Centrální pontinní a extrapontinní myelinolýza: syndromy osmotické demyelinizace | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

SYNDROMY OSMOTICKÉ DEMYELINIZACE: CPM A EPM

Klinické projevy

Centrální pontinní myelinolýza (CPM)

Klinický popis CPM nebyl od původní zprávy nijak doplněn. Pacient obvykle prochází bifázickým klinickým průběhem, zpočátku je encefalopatický nebo se projevuje záchvaty z hyponatrémie, poté se rychle zotavuje po obnovení normonatrémie, aby se o několik dní později zhoršil. Počáteční příznaky CPM, které odrážejí tuto druhou fázi, zahrnují dysartrii a dysfagii (sekundárně v důsledku postižení kortikobulbárních vláken), ochablou kvadruparézu (v důsledku postižení kortikospinálního traktu), která se později stává spastickou, to vše v důsledku postižení basis pontis (obr. 1); pokud léze zasahuje do tegmenta pupily pons, mohou se objevit okulomotorické abnormality. Může dojít ke zjevné změně úrovně vědomí, která odráží „locked-in syndrom“, k němuž je rozsáhlá léze v této oblasti obzvláště náchylná. Pokud jsou přítomny také léze EPM, může být klinický obraz velmi matoucí, protože k výše uvedeným nebo dokonce předcházejícím lézím se mohou přidat různé zjevně psychiatrické a behaviorální změny a pohybové poruchy (popsané níže).

Shrňme: „…kdykoli se u těžce nemocného pacienta s alkoholismem a malnutricí nebo systémovým onemocněním v průběhu několika dnů objeví zmatenost, kvadruplegie, pseudobulbární paralýza a pseudokoma („locked-in syndrom“), je oprávněné stanovit diagnózu centrální pontinní myelinolýzy“.2

Extrapontinní myelinolýza (EPM)

Patologické změny jsou totožné s CPM. Studie ukazují, že změny se mohou vyskytovat s CPM nebo bez ní: v nekroptické sérii 58 případů byla izolovaná CPM přítomna přibližně v polovině případů, CPM s EPM přibližně ve třech pětinách a izolovaná EPM přibližně ve dvou pětinách případů (obr. 2).3 Mohou být postižena různá místa (tab. 1). Léze jsou často nápadně symetrické. Stáří lézí na různých místech u EPM je současné. CPM a EPM jsou stejná onemocnění, sdílejí stejnou patologii, asociace a časový průběh, ale liší se klinickými projevy.

Pohybové poruchy u EPM

Ačkoli od původní zprávy nedošlo k žádnému významnému pokroku v popisu klinických rysů CPM, projevy EPM stále přitahují pozornost publikací, zejména v literatuře o pohybových poruchách. Je to důsledek rozšířenosti těchto lézí.

Byl popsán mutismus, parkinsonismus, dystonie a katatonie. Katatonie byla popsána několikrát, jednou jako krátká epizoda trvající několik dní, než odezněla a byla nahrazena parkinsonskými rysy, a jednou po odeznění spastické tetraparézy, která sama spontánně ustoupila během dvou týdnů. Tento projev však může být nedostatečně rozpoznán. U EPM lze pozorovat vývoj různých klinických příznaků – např. u pacienta, který přešel od spastické paraparézy s posturálním třesem končetin a myoklonickými záškuby k parkinsonskému obrazu s choreoatetózou a nakonec k trvalému parkinsonskému stavu s dystonií. V dalším případě dominoval v klinickém obraze parkinsonismus se známkami pyramidové dysfunkce. Ty pak během čtyř měsíců ustoupily a byly nahrazeny přechodnou retrokolizní a oromandibulární dystonií a trvalou fokální dystonií paže se spasmodickou dysfonií.

Pohybové poruchy u EPM představují léčitelný projev syndromu osmotické demyelinizace v tom smyslu, že u osob s parkinsonskými rysy může při dopaminergní léčbě dojít k uspokojivému symptomatickému zlepšení.

Další léze osmotické demyelinizace

S CPM a EPM jsou spojeny i další neurologické léze včetně sklerózy mozkové kůry a postižení zadních sloupců. Zajímavé je, že léze v těchto oblastech byly popsány v původních zprávách o CPM/EPM.

Klinické scénáře CPM/EPM

Ačkoli byl původně popsán výskyt u alkoholiků (tři ze čtyř původních Adamsových pacientů) a podvyživených osob, CPM/EPM byl popsán také u dospělých s různými závažnými onemocněními a po některých chirurgických zákrocích a dokonce u batolat s psychogenní polydipsií (tabulka 2). Velmi vzácně se vyskytuje při absenci jiného závažného onemocnění. Hyponatrémie je nejčastější biochemickou abnormalitou v medicíně, přesto se CPM/EPM vyskytuje v poměrně omezeném počtu klinických situací a je neobvyklá u některých poruch, u nichž dochází k podobně velkým posunům osmolality.

Jako první byla zaznamenána asociace s alkoholismem, která je nadále obzvláště častá (až ve 40 % případů). Původní autoři poukázali na patologickou podobnost s Marchiafava-Bignamiho chorobou (demyelinizace corpus callosum a dalších komisurálních vláken), která je uznávanou komplikací alkoholismu. Wernickeho choroba je nezřídka doprovodným onemocněním (30 % v patologických sériích). Někteří poukazují na to, že samotný alkohol zasahuje do regulace sodíku/vody potlačením antidiuretického hormonu (ADH) a zřejmým doprovodným jevem je nedostatečná výživa alkoholiků.

CPM je uznávanou komplikací transplantace jater. V desetileté retrospektivní sérii 627 transplantací se vyskytla ve 2 % případů (ale na celkovém počtu neurologických komplikací ve výši 26 % se podílela jen nepatrnou měrou); bylo připuštěno, že se pravděpodobně jedná o podhodnocený údaj, přičemž autoři ocenili, že postmortální studie ukazují vyšší výskyt. Možnost, že EPM tvoří část „akutní encefalopatie“, největší neurologické komplikace po transplantaci jater, nebyla zřejmě zkoumána.

Osmotická demyelinizace se však zřejmě nevyskytuje s takovou frekvencí, jakou bychom očekávali u dialýzy ledvin. Předpokládá se, že močovina působí u pacientů se selháním ledvin jako „neúčinná soluta“ – to znamená, že přispívá k naměřené osmolalitě, ale protože snadno prochází buněčnými membránami, nepřispívá k tonicitě, čímž chrání před rychlými změnami sodíku, ke kterým může docházet při hemodialýze. Práce na zvířatech naznačují, že mechanismus může být složitější.

Stejně tak je velmi vzácný u diabetu, a to navzdory výrazným změnám osmolality, ke kterým dochází. V literatuře existuje pouze několik případů (9 ze 757 případů v přehledu případů publikovaných před rokem 2002).

Patologie

Pons se dělí anteroposteriorně na basis pontis a tegmentum. CPM, pokud není velmi závažná, je převážně lézí basis pontis a šetří tegmentum (obr. 1 a 3). Původní autoři tvrdili, že patologický proces začíná v centrálním ponsu v blízkosti středního rafu a že se šíří „jako požár“ do okolního basis pontis. Léze se může rozšířit až do středního mozku, ale jen velmi vzácně až do dřeně. V největším rozsahu je ve třech rozměrech omezena na dvě pyramidy vedle sebe, jejichž základy jsou na počátku trojklanného nervu. Zajímavý je tvar a umístění léze. Její centrum se zdá být lokalizováno v bodě stejně vzdáleném od mozkomíšního prostoru kolem mozkového kmene. Lokalizace léze v této oblasti ponsu byla dlouho jedním z nejzáhadnějších aspektů tohoto stavu. Jedna z hypotéz se opírá o skutečnost, že se jedná o oblast s maximální příměsí prvků šedé a bílé hmoty, což potvrdí vyšetření jakéhokoli atlasu mozku obarveného na myelin. Na podporu tohoto tvrzení se zdá, že léze EPM se podobně nacházejí v podobných oblastech s příměsí šedé a bílé hmoty. Nápadný vzhled léze, který podle dřívějších patologů nemohl být přehlédnut, podpořil názor, že od 50. let 20. století působí nějaký nový etiologický faktor. Nakonec se ukázalo, že šlo o důsledek „plastické revoluce“ a rozsáhlého zavádění intravenózní tekutinové terapie v té době.

Mikroskopicky léze vykazuje degeneraci a ztrátu oligodendrocytů se zachováním axonů, pokud není léze velmi pokročilá.

Tento autor nevidí smysl ve změně terminologie těchto stavů z popisné „centrální pontinní myelinolýzy“ a „extrapontinní myelinolýzy“ na vágnější „syndromy osmotické demyelinizace“. Původní autoři Adams, Victor a Mancall1 zavedli termín centrální pontinní myelinolýza po zralé úvaze. Uvádějí lokalizaci hlavní léze, z níž lze odvodit neurologické důsledky léze. Mám podezření, že nejednou vizualizace léze v centru ponsu vyvolala rozpoznání CPM klinickým týmem. Termínu demyelinizace jsme se záměrně vyhnuli, abychom tento stav, kdy dochází ke ztrátě myelinu bez zjevného zánětlivého infiltrátu, odlišili od zánětlivé povahy roztroušené sklerózy.

Aetiologie CPM/EPM

Adams a jeho kolegové1 tvrdili, že vzhledem k tomu, že léze jsou symetrické a mají stálou lokalizaci, což jsou charakteristické znaky toxických nebo metabolických onemocnění, je etiologie v zásadě biochemická. Nebyli schopni docenit roli sodíku (Na+), protože v době, kdy byli tito pacienti shromažďováni (více než 10 let v 50. letech 20. století), nebylo měření elektrolytů v séru rutinní součástí klinického managementu. Jedinou elektrolytovou poruchou, kterou ve své původní práci zaznamenali, byla hypokalémie, zjištěná u jednoho pacienta jako důsledek změny EKG.

Tomlinsonovi se v roce 1976 obecně připisuje domněnka, že etiologickým faktorem byla rychlost úpravy Na+. Na to navázaly práce Laurena (u psů) a Kleinschmidt-DeMasterse a Norenberga (u potkanů) na zvířatech, které přesvědčivě prokázaly, že klíčovým příčinným faktorem je rychlost korekce.4 Léze u psů jsou prakticky totožné s lidskými případy a klinický průběh a projevy jsou identické. Práce na zvířatech jsou natolik přesvědčivé, že lze etiologický faktor považovat za nepochybný. Abychom pochopili, jak k tomu dochází, musíme porozumět tomu, co se děje při hyponatrémii.

Fyziologické změny při hyponatrémii a její korekce

Při volném průtoku vody přes hematoencefalickou bariéru a buněčné membrány způsobí pokles sérového sodíku (při absenci kompenzačního zvýšení ostatních osmolů) vstup vody do mozkových buněk a následný otok mozku. Během vývoje hypotoničnosti séra ve všech typech buněk vstupují do hry ochranné mechanismy, které udržují buněčný objem, což je proces označovaný jako „regulační snížení objemu“. V mozku první ochranný mechanismus, který působí dříve, je vytlačení intersticiální tekutiny bohaté na sodík do mozkomíšního moku (CSF) v důsledku hydrostatického tlaku.5,6 U potkana k tomu dochází během několika minut. Během několika následujících hodin dochází ke ztrátě draslíku, která je maximální po 24 hodinách. Maximální ztráta kationtů, ke které dochází, je 18 %, ale to by stanovilo teoretickou hranici přežitelné hyponatrémie na 103 mmol/l, pokud by ztráta anorganických iontů byla jediným dostupným mechanismem, a potkani stejně jako člověk mohou přežít koncentrace Na+ pod touto hodnotou.

Uvědomili jsme si, že k tomu přispívají i další soluty, a to organické osmoly (např. myoinisotol, taurin a glutamát), které se ztrácejí v průběhu jednoho dne až několika málo dní, čímž se buňka stává izotonickou vůči extracelulární tekutině a udržuje se její objem. Studie na potkanech naznačují, že tento proces je dokončen za 48 hodin (a odtud pracovní definice akutní a chronické hyponatrémie). Iontové kanály, které se podílejí na elektrolytových posunech v první fázi změny objemu, jsou předmětem aktivního výzkumu.7 Ty, které se podílejí na regulaci objemu v ustáleném stavu – „mechanismus rovnováhy pumpy a úniku“ – se liší od těch, které se podílejí na „regulačním snížení objemu“ v reakci na hypotonickou výzvu, stejně jako od „regulačního zvýšení objemu“ při hypertonické výzvě.

Byly vypočteny relativní podíly příspěvku organických a anorganických osmolytů podílejících se na regulačním snížení objemu u myší. Nejvýznamnější je draslík (29 %), následuje chlorid (19 %); aminokyseliny (z nichž zvláště významné jsou taurin, glutamin, glutamát, aspartát a glycin) přispívají 15 %. Sodík je až čtvrtý nejvýznamnější (13 %). Zbytek připadá na ostatní organické osmolity.

Korekce hyponatrémie

Reakumulace elektrolytů ztracených v reakci na hypertonické prostředí není stejný proces „obráceně“ jako jejich ztráta při adaptaci na chronickou hyponatrémii.

Po vyčerpání anorganických iontových přesunů, pokud je rychlost zvyšování tonicity rychlejší než rychlost, kterou mohou být organické osmoly syntetizovány a/nebo transportovány do buňky, se buňka zmenší. Zdá se, že oligodendrocyty jsou obzvláště náchylné k zániku, pravděpodobně v důsledku ztráty objemu. Svou roli zde pravděpodobně hraje stav výživy pacienta, který zhoršuje schopnost regenerace organických osmol. V současné době tuto schopnost nedokážeme posoudit, a proto není skutečně možné stanovit prahovou rychlost změny, která by byla zaručeně všeobecně bezpečná. Doporučení pro bezpečnou míru vzestupu Na+ vycházejí ze zvířecích modelů a publikovaných sérií CPM.

S pocitem nevyhnutelnosti se člověk dočte o tom, že se u jakéhokoli onemocnění navrhuje role apoptózy. Je však dobře známo, že trvalé fyzické smršťování buněk vyvolané hypertonickým stresem vede k buněčné smrti u různých typů buněk. Oligodendrocyty jsou obzvláště náchylné k apoptóze u řady chorobných stavů – zvláště nápadným příkladem je hypoxické poškození mozku u kojenců. Existují skutečně určité důkazy o apoptóze u CPM. V nekroptické studii poměru pro- a anti-apoptotických markerů se zdálo, že u oligodendrocytů došlo k posunu ve prospěch apoptózy (markery smrti související s apoptózou – receptor smrti 3, Bax a Bak – vykazovaly mírný nárůst).8 Je zajímavé, že apoptóza rekrutuje určitý draslíkový kanál (draslíkový kanál s dvěma póry), který se používá pro homeostatickou regulaci objemu. Je možné, že osmotický stres prostřednictvím aktivace těchto iontových kanálů vede k neúmyslnému spuštění apoptotické kaskády?“

Řízení hyponatrémie

„Damned if we do, damned if we don’t“ (zatraceně, když to uděláme, zatraceně, když to neuděláme) se vyjádřil jeden z autorů ve vynikajícím přehledovém článku o řízení hyponatrémie, který se týkal dilematu rychlé versus pomalé korekce.5 Jiní se managementem hyponatrémie zabývali v kritickém přehledu.9 Poukazují na to, že toto dilema managementu nelze řešit tím, že budeme vyvažovat výskyt CPM u rychle léčených pacientů a mortalitu hyponatrémického edému mozku léčeného „příliš pomalu“, protože nevíme, zda by pacienti z této druhé skupiny při rychlé léčbě přežili; ve skutečnosti je možná nebylo možné zachránit. Pouze dva z 200 v literatuře zkoumaných případů CPM se vyskytly jako důsledek rychlé korekce akutní hyponatrémie vzniklé po přijetí do nemocnice, oba u pacientů po prostatektomii, kteří měli infuzi glycinu do močového měchýře a oba byli hyperamonemičtí.

Běžnou zkušeností praktických lékařů je, že rychlost vzestupu koncentrace Na+ během prvního dne léčby, i když se vyhýbáme hypertonickému roztoku a máme v úmyslu dohlížet na postupné zvyšování koncentrace Na+, může být překvapivě velká: koncentrace Na+ jako by „utekla“. K tomu dochází i na zvířecích modelech.

Mortalita těžké hyponatrémie

Ve většině sérií se mortalita těžké hyponatrémie pohybuje mezi 40-50 %. Několik sérií, zejména u vybraných podskupin, jako jsou pacienti na jednotce intenzivní terapie (JIP), má nižší, ale přesto významnou mortalitu kolem 10-20 %.

Tato vysoká mortalita vedla některé autory k tvrzení, že mortalitu zvyšuje pomalá korekce a že jde o otázku „vyvážení“ této mortality a rizika vyvolání CPM/EPM. Jejich závěry se však setkaly se značnou kontroverzí.4,6,9 Logika tohoto argumentu byla zpochybněna, protože nelze předpokládat, že rychlá korekce závažné symptomatické hyponatrémie u pacienta povede k uzdravení – mnoho těchto pacientů je již při příjmu mrtvých v důsledku edému mozku a mimo záchranu, ať už je jejich stav řešen jakkoli.

Vyhodnocení příčiny hyponatrémie

Není neobvyklé, že příčina hyponatrémie zůstává v okamžiku, kdy je vyhledána neurologická konzultace, poněkud zamlžená.

Pseudohyponatrémie

Pseudohyponatrémie je problém, který ve Velké Británii zcela nevymizel. Pokud je do objemu odebraného séra zahrnuta významná nevodná fáze, bude výsledek Na+ odpovídajícím způsobem zředěn. Vyplatí se to probrat s vaším MLSO; v naší nemocnici je analyzátor krevních plynů vybaven elektrodou pro přímé měření Na+, která může tento problém obejít. Klasicky se popisuje u hyperlipidemických stavů, přičemž důležitým faktorem je hypertriglyceridemie, a u mnohočetného myelomu (podávání intravenózního imunoglobulinu má potenciál toto napodobit)

Syndrom nepřiměřeného ADH (SIADH)

Tento stav může být nadměrně diagnostikován. V retrospektivní sérii pacientů přijatých s těžkou hyponatrémií byla zřídkakdy vyšetřena osmolalita moči nebo sodík v moči a „je obtížné si představit, jak by bylo možné jasně stanovit příčinu hyponatrémie“. Zásadní pro diagnózu je euvolémie, normální funkce ledvin a nepřítomnost hypotyreózy nebo Addisonova hypoadrenalismu.

Cerebrální solná ztráta

Tato se vyskytuje nejcharakterističtěji při subarachnoidálním krvácení. Její existence byla vždy poněkud kontroverzní

Léčba akutní hyponatrémie

Benigní důsledek rychlé korekce akutní hyponatrémie ilustruje retrospektivní zpráva o absenci jakýchkoli následků rychlé korekce závažné symptomatické akutní hyponatrémie ve 27 epizodách u 13 pacientů s psychogenní polydipsií.10 Navzdory rychlému a velkému vzestupu sérového sodíku neměl žádný z pacientů neurologické následky. Potíž v klinické praxi spočívá v tom, že je velmi obtížné posoudit chronicitu hyponatrémie u pacienta přijatého s těžkou hyponatrémií, takže v případě pochybností je třeba předpokládat, že hyponatrémie je spíše chronická než akutní.

Léčba chronické hyponatrémie

Většina autorů se zřejmě shoduje na tom, že korekce akutní hyponatrémie může být rychlá; u chronické hyponatrémie je v doporučeních patrný trend (tabulky 3 a 4, obr. 4). Diskuse s kolegy naznačuje, že údaj nepřesahující 10 mmol/l/den je „konsenzuální“ údaj, který nosí v hlavě většina neurologů. Nejnovější doporučení je nepřekračovat 8 mmol/l/den. Někteří navrhují stabilizovat pacienta v mírném hyponatremickém stavu po počáteční korekci. Laureno a Karp naznačují, že „může být nemožné definovat úroveň korekce, která je vždy zcela bez rizika“. This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. Korekci do hypernatremických koncentrací bychom se rozhodně měli vyhnout: proč si přidávat urážku k urážce?“

Jiné metabolické etiologie

Hypernatremie byla v souvislosti s CPM hlášena již před přelomovou studií popálených pacientů s CPM, která pevně stanovila hypernatremii jako příčinu.

Jako možný spouštěč byla hlášena hypokalemie. Protože však a priori ani nejnižší sérová koncentrace K+ slučitelná se životem nemůže způsobit velmi významný posun efektivní osmolality, nebyla jí věnována taková pozornost, jakou by si možná zasloužila. Přehled publikovaných případů z roku 1994, v nichž byly uvedeny hodnoty Na+ i K+, ukázal, že 66 ze 74 hlášených případů bylo hypokalemických.11

Význam ostatních elektrolytů je méně jistý: byla navržena souvislost s hypofosfatemií, hořčíkem a léčbou lithiem, ale ve všech případech byla přítomna buď hyponatrémie, nebo Na+ nebyl na začátku onemocnění změřen.