Největším úspěchem v léčbě rakoviny v posledním desetiletí je bezpochyby zavedení imunomodulátorů cílených na T-buňky, které blokují kontrolní body imunitního systému CTLA-4 a PD1 nebo PDL1. V roce 2011 byl povolen ipilimumab, první protilátka blokující imunitní kontrolní bod (CTLA4). Následoval rychlý vývoj monoklonálních protilátek zaměřených proti PD1 (pembrolizumab a nivolumab) a PDL1 (atezolizumab a durvalumab). Protilátky proti PD1/PDL1 se staly jedněmi z nejčastěji předepisovaných protinádorových terapií. Imunomodulátory cílené na T-buňky se nyní používají jako samostatné látky nebo v kombinaci s chemoterapií jako první nebo druhá linie léčby přibližně 50 typů nádorových onemocnění. V současné době probíhá více než 3 000 aktivních klinických studií hodnotících modulátory T-buněk, což představuje přibližně 2/3 všech onkologických studií1.
Před deseti lety, těsně před érou inhibitorů kontrolních bodů imunity (ICI), však byla imunoterapie solidních nádorů v chmurné situaci. Byla založena na imunocytokinech, jako je interleukin-2 nebo interferon alfa, které byly málo účinné a vysoce toxické. V rámci klinických výzkumných studií byly testovány různé formy protinádorových vakcín, které byly většinou neúčinné2. Imunoterapie měla na mezinárodních onkologických setkáních malé a zmenšující se publikum, zatímco zasedání týkající se nového vzkvétajícího oboru cílené léčby byla přeplněná. Po prvních úspěších ICI imunoterapie se však až do dnešních dnů situace obrátila, imunoterapie v tomto oboru vede a imunologové opět získali významný vliv ve výzkumu rakoviny, což dokládá i udělení Nobelovy ceny za medicínu v roce 2018 dvěma imunologům, kteří stáli u zrodu konceptu imunoterapie založené na ICI, Jamesi Allisonovi a Tasuku Honjovi3.
Radikálně nová vize léčby rakoviny
Toto čestné místo na poli léčby rakoviny je nepochybně zasloužené vzhledem k obrovskému klinickému pokroku, který ICI přinesla v léčbě některých agresivních druhů rakoviny, jako je například metastazující melanom, první onemocnění, u kterého byla prokázána účinnost ICI4,5 . Imunoterapie ICI zdaleka nepřinesla jen pozoruhodnou účinnost u některých pacientů, ale způsobila revoluci na poli onkologie ve více ohledech. Změnila způsob, jakým lékaři hodnotí účinnost léčby nebo řídí nežádoucí účinky. Vedla také k ucelenějšímu pohledu na pacienty s rakovinou, přesahujícímu pouhé nádorové buňky, a vytvořila nové a plodné interakce mezi imunology, onkology a specialisty na jiné orgány.
Úspěch imunoterapie, která spočívá v ničení rakoviny prostřednictvím aktivace imunitního systému hostitele, vedl k ucelenějšímu pohledu na rakovinu. Ten nyní bere v úvahu nejen nádorové buňky, na které se má zaměřit a které mají být zničeny, ale také imunitní prostředí nádoru. Nyní jsme si plně vědomi malého významu obvyklých preklinických testů protinádorových léčiv prováděných na kultivovaných liniích nádorových buněk a na zvířatech s oslabenou imunitou. Ty zcela opomíjejí imunitní systém. Nyní se více využívají nové a spolehlivější preklinické modely využívající imunitně kompetentní zvířata.
Nové nástroje pro translační a klinický výzkum nyní zahrnují imunitní parametry, jako je přítomnost a stav aktivace T buněk infiltrujících nádor, exprese imunitního kontrolního bodu PDL1 nebo hodnocení nádorové mutační zátěže (TMB)6 . Je zajímavé, že TMB, která představuje poměr nesynonymních somatických mutací na megabázi nádorové DNA, byla v minulosti většinou spojována s rezistencí na cytotoxickou nebo cílenou léčbu. Naproti tomu u imunoterapie ICI se jako příznivý faktor odpovědi na léčbu jeví možnost výskytu více neoantigenů pocházejících z vysoce mutovaných nádorů7. Proto plicní karcinomy kuřáků, které se vyznačují vysokým výskytem tabákem indukovaných genetických somatických mutací, reagují na imunoterapii lépe než plicní karcinomy nekuřáků s nižším výskytem TMB7. Souvislost mezi vysokým TMB a odpovědí na imunoterapii vedla ke schválení léků anti-PD1 pro vysoce mutované karcinomy spojené s nedostatkem chybné opravy DNA (mikrosatelitní nestabilita)8. Jedná se o vzácný příklad v historii protinádorové léčby, kdy byl lék schválen na základě biologického onkologického mechanismu bez ohledu na základní typ nádoru.
Imunoterapie ICI může vyvolat opožděnou odpověď nádoru i po počátečním zvětšení velikosti metastáz. Takové pseudoprogrese mohou být způsobeny opožděnou účinností imunoterapie nebo počátečním náborem imunitních buněk, který vede k přechodnému zvětšení velikosti nádoru. Obvyklá standardní kritéria radiologického hodnocení (RECIST-1.1), která se rutinně používají ke sledování odpovědí na chemoterapii nebo cílenou léčbu, tak nebyla přizpůsobena této nové kinetice odpovědí. Nové pokyny pro hodnotící kritéria, včetně prodloužené prodlevy pro potvrzení nebo vyvrácení zvětšení nádoru, byly začleněny do systému hodnocení iRECIST (immune RECIST)9.
Musíme také upravit hlavní koncové body klinických studií hodnotících ICI. Přínos ICI není správně zachycen klasickými koncovými ukazateli, jako je medián přežití bez progrese, míra odpovědi nebo poměr rizik (HR), protože ICI může mít opožděný účinek s proměnlivým podílem dlouhodobě přežívajících pacientů (plateau nebo ocas křivky). Analýzy podílu pacientů, kteří žijí nebo jsou bez progrese v pozdních časových bodech (landmark analýzy) nebo omezené střední doby přežití (měření průměrného přežití od času 0 do určitého času), jsou více přizpůsobeny imunoterapii ICI10.
Další zásadní změna souvisí s typem nežádoucích účinků spojených s imunoterapií11. Nepřekvapivě se radikálně liší od těch, které jsou spojeny s předchozí léčbou, cytotoxickou nebo cílenou terapií. Vzhledem k tomu, že mechanismus účinku ICI spočívá v inhibici fyziologické brzdy aktivace imunitního systému, mají často účinky mimo cíl, které vedou k imunitně zprostředkovanému zánětu různých orgánů nebo tkání. Široký a zcela nový rejstřík iatrogenních účinků, označovaných jako imunitně zprostředkované nebo imunitně související, může vypadat jako autoimunitní onemocnění, například autoimunitní tyreoiditida, která nakonec vyústí v trvalou hypotyreózu nebo zánětlivá střevní onemocnění. Někdy mohou být závažné, zejména při použití kombinace anti-CTLA a anti-PD1, kdy se vyskytuje až 60 % nežádoucích účinků 3.-5. stupně. Ačkoli jsou vzácné, může dojít k úmrtí v souvislosti s ICI, pokud nejsou závažné iatrogenní příhody, jako je myokarditida, encefalitida nebo akutní hypofyzitida, snadno diagnostikovány a léčeny vysokými dávkami steroidů a silnějšími imunosupresivy12. Toto nové spektrum nežádoucích účinků vyžaduje rychlou a účinnou součinnost mezi ošetřujícími onkology a specialisty na různé orgány i internisty, aby bylo možné optimalizovat léčbu širokého spektra nežádoucích účinků souvisejících s imunitním systémem.
Naděje na vyléčení, ale pro menšinu pacientů
Jedním z nejpůsobivějších úspěchů ICI je dlouhodobá remise navzdory přerušení léčby, což u některých pacientů vzbuzuje značnou naději na vyléčení13. To je zvláště dobře zdokumentováno u pacientů s melanomem, kteří dosáhli kompletní odpovědi, což znamená úplné vymizení všech viditelných metastáz. To je případ přibližně 20 % pacientů s melanomem léčených anti-PD1 s anti-CTLA-4 nebo bez ní. V současné době se všeobecně uznává, že u těchto pacientů lze léčbu ukončit, a to nejméně po 6 měsících léčby, protože riziko relapsu se u nich odhaduje na méně než 10 % v průběhu 5letého sledování, které je dnes k dispozici13. Tak dlouhá kompletní remise onemocnění byla před érou ICI zcela nepředstavitelná. Ne všechny typy nádorů však reagují na léčbu tak dobře jako melanom a údaje o možnosti přerušení léčby nejsou u jiných nádorů tak vyzrálé.
Stále platí, že u melanomu, který je lídrem v oblasti vývoje ICI, se ukázalo, že jeden rok adjuvantní léčby anti-PD1 snižuje riziko relapsu po chirurgické resekci metastáz v regionálních lymfatických uzlinách (stadium III)14,15 . U jiných typů rakoviny, např. u rakoviny plic, se v současné době ICI hodnotí jako adjuvantní léčba. Jedna z hlavních změn pro pacienty a lékaře vyplývá ze skutečnosti, že dopad nežádoucích účinků není podobný u pacientů s metastatickými nádory nebo u těch, kteří dostávají adjuvantní léčbu s cílem snížit riziko relapsu. V posledně jmenované situaci je třeba obezřetně hodnotit možnost vyvolání závažného nebo trvalého nežádoucího účinku. Například riziko hypotyreózy, které se vyskytuje až u 10 % pacientů léčených anti PD1, je v souvislosti s metastatickým onemocněním považováno za přijatelné. V adjuvantní situaci musí být toto 10% riziko nutnosti užívat substituční hormonální léčbu až do konce života vyváženo očekávaným přínosem léčby.
Postoj pacientů k protinádorové imunoterapii je obvykle spíše pozitivní. Pacienti často oceňují myšlenku boje proti rakovině mobilizací vlastního imunitního systému. Díky tomuto častému přitakání léčebné strategii je pravděpodobné, že pacienti mohou být aktivněji zapojeni do své léčby a že interakce mezi pacienty a lékaři může být usnadněna alespoň ve fázi zahájení léčby.
Jedním z protichůdných efektů je, že imunoterapie je do jisté míry obětí svého vlastního úspěchu. Atraktivita této léčebné strategie mezi pacienty a širokou veřejností, umocněná zjednodušenou a přikrášlenou medializací, nastavila velmi vysoká očekávání a je zdrojem hlubokého zklamání u pacientů, u nichž léčba ICI nesplňuje své sliby, a těch je stále většina.