FarmakodynamikaEdit
Cetirizin působí jako vysoce selektivní antagonista histaminového receptoru H1. Hodnoty Ki pro receptor H1 jsou přibližně 6 nM pro cetirizin, 3 nM pro levocetirizin a 100 nM pro dextrocetirizin, což naznačuje, že hlavní aktivní formou je levocetirizinový enantiomer. Cetirizin má 600násobnou nebo vyšší selektivitu pro H1 receptor oproti celé řadě dalších míst, včetně muskarinových acetylcholinových, serotoninových, dopaminových a α-adrenergních receptorů a mnoha dalších. Lék vykazuje 20 000násobnou nebo vyšší selektivitu pro H1 receptor oproti pěti muskarinovým acetylcholinovým receptorům, a proto nevykazuje anticholinergní účinky. Vykazuje zanedbatelnou inhibici kanálu hERG (IC50 > 30 μM) a u cetirizinu nebyla pozorována žádná kardiotoxicita v dávkách až 60 mg/den, což je šestinásobek běžné doporučené dávky a nejvyšší dávka cetirizinu, která byla studována u zdravých osob.
Cetirizin jen nepatrně prochází hematoencefalickou bariérou, a proto ve srovnání s mnoha jinými antihistaminiky vyvolává minimální sedaci. Studie pozitronové emisní tomografie (PET) zjistila, že obsazení H1 receptoru v mozku bylo 12,6 % pro 10 mg cetirizinu, 25,2 % pro 20 mg cetirizinu a 67,6 % pro 30 mg hydroxyzinu. (Dávka 10 mg cetirizinu se z hlediska periferního antihistaminového účinku rovná přibližně dávce 30 mg hydroxyzinu). PET studie s antihistaminiky zjistily, že obsazení mozkových H1 receptorů z více než 50 % je spojeno s vysokou prevalencí somnolence a poklesem kognitivních funkcí, zatímco obsazení mozkových H1 receptorů z méně než 20 % je považováno za nesedativní. V souladu s tím obsazenost H1 receptorů dobře korelovala se subjektivní ospalostí u 30 mg hydroxyzinu, ale u 10 nebo 20 mg cetirizinu korelace nebyla. Průnik do mozku a obsazení H1 receptorů cetirizinem jsou tedy závislé na dávce a v souladu s tím, zatímco cetirizin v dávkách 5 až 10 mg byl hlášen jako nesedativní nebo mírně sedativní, u vyšší dávky 20 mg byla v jiných studiích zjištěna významná ospalost.
Bylo prokázáno, že cetirizin inhibuje chemotaxi eosinofilů a uvolňování LTB4. Boone a kol. zjistili, že při dávce 20 mg inhibuje expresi VCAM-1 u pacientů s atopickou dermatitidou.
FarmakokinetikaUpravit
AbsorpceUpravit
Cetirizin se při perorálním podání ve formě tablet nebo sirupu rychle a rozsáhle vstřebává. Perorální biologická dostupnost cetirizinu je nejméně 70 % a levocetirizinu nejméně 85 %. Tmax cetirizinu je přibližně 1,0 hodiny bez ohledu na složení. Bylo zjištěno, že farmakokinetika cetirizinu se lineárně zvyšuje s dávkou v rozmezí 5 až 60 mg. Bylo zjištěno, že jeho Cmax po podání jedné dávky je 257 ng/ml pro 10 mg a 580 ng/ml pro 20 mg. Potrava nemá žádný vliv na biologickou dostupnost cetirizinu, ale bylo zjištěno, že zpožďuje Tmax o 1,7 hodiny (tj. přibližně na 2,7 hodiny) a snižuje Cmax o 23 %. Podobné nálezy byly zaznamenány u levocetirizinu, u něhož byl Tmax opožděn o 1,25 hodiny a Cmax se snížila přibližně o 36 %, pokud byl podáván s jídlem s vysokým obsahem tuku. Ustálené hladiny cetirizinu se objevují během 3 dnů a při chronickém podávání nedochází ke kumulaci léčiva. Po podávání 10 mg cetirizinu jednou denně po dobu 10 dnů byla průměrná Cmax 311 ng/ml.
DistribuceEdit
Zjistilo se, že průměrná vazba cetirizinu na plazmatické bílkoviny je 93 až 96 % v rozmezí 25 až 1 000 ng/ml nezávisle na koncentraci. Vazba na plazmatické bílkoviny 88 až 96 % byla rovněž zaznamenána napříč více studiemi. Léčivo se s vysokou afinitou váže na albumin, zatímco α1-kyselý glykoprotein a lipoproteiny se na celkové vazbě na plazmatické bílkoviny podílejí mnohem méně. Nevázaná nebo volná frakce levocetirizinu byla hlášena ve výši 8 %. Skutečný distribuční objem cetirizinu není znám, ale odhaduje se na 0,3 až 0,45 l/kg. Cetirizin špatně a pomalu prochází hematoencefalickou bariérou, což je dáno především jeho chemickými vlastnostmi, ale v menší míře také jeho aktivitou jako substrátu P-glykoproteinu.
MetabolismusEdit
Cetirizin nepodléhá rozsáhlému metabolismu. Zejména není metabolizován systémem cytochromu P450. Z tohoto důvodu významně neinteraguje s léky, které inhibují nebo indukují enzymy cytochromu P450, jako je teofylin, erytromycin, klaritromycin, cimetidin nebo alkohol. Ačkoli cetirizin nepodléhá rozsáhlému metabolismu nebo přeměně enzymem cytochromu P450, podléhá určitému metabolismu jinými způsoby, mezi jejichž metabolické cesty patří oxidace a konjugace. Plazmatická radioaktivita připadající na nezměněný cetirizin je více než 90 % po 2 hodinách, 80 % po 10 hodinách a 70 % po 24 hodinách, což ukazuje na omezený a pomalý metabolismus. Enzymy zodpovědné za přeměnu cetirizinu nebyly identifikovány.
EliminaceEdit
Cetirizin se vylučuje přibližně ze 70 až 85 % močí a z 10 až 13 % stolicí. Přibližně 50 až 60 % cetirizinu vyloučeného močí je v nezměněné podobě. Do moči se vylučuje aktivním transportním mechanismem. Eliminační poločas cetirizinu se u zdravých dospělých pohybuje od 6,5 do 10 hodin, přičemž průměrná hodnota ve všech studiích je přibližně 8,3 hodiny. Doba jeho účinku je nejméně 24 hodin. Eliminační poločas cetirizinu se zvyšuje u starších osob (na 12 hodin), při poruše funkce jater (na 14 hodin) a při poruše funkce ledvin (na 20 hodin).