Abstrakt a úvod
Abstrakt
Dospělá T-buněčná leukemie-lymfom (ATL) je periferní T-buněčná malignita, úzce spojená s infekcí lidským T-buněčným lymfotropním virem typu I. Tato malignita se vyskytuje ve většině případů u dospělých. Klinicky se ATL dělí na čtyři podtypy: akutní, lymfomový, chronický a doutnající typ. Ačkoli prognóza pacientů s ATL chronického a doutnajícího typu je relativně dobrá, prognóza pacientů s ATL akutního nebo lymfomového typu zůstává stále velmi špatná. Léčba zidovudinem/IFN-α se zdá být slibná, i když její účinnost dosud nebyla potvrzena v dobře navržených prospektivních studiích. Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou autologní transplantace výsledky nezlepšuje. Alogenní transplantace kmenových buněk je slibná a očekává se, že přibližně 40 % pacientů s agresivní ATL bude dlouhodobě přežívat, ačkoli úmrtnost související s transplantací dosahuje 40-50 %. Transplantace kmenových buněk s použitím kondicionování o snížené intenzitě je rovněž účinná a bezpečnější, přičemž po transplantaci byly pozorovány účinky štěpu proti ATL a štěpu proti lidskému T-buněčnému lymfotropnímu viru typu I. Nové přístupy včetně nových látek, jako jsou inhibitory purinové nukleosidfosforylázy a inhibitory histonové deacetylázy, nebo cílená imunoterapie pomocí protilátky proti antichemokinovému receptoru-4 nebo vakcíny proti dendritickým buňkám/peptidům jsou rovněž opodstatněné.
Úvod
Dospělý T-buněčný leukemický lymfom (ATL) je periferní T-buněčná malignita spojená s infekcí lidským T-buněčným lymfotropním virem typu I (HTLV-1), která se rozvíjí po velmi dlouhé době latence. Leukémii předchází oligoklonální expanze vznikající na polyklonálním pozadí aktivovaných T-buněk infikovaných HTLV-1 v důsledku exprese virového transaktivačního proteinu Tax, který aktivuje různé buněčné geny a vytváří autokrinní smyčku zahrnující IL-2, IL-15 a jejich příbuzné receptory. Klinicky se ATL dělí na čtyři podtypy: akutní, lymfomový, chronický a doutnající typ. Pacienti s agresivní ATL, ať už akutního nebo lymfomového typu, mají obecně špatnou prognózu kvůli vnitřní chemorezistenci maligních buněk, velké nádorové zátěži často spojené s multiorgánovým selháním, hyperkalcemií a/nebo častými infekčními komplikacemi v důsledku hlubokého deficitu T-buněčné imunity. Má se za to, že chemorezistence je způsobena mnoha faktory, včetně nadměrné exprese proteinu mnohočetné lékové rezistence, mutací TP53 a dysregulace různých buněčných onkogenů v buňkách ATL. Na druhou stranu pacienti s indolentní ATL, ať už chronického nebo doutnajícího typu, mají lepší prognózu.
Po 13. mezinárodní konferenci o lidské retrovirologii v japonském Hakone v roce 2007 byl na mezinárodním konsenzuálním zasedání předložen návrh definice, prognostických faktorů, léčby a kritérií odpovědi. Podle tohoto návrhu by diagnóza a subklasifikace ATL měly vycházet z klasifikace WHO, respektive ze Shimoyamových kritérií (tabulka 1). Pro rozhodování o léčbě je ATL nejprve rozdělena do dvou skupin: indolentní a agresivní ATL. Indolentní ATL tvoří doutnající a „příznivý“ chronický typ a agresivní ATL tvoří akutní, lymfom a „nepříznivý“ chronický typ. Tři rizikové faktory (dusík močoviny v krvi > normální horní hranice, laktátdehydrogenáza > normální horní hranice a sérový albumin < normální dolní hranice) byly identifikovány skupinou Japan Clinical Oncology Group (JCOG), které indikují pacienta s nepříznivým chronickým typem ATL, jehož prognóza je stejně špatná jako u ostatních agresivních ATL.
Strategie léčby ATL se v jednotlivých zemích liší. V roce 1995 byla ve dvou zprávách poprvé popsána účinnost léčby zidovudinem/IFN-α (AZT/IFN-α). Celková míra odpovědi byla 67 % (16 z 24 pacientů), ale medián doby přežití u dříve neléčených pacientů s ATL byl pouze 4,8 měsíce, tedy kratší než u pacientů léčených chemoterapií v Japonsku. Míra kompletní odpovědi (CR) byla u neléčených pacientů s ATL 25 %, což bylo stejně málo jako u pacientů léčených chemoterapií. Tyto léky však nebyly v Japonsku dostupné pro léčbu pacientů s ATL ze systému národního zdravotního pojištění, a proto nebyla terapie AZT/IFN-α v Japonsku rozsáhle zkoumána a je k dispozici jen velmi málo zkušeností s použitím terapie AZT/IFN-α. Naproti tomu v praktických podmínkách v USA, Anglii, Francii a Brazílii je terapie AZT/IFN-α léčbou volby.
Přes tyto okolnosti by strategie léčby měla vycházet ze subklasifikace ATL a prognostických faktorů na počátku onemocnění, stejně jako z odpovědi na počáteční terapii. Mezi prognostické faktory patří klinické faktory, jako je výkonnostní stav (PS), laktátdehydrogenáza, věk, počet postižených lézí a hyperkalcémie, a molekulární faktory, jako je exprese Ki-67, alterace p53 nebo p15INK4B/p16INK4A a nadměrná exprese interferonového regulačního faktoru 4. Na základě těchto faktorů je možné stanovit prognózu.