cyklů užívání. Věkové rozmezí bylo 17 až 36 let. Demografické údaje byly následující: 87,8 % bělochů, 4,6 % hispánců, 4,3 % černochů, 1,2 % asiatů a 2,1 % ostatních. Ze studie byly vyloučeny ženy s BMI vyšším než 35. Míra těhotenství (Pearlův index) byla 1,41 (95% CI ) na 100 žen-roků užívání na základě 12 těhotenství, ke kterým došlo po zahájení léčby a do 14 dnů po poslední dávce přípravku YAZ u žen ve věku 35 let nebo mladších během cyklů, kdy nebyla použita jiná forma antikoncepce.

Klinické studie s premenstruační dysforickou poruchou

Dvě multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované,placebem kontrolované studie byly provedeny za účelem vyhodnocení účinnosti přípravku YAZv léčbě příznaků PMDD. Do studie byly zařazeny ženy ve věku 18-42 let, které splňovaly kritéria DSM-IV proPMDD, potvrzená prospektivním denním hodnocením jejich příznaků.obě studie měřily účinek léčby přípravkem YAZ pomocí škály Daily Record ofSeverity of Problems, což je pacientem hodnocený nástroj, který hodnotípříznaky tvořící diagnostická kritéria DSM-IV. Primární studie měla paralelní skupinový design a zahrnovala 384 hodnotitelných žen v reprodukčním věku s PMDD, kterým byla náhodně přidělena léčba YAZ nebo placebem po dobu 3 menstruačních cyklů. Podpůrná studie, zkřížený design, byla předčasně ukončena před dosažením cílů náboru z důvodu potíží se zařazením. Celkem 64 žen v reprodukčním věku s PMDD bylo zpočátku léčeno přípravkem YAZ nebo placebem po dobu až 3 cyklů, následoval vymývací cyklus a poté přešlo na alternativní léčbu po dobu 3 cyklů.

Účinnost byla v obou studiích hodnocena na základě změny oproti výchozímu stavu během léčby pomocí skórovacího systému založeného na prvních 21 položkách denního záznamu závažnosti problémů. Každá z 21 položek byla hodnocena na stupnici od 1 (vůbec) do 6 (extrémní); bylo tedy možné dosáhnout maximálního skóre 126 bodů. V obou studiích došlo u žen, které dostávaly YAZ, ke statisticky významně většímu zlepšení skóre v Daily Record of Severity of Problems. V primární studii byl průměrný pokles (zlepšení) oproti výchozí hodnotě 37,5 bodu u žen užívajících YAZ ve srovnání s 30,0 body u žen užívajícíchplacebo.

Klinické studie akné

Ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, randomizovaných,placebem kontrolovaných studiích dostávalo 889 osob ve věku 14 až 45 let se středně těžkým akné po dobu šesti 28denních cyklů YAZ nebo placebo. Primárními cílovými ukazateli účinnosti byly procentuální změna zánětlivých lézí, nezánětlivých lézí, celkových lézí a procento subjektů s hodnocením „čistý“ nebo „téměř čistý“ na stupnici ISGA (Investigator’s Static GlobalAssessment) v 15. den 6. cyklu, jak je uvedeno v tabulce 3:

Tabulka 3: Výsledky účinnosti studií akné*

Klinické studie doplňku vitamínu B

Vývojový program přípravkuBeyaz sestával ze dvou klinických studií.

Jedna studie byla multicentrická,randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná, paralelní skupinová studie v USA. Během 24týdenníléčby přípravkem YAZ + 0,451 mg levomefolátu vápenatého byly zkoumány hladiny plazmatickéhofolátu a folátu v červených krvinkách ve srovnání se samotným přípravkem YAZv americké populaci s potravou obohacenou foláty. Celkem 379 zdravých ženve věku od 18 do 40 let bez omezení pro suplementaci folátůobdrželo YAZ + levomefolát vápenatý (N= 285) nebo YAZ (N=94). Plazmatické koncentrace a koncentrace RBCfolátu ve 24. týdnu byly spoluprimárními cílovými ukazateli. Obrázky 3 a 4zobrazují výsledky pro plazmatický a RBC folát u hodnocených subjektů v každé větvi studie.

Obr. 3: Americká studie: Křivky časové koncentrace (a SD) plazmatických folátů po denním perorálním podávání YAZ + levomefolátu vápenatého a YAZ

Aritmetické průměrné hodnoty založené na4-.týdenních měření jsou zobrazeny s aritmetickými směrodatnými odchylkami, které jsou pro lepší čitelnost zobrazeny pouze v jednom směru. Údaje jsou založeny na perprotokolové analýze populací. Zobrazený sloupec SD představuje jeden SD.

Obrázek 4: Americká studie: Meankoncentrační časové křivky (a SD) RBC folátů po denním perorálním podávání YAZ + levomefolátu vápenatého a YAZ

Aritmetické průměrné hodnoty založené na4-týdenních měření jsou zobrazeny s aritmetickými směrodatnými odchylkami, které jsou pro lepší čitelnost zobrazeny pouze v jednom směru. Údaje jsou založeny na perprotokolové analýze populací. Zobrazený sloupec SD představuje jeden SD.

V druhé studii byl hodnocen farmakodynamický účinek na plazmatický folát, RBC folát a profil cirkulujících metabolitů folátu během 24 týdnů léčby 0.451 mg levomefolátu vápenatého nebo s 0,4 mg kyseliny listové (ekvimolární dávka k0,451 mg levomefolátu vápenatého), obojí v kombinaci s 3 mg DRSP/0,03 mg EE(Yasmin), po níž následovalo 20 týdnů otevřené léčby pouze přípravkem Yasmin(eliminační fáze). Sto sedmdesát dva zdravých žen ve věku 18 až 40 let z německé populace bez potravinové fortifikace foláty a bez současného užívání folátových doplňků bylo randomizováno k jedné ze dvou léčebných metod. Obrázky 5 a 6 zobrazují výsledky pro plazmatické a RBC foláty u hodnocených subjektů v levomefolátové části studie.

Obr. 5: Německá studie: Křivka průměrné koncentrace v čase (a SD) plazmatických folátů po denním perorálním podávání přípravku Yasmin + levomefolát vápenatý

Zobrazeny jsou aritmetické průměrné hodnoty založené na dvoutýdenních měřeních s aritmetickými směrodatnými odchylkami. V léčebné fázi ženyobdržely přípravek Yasmin + kalcium levomefolát; v eliminační fázi všechny ženyobdržely pouze přípravek Yasmin. Údaje jsou založeny na analýze populací podle protokolu. Zobrazený sloupecSD představuje jeden SD.

Obrázek 6: Německá studie: Meankoncentrace -časové křivky (a SD) RBC folátů po denním perorálnímpodávání přípravku Yasmin + levomefolát vápenatý

Aritmetické průměrné hodnoty založené na dvoutýdenních měřeních jsou zobrazeny s aritmetickými směrodatnými odchylkami. V léčebné fázi dostávaly ženy přípravek Yasmin + levomefolát vápenatý; v eliminační fázi dostávaly všechny ženy pouze přípravek Yasmin. Údaje vycházejí z perprotokolové analýzy populací. Uvedený sloupec SD představuje jeden SD.

Potenciál snížení výskytu defektů neurální trubice (NTD) pomocí suplementace kyselinou listovou je dobře prokázán na základě řady důkazů získaných z randomizovaných, kontrolovaných studií, nerandomizovaných intervenčních studií a pozorovacích studií s použitím kyseliny listové. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) a Pracovní skupina pro preventivní služby v USA proto doporučují, aby ženy ve fertilním věku užívaly doplňkovou kyselinu listovou v dávce nejméně 0,4 mg (400 mcg) denně1,6.

1. US Preventive Services Task Force. Kyselina listová pro prevenci defektů neurální trubice: US Preventive Services Task ForceRecommendation Statement. Ann Intern Med 2009;150:626-631.