Bidil: rekontextualizace debaty o rase

V červnu 2007 uplynulo druhé výročí od chvíle, kdy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil BiDil, první lék licencovaný pro specifickou etnickou populaci, konkrétně pro sebeidentifikované černochy. Přípravek BiDil se však stále zmítá v kontroverzích týkajících se léků založených na rasové příslušnosti. Tato kontroverze se odehrává především ve Spojených státech (USA), ale má důležité důsledky pro celosvětovou trajektorii personalizované medicíny. Existují přesvědčivé důkazy o účinnosti přípravku BiDil. U žádné jiné kombinace léků nebyla za stejných okolností prokázána tak velká výhoda v přežití a zlepšení doby do první hospitalizace a kvality života u Afroameričanů se srdečním selháním.1 Afroameričané jsou menšinou s obzvláště vysokým rizikem srdečního selhání. American College of Cardiologists, American Heart Association a další organizace2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) tyto poznatky přijaly a vydaly doporučení odpovídající těmto důkazům. Přesto jej dnes dostává jen velmi malá část3 afroamerických pacientů, kteří by z něj mohli mít prospěch.

Řada předchozích vědeckých a klinických studií, které vedly ke studii African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) a ke schválení přípravku BiDil, je dobře známa.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Poskytují dostatečné vědecké zdůvodnění pro to, aby do klinické studie byli zařazeni výhradně sebeidentifikovaní černoši. Po vypuknutí sporu o rasově podmíněné léky FDA své rozhodnutí důrazně obhajovala.10 Není pochyb o tom, že jednala v rámci svého mandátu a především s cílem prospět afroamerické komunitě pacientů se srdečním selháním, která neměla jinou možnost. Abychom porozuměli případu BiDil, a tím i možným příležitostem a škodám při uvádění léků na trh zaměřených na specifické skupiny obyvatel, vedli jsme rozhovory s 18 klíčovými informátory, včetně vědců, lékařů zapojených do klinické studie A-HeFT, zástupců skupin, které studii podporovaly nebo spolupořádaly, včetně Asociace černošských kardiologů, regulačních orgánů FDA, etiky a manažerského týmu společnosti NitroMed, která BiDil vyvinula. Názory zde vyjádřené vycházejí z těchto rozhovorů, z publikované literatury a z našeho vlastního pohledu na zkoumání nových technologií pro zlepšení globálního zdraví.11, 12, 13 Zjistili jsme, že velmi podstatná část diskurzu se skutečně zaměřovala na rizika a hrozby rasové medicíny. Toto téma bylo v literatuře dobře zpracováno,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 a my jsme obavy a doporučení z našich údajů shrnuli v tabulce 1. Zjistili jsme, že tato obava se v některých případech zdá být velmi úzce pojatá a zastiňuje širší kontext, v němž případ BiDil existuje. Došli jsme k závěru, že učinit z rasové medicíny určující problém BiDil přehlíží jiné, přesvědčivější perspektivy.

A-HeFT zdůraznil význam náboru menšin do klinických studií

Medicína založená na důkazech a empiricky založené pozorování jsou v klinickém výzkumu standardy. Proto se stratifikace klinických studií na základě kritických proměnných a obohacování klinických studií o pacienty ze subpopulace, u které byla pozorována účinnost léčby, považují za rozumné přístupy.10, 29 Tabulka 2 uvádí výběr současných studií registrovaných na ClinicalTrials.gov, které jsou obohaceny na základě rasy, pohlaví nebo obou. Oba přístupy podporuje americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), který v rámci bodu 2.14.50 žádosti o nový lék vyžaduje analýzu podle věku, pohlaví a rasy, a Národní institut zdraví, jehož „Policy Statement on Inclusion of Race and Ethnicity in HHS Data Collection Activities“ vyžaduje, aby příjemci grantů uváděli svá zjištění podle věku, pohlaví a rasy30, 31 Existují také jako součást širšího úsilí o odhalení příčin, které stojí za rostoucími zdravotními rozdíly mezi rasovými a etnickými skupinami ve Spojených státech.29 Jak jsme však slyšeli od Dr. Keitha Ferdinanda, vědeckého ředitele Asociace černošských kardiologů: „No, předchozí studie se nezaměřovaly na menšinové skupiny. Mohou existovat určité nuance v expozici, komplikacích, vedlejších účincích, lécích, které nelze předvídat, když máte k dispozici pouze velmi omezenou podskupinu různých rasových skupin, která se zúčastnila studie“. V tomto ohledu je A-HeFT považována za přelomovou studii, která prokázala důležitost náboru menšin.

NitroMed věřil, že zaměřením se na Afroameričany, tradičně nedostatečně obsluhovanou populaci v USA, může přispět ke zmírnění zdravotních rozdílů. Skutečně jsme zjistili, že mnoho etických a sociálních otázek vznesených po A-HeFT bylo překvapením pro ty, jejichž práce měla přinést řešení zdánlivě neřešitelného medicínského problému. Dr. Anne Taylorová, předsedkyně řídícího výboru A-HeFT a hlavní autorka článku v časopise New England Medicine Journal, nám řekla: „Ohledně studia aškenázských židovských žen s geny potlačujícími rakovinu prsu neexistují žádné kontroverze. Neexistuje žádná kontroverze ohledně studia Afroameričanů s onemocněním ledvin souvisejícím s hypertenzí. O studiu cukrovky u původních obyvatel Ameriky není mnoho kontroverzí. Tak proč ta kontroverze kolem BiDil? Podle ní to nejspíše souviselo se zdrojem financování A-HeFT: „a obava byla, že kvůli tomuto financování ze strany průmyslu bude tento průmysl tak či onak podporovat rasismus za účelem zisku.“

Motiv zisku by neměl být používán jako kladivo proti malým a středním podnikům, které podstupují riziko, jako je NitroMed

Podle společnosti NitroMed našli mezeru, kde mohou rozvíjet trh a zlepšovat zdraví. Mike Sabolinski, bývalý hlavní lékař společnosti NitroMed, prohlásil: „…když jsem se podíval zvenčí na to, co společnost NitroMed udělala – nyní je ve Spojených státech zhruba 5 milionů pacientů se srdečním selháním a společnost NitroMed se na základě svého obchodního modelu rozhodla v podstatě oslovit 750 000 těchto pacientů“. Mark Pavao, senior viceprezident pro marketing společnosti Nitromed, nám řekl: „Musíme si uvědomit, že prodáváme 1/10 příležitostí v USA, ne 100 % příležitostí v USA.“

Zneužívala společnost NitroMed závodů za účelem zisku? Ačkoli se tvrdí, že hnacím motorem vývoje přípravku BiDil byla komerční příležitost,21 jiní se domnívají, že jde pouze o odraz fiskální reality vývoje léků.15 Farmaceutický průmysl je více než jiná odvětví závislý na ochraně duševního vlastnictví.32 Společnost NitroMed jednala v rámci této kultury a zároveň vyvíjela kombinaci léků zachraňující život pro často opomíjenou populaci. Jedním z bezprostřednějších způsobů uplatnění personalizované medicíny je „resuscitace“ léků dříve stažených z trhu (nebo nepatentovaných) za účelem jejich vývoje jak pro populace, které buď nejsou predisponovány k nežádoucím účinkům, nebo, jako v tomto případě, u nichž lze prokázat účinnost ve větší míře. Bez patentů na „způsob použití“, jaké má společnost NitroMed v licenci, by bylo obtížné povzbudit průmysl k účasti v této oblasti. Jay Cohn, vědec stojící za původním vývojem přípravku BiDil, prohlásil: „Žádná výdělečná korporace nestuduje levné léky.“

Rasový spor je pouze jedním z mnoha problémů, které přispěly k nízkému prodeji přípravku BiDil

Přestože původní prognózy prodeje přípravku BiDil byly velmi optimistické, jak již bylo zmíněno, v současné době jej dostávají přibližně 3 %3 afroamerických pacientů, kteří by z něj mohli mít prospěch. To, že se přípravku BiDil nepodařilo prosadit na trhu a upoutat pozornost lékařů, mohlo být ve skutečnosti důsledkem několika faktorů, včetně samoomezeného trhu, vysoké ceny, rasové kontroverze, dostupnosti generik, vyloučení z lékových forem a polyfarmacie při léčbě srdečního selhání. Ačkoli vedení společnosti NitroMed uvádí jako hlavní důvod nízkého prodeje přípravku BiDil marketingové problémy, jiní naznačují, že jde o kombinaci vysoké ceny a vyloučení z lékových forem. Cena přípravku BiDil je vysoká a činí 1,80 USD za tabletu, přičemž průměrný předpis je 3,4 tablety denně a průměrné roční náklady se pohybují od 1400 do 2800 USD ročně. Společnost NitroMed byla kritizována za vysokou cenu, kterou pro přípravek BiDil stanovila. Možná v důsledku toho organizace řízené péče nezařadily přípravek BiDil do svých formulářů a místo toho se rozhodly proplácet pacientům levnější generické složky. Navíc až donedávna nebyl BiDil široce dostupný v důležitých plánech předepisování pro seniory v USA, což některé vedlo k tomu, že to považovali za „natolik v rozporu s medicínou založenou na důkazech a natolik výjimečné, že to vzbuzuje podezření z institucionálního rasismu“.33 Oba tyto faktory podněcují etické dilema, které mnozí vznášejí v souvislosti se zajištěním dostupnosti zdravotnických produktů odvozených z farmakogenomiky. Vhodné politické pokyny, jak kompenzovat segmentaci trhu, představují současnou mezeru, kterou je třeba řešit, aby byl zajištěn rovný přístup k populační léčbě a terapiím založeným na genomu.

Regulační proces FDA byl testován společností BiDil: FDA přesvědčivě zdůvodnila své kroky, ale mezery v regulaci existují

Namísto úzkého zaměření na rasu potřebujeme konstruktivní způsoby, jak posunout vpřed agendu hledání funkčních řešení zdravotních problémů menšin. S tím, jak se sekvenování genomu a skenování jednonukleotidových polymorfismů (a nyní i variací počtu kopií a dalších rozsáhlých strukturálních variací) zlevňuje, můžeme skutečně dosáhnout personalizované medicíny a otázka rasy se může stát bezpředmětnou. Do té doby je třeba řešit mezery v regulaci, aby se zmírnily obavy vznesené v souvislosti s BiDil. Jak se například vypořádáme s jedinci, kteří neodpovídají rasovému/etnickému profilu uvedenému na etiketě léku, a přesto na léčbu reagují? Měli bychom po společnostech, jako je NitroMed, požadovat, aby prováděly následné studie s cílem určit biologický základ odpovědi na léčivo? Gregg Bloche navrhuje: „existuje možnost, že by se farmaceutické společnosti, které dostávají léky schválené na základě rasy, mohly spojit a říci, dobře, zavazujeme se věnovat určité procento našeho zisku z prodeje těchto léků na následný výzkum, který by určil, jaké jsou případné biologické determinanty těchto rasových rozdílů. A když říkám biologické, mám na mysli environmentální a genetické“. V tomto duchu je povzbudivé, že společnost NitroMed v současné době dobrovolně financuje probíhající následnou genetickou studii, která zkoumá možný genetický základ reakce na přípravek BiDil.34 Dobrovolné následné studie však mohou vzniknout pouze tehdy, když existují pobídky: Dr. Howard McLeod, ředitel UNC Institute for Pharmacogenomics and Individualized Therapy, uvádí: „Pokud NitroMed identifikuje genetický základ odpovědi na BiDil, mělo by to rozšířit trh. Tím se lék stane dostupným pro více lidí a společnost NitroMed by pak mohla získat své peníze zpět. McLeod proto navrhuje, aby FDA, Evropská agentura pro hodnocení léčivých přípravků a další regulační orgány vytvořily nové regulační požadavky vytvořením studií „fáze IV“ k identifikaci biomarkerů.

BiDil je nezbytným odrazovým můstkem na trajektorii personalizované medicíny

BiDil nebude posledním vyvinutým terapeutickým lékem, který využívá obohacení pro určitou populaci. Ve skutečnosti by jím být neměl, pokud se máme řídit vědeckými a na důkazech založenými přístupy s etickým principem beneficence. Jak naznačil Bloche: „No, myslím, že nevyhnutelně, protože máme různé rozložení nemocí v různých populacích, nevyhnutelně uvidíme více takových věcí“. Nyní se objevují další. Společnost DeCODE Genetics v současné době zkoumá přípravek DG-031 (Veliflapon), který může zabránit srdečnímu selhání u afroamerických pacientů s infarktem myokardu v anamnéze.35 S odvoláním na potřebu přeformulovat přípravek DG-031 (Veliflapon) společnost DeCODE Genetics dočasně pozastavila klinickou studii fáze III u „samoplátců“ z řad Afroameričanů s tím, že plánuje studii obnovit v příštím roce.36 37 Nicméně zjištění, že varianta genu, který kóduje leukotrien A4 hydrolázu (LTA4H), přináší trojnásobně vyšší riziko infarktu myokardu u samozvaných Afroameričanů ve srovnání s kohortami Evropanů a Američanů kavkazského původu,38, 39 potvrzuje, že rasová nebo etnická kategorizace (nebo, jak bychom raději, geografický původ) je nadále užitečná a může vést k zásadním průlomům. Jsme tak svědky pokroku směrem ke genomickému přístupu k vysvětlení oprávněných rozdílů mezi populacemi, což v konečném důsledku přispěje k vyspělému chápání lidské rozmanitosti a opuštění rasy jako konceptu.40 To potvrzuje i vyjádření Frederica Goodsaida z Centra pro hodnocení a výzkum léčiv FDA, který nám řekl: „Personalizovaná medicína dnes může znamenat, že budete mít klasifikace podle etnické příslušnosti. Personalizovaná medicína, jak budete postupovat vpřed a budete stále více vědět, jaké jsou tyto markery, by měla být postupně nezávislá na etnické příslušnosti. Ale musíme začít s poznatky o farmakogenomických biomarkerech, které máme dnes. A proto jsou v tuto chvíli etnické klasifikace stále důležité.“