Imunologie

Cytokiny mají různé biologické účinky prostřednictvím receptorů přítomných na membránách reagujících cílových buněk. Tyto receptory mají extracelulární doménu, cytoplazmatickou doménu a jednu membránu překlenující doménu. Na extracelulární doméně jsou přítomny konzervované aminokyselinové sekvenční motivy a tyto motivy zahrnují čtyři konzervované cysteinové zbytky. Jsou zde také přítomny dva polypeptidové řetězce. Jedním z nich je podjednotka α specifická pro cytokiny a druhým je podjednotka β přenášející signál.

Podoba cílové buňky, na kterou se cytokiny vážou, je určena přítomností specifických membránových receptorů. Cytokiny a jejich receptory vykazují velmi vysokou vzájemnou afinitu a mají disociační konstanty v rozmezí 10-10 až 10-12M a z tohoto důvodu vysoké afinity vyvolávají cytokiny biologické účinky v pikomolárních koncentracích. Vykazují autokrinní, parakrinní a endokrinní účinky a zprostředkovávají buněčnou komunikaci . Intenzita nebo trvání imunitní odpovědi je regulována buď stimulací, nebo inhibicí aktivace, proliferace a diferenciace různých buněk, a tím regulací sekrece protilátek nebo jiných cytokinů.

Fyziologické reakce cytokinů na vazbu na receptory zahrnují rozvoj buněčné a humorální imunitní odpovědi, indukci zánětlivé odpovědi, regulaci krvetvorby, řízení buněčné proliferace a diferenciace a indukci hojení ran. Kromě toho cytokiny často indukují syntézu dalších cytokinů, což vede ke kaskádě aktivit, v níž druhé cytokiny ovlivňují aktivitu prvních cytokinů, které je vylučují. V neposlední řadě fungují po velmi omezenou dobu vzhledem ke svému krátkému poločasu rozpadu v krevním řečišti a extracelulárních tekutinách .

Periferní zánětlivá odpověď cytokinů

Zánět je imunologický obranný mechanismus organismu proti poranění, infekci a alergii vyznačující se imigrací WBC a uvolňováním chemických toxinů. Akutní zánětlivá reakce se vyznačuje rychlým nástupem a má krátké trvání. Je doprovázena systémovou reakcí známou jako reakce akutní fáze, která je charakterizována změnami hladin několika plazmatických proteinů. Během této reakce dochází k aktivaci tkáňových makrofágů s uvolňováním cytokinů, jako jsou TNF-α, IL-1 a IL-6. Tyto tři cytokiny působí na fibroblasty a endotelové buňky a vyvolávají koagulaci a zvyšují propustnost cév. Vlivem TNF-α a IL-1 dochází ke zvýšené expresi adhezních molekul na endoteliálních buňkách cév. IL-1 stimuluje expresi adhezních molekul ICAM-1 a VCAM-1, které se vážou na lymfocyty a monocyty. Cirkulující neutrofily, lymfocyty a monocyty rozpoznávají adhezní molekuly a cestují přes stěny cév do tkáňových prostor. TNF-α a IL-1 působí také na makrofágy a endotelové buňky a vyvolávají expresi IL-8, který je zodpovědný za infiltraci neutrofilů a je také silným chemotaktickým faktorem. TNF-α, IL-1 a IL-6 působí společně na hypotalamus v mozku, kde vyvolávají reakci na horečku, a hladiny těchto cytokinů v mozku jsou rovněž zvýšené. TNF-α působí také na cévní endotelové buňky a makrofágy a vyvolává expresi faktorů stimulujících kolonie (M-CSF, G-CSF a GM-CSF) a nakonec vede ke krvetvorbě, což má za následek zvýšenou expresi bílých krvinek nezbytných pro boj s tímto druhem infekce. IFN-g a TNF-α jsou produkovány buňkami Th1 v důsledku dlouhodobého přetrvávání antigenu a vedou k chronické zánětlivé reakci. Makrofágy hrají hlavní roli v regulaci chronické zánětlivé reakce. Aktivace makrofágů IFN-g vyvolává zvýšenou expresi molekul MHC II. třídy, zvýšenou produkci cytokinů a zvýšenou mikrobicidní aktivitu. Jakmile se makrofágy aktivují, slouží jako účinné buňky prezentující antigen a jsou účinnější při zabíjení intracelulárních patogenů. TNF-α je hlavní cytokin produkovaný aktivovanými makrofágy a má přímé cytotoxické účinky na nádorové buňky. Když se makrofágy aktivují IFN-g, stimulují zvýšenou transkripci genu TNF-α a zvyšují stabilitu TNF-α mRNA. Oba tyto účinky vedou ke zvýšené expresi TNF-α, který synergicky působí s IFN-g – a iniciuje tak tento druh odpovědi. V důsledku této iniciace dochází ke zvýšené expresi mezibuněčných adhezních molekul, jako jsou ICAM-1, ELAM-1 a MHC I. třídy, což vede k náboru velkého množství buněk během této chronické zánětlivé reakce .

Role cytokinů v onemocněních

Bronchiální astma: Bronchiální astma je zánětlivé onemocnění dýchacích cest a je spojeno s hyperreaktivitou průdušek a reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Studie naznačují, že se změněným chováním dýchacích cest obvykle souvisí spíše produkce cytokinů odvozených od T buněk než příliv eozinofilů nebo syntéza IgE . V dýchacích cestách dochází ke zvýšení počtu CD4+ Th buněk, které jsou převážně Th2 podtypu. Th2 buňky se vyznačují sekrecí IL-4, IL-5, IL-9 a IL-13 . Zvýšená exprese prozánětlivého cytokinu TNF-α posiluje zánětlivý proces a je spojena se závažností onemocnění. IL-4 je klíčovým cytokinem u astmatu a podílí se na diferenciaci Th2 buněk a produkci IgE. Stimuluje buňky produkující hlen a fibroblasty, což implikuje jeho roli v patogenezi remodelace dýchacích cest. U atopických astmatiků IL-4 indukuje eozinofilii dýchacích cest a způsobuje hyperreaktivitu bronchů. IL-5 je primárním cytokinem, který se podílí na produkci, diferenciaci, maturaci a aktivaci eosinofilů. Je klíčový pro vyvolání infiltrace dýchacích cest eozinofily. IL-13 je přítomen ve zvýšeném množství v astmatických dýchacích cestách a má velmi podobné biologické aktivity jako IL-4 . IL-4 vyvolává aktivaci žírných buněk závislou na IgE, která se podílí na okamžitém typu alergických/hypersenzitivních reakcí. V astmatických plicích podporuje IL-4 buněčný zánět indukcí molekuly adheze cévních buněk (VCAM-1) na cévním endotelu .

Studie na lidech rovněž prokázaly zvýšenou expresi IL-9 ve vzorku bronchiální biopsie astmatiků. Údaje in vitro ukazují, že IL-9 stimuluje proliferaci aktivovaných T buněk, zvyšuje produkci IgE z B buněk a podporuje proliferaci a diferenciaci žírných buněk. TNF-α způsobuje nábor leukocytů prostřednictvím up-regulace adhezních molekul a indukce syntézy cytokinů a chemokinů. Zvýšené hladiny TNF-α byly zjištěny ve sputu a BAL tekutině astmatiků. Má potenciál stimulovat fibroblasty nebo buňky hladkého svalstva – což naznačuje jeho roli v patogenezi remodelace dýchacích cest . IL-10 je pleiotropní cytokin, který zvyšuje expresi protizánětlivého cytokinu IL-1ra a potlačuje prozánětlivé funkce cytokinů jako TNF-α, IL-1b, IL-6 a IL-8 . Může tedy mít určitý příznivý účinek při remodelaci dýchacích cest, neboť bylo prokázáno, že snižuje syntézu kolagenu a proliferaci hladkého svalstva cév. IL-12 je nezbytným kofaktorem pro rozvoj Th1. Reguluje především diferenciaci buněk Th1 a zároveň potlačuje expanzi buněk Th2. IFN-g, marker Th1, působí inhibičně na diferenciaci Th2 buněk .

Pleiotropní aktivity Th2 cytokinů u alergického astmatu: Když se naivní T-lymfocyty setkají s antigenem v přítomnosti antigen prezentujících buněk, jako jsou makrofágy, dendritické buňky apod. Tyto aktivované pomocné T-buňky 2. typu ovlivňují produkci cytokinů, jako jsou IL-4, IL-5, IL-9 a IL-13. Z těchto cytokinů se IL-4, IL-9 a IL-13 vážou na B-lymfocyty a stimulují expresi IgE protilátek. Dále se tyto IgE protilátky vážou na vysoce afinitní IgE receptor, tj. na FcεRI na cílových žírných buňkách. Tento vysoce afinitní IgE receptor aktivuje na sfingosinkináze závislou mobilizaci vápníku v žírných buňkách, což vede k degranulaci s uvolňováním zánětlivých mediátorů, jako je histamin, prostaglandin D2 a leukotrieny, které následně působí na buňky hladkého svalstva a vyvolávají bronchokonstrikci. Na druhé straně IL-5 a IL-9 působí na eozinofily, způsobují jejich aktivaci, zrání a diferenciaci a nakonec vedou k poškození tkání .

Chronická obstrukční plicní nemoc: Cytokiny uvolňované převážně z T-buněk organizují zánět. Zvýšená exprese IL-4 se vyskytuje v BAL tekutině u pacientů s CHOPN. IL-4 je klíčový pro diferenciaci Th2 buněk od Th0 buněk a může být důležitý při počáteční senzibilizaci na alergeny. IFN-g je dominantním cytokinem v zánětu u pacientů a organizuje infiltraci Th1 a Tc buněk v plicích prostřednictvím up-regulace chemokinového receptoru CXCR3 na těchto buňkách a s uvolňováním CXCR3 aktivujících chemokinů, jako jsou CCL9, CCL10 a CCL11. Zvýšená exprese IL-18 se vyskytuje v alveolárních makrofázích v dýchacích cestách pacientů s CHOPN a souvisí se závažností onemocnění. Sputum a BAL tekutina exprimují zvýšené množství prozánětlivých cytokinů TNF-α, IL-1b a IL-6. Ve sputu, BAL tekutině a plicích pacientů s CHOPN se také objevují zvýšené hladiny chemokinů, jako je CCL2, které jsou rovněž exprimovány alveolárními makrofágy, T-lymfocyty a epiteliálními buňkami .

Infekce HIV: Infekce HIV vede k dysregulaci cytokinového profilu in vitro i in vivo. Důležitou roli hrají cytokiny při řízení homeostázy imunitního systému. Sekrece cytokinů Th1, jako jsou IL-2 a IFN-g, je snížena, zatímco produkce cytokinů Th2 IL-4, IL-10 a prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6, IL-8 a TNF-α, je v době infekce HIV zvýšena. TNF-α, TNF-b, IL-1 a IL-6 dále stimulují replikaci HIV v T-buňkách a makrofázích odvozených od monocytů (MDM). Tento typ abnormální produkce cytokinů tedy narušuje buněčnou imunitu a přispívá tak k patogenezi onemocnění. IL-2, IL-7 a IL-5 zvyšují regulaci HIV-1 v T buňkách, zatímco faktor stimulující kolonie makrofágů (M-CSF) stimuluje HIV v MDM. IFN-a, IFN-b a IL-16 jsou cytokiny potlačující HIV, které inhibují replikaci HIV-1 v T-buňkách a MDM, zatímco IL-10 a IL-13 ji inhibují pouze v MDM. IFN-g, IL-4 a GM-CSF, což jsou bifunkční cytokiny, vykazují jak inhibiční, tak stimulační účinky pro infekci HIV .

Rheumatoidní artritida: Jedná se o chronické autoimunitní onemocnění projevující se ztuhlostí, bolestí a symetrickou synovitidou diartrodiálních kloubů. Do časných dějů v revmatoidní synovii se zapojuje mnoho cytokinů. Mechanismus vzniku revmatoidní synovitidy zůstává nejasný, ale mohou se na něm podílet jak antigenně specifické, tak neantigenně specifické mechanismy. Patofyziologický proces mohou iniciovat aktivované T-buňky, které exprimují HLA-DR4 se sdíleným epitopem MHC . Antigeny T-buněk, které jsou za to zodpovědné, zůstávají nepolapitelné a může jich být více, například virové nebo bakteriální produkty. Stimulované T-buňky mohou zkříženě reagovat s vlastními antigeny, což vede k aktivaci makrofágů vylučováním cytokinů, jako je IFN-γ, nebo přímým kontaktem mezi buňkami. Iniciace revmatoidní synovitidy neantigenně specifickými mechanismy zahrnuje epizodické uvolňování TNF-α a GM-CSF ze synoviálních fibroblastů a makrofágů a může být vyvolána infekcemi, drobnými traumaty, očkováním, alergickými reakcemi nebo lokálním ukládáním imunitních komplexů . Dendritické buňky jsou těmito cytokiny diferencovány v silné antigen prezentující buňky, které mohou selektivně prezentovat vlastní antigeny pro indukci specifických T-buněčných odpovědí. Přítomnost sdíleného epitopu snižuje přeměnu akutní reaktivní synovitidy v rychle destruktivní synoviální reakci tím, že zvyšuje prezentaci sebeantigenů dendritickými buňkami.

Cytokiny se podílejí na další fázi revmatoidní synovitidy, která může být charakterizována migrací imunitních a zánětlivých buněk z krve do synoviálního prostoru a tkáně. TNF-α a IL-1, stejně jako GM-CSF a IL-8 z aktivovaných makrofágů zvyšují expresi adhezních molekul na endoteliálních buňkách v synoviálních postkapilárních venulách . Na tyto stimulované endotelové buňky se připojují jádrové buňky z krve a pod vlivem chemokinů, jako je IL-8, migrují do synovie. IL-8 je hlavním chemokinem podílejícím se na revmatoidní artritidě, ale v synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou jsou přítomny i některé další chemokiny, například MIP-1α a MCP-1 . Chemokiny v revmatoidní synovii pocházejí především z makrofágů a fibroblastů. Tyto molekuly pak infiltrují monocyty, T-buňky a neutrofily do revmatoidní synovie, kde jsou indukovány dalšími cytokiny.

Cytokiny v mozku: Různé cytokiny a jejich receptory jsou konstitutivně exprimovány a vylučovány v normálním lidském mozku a jejich hladiny se mohou lišit v astrocytech a mikroglie. U hlodavců však byla maximální hustota receptorů IL-1, IL-2, IL-6 a TNF-α zjištěna v hipokampu a hypotalamu . V závislosti na věku se hladiny různých cytokinů v CNS zvyšují. V mozku neurologicky intaktních pacientů byla s věkem pozorována zvýšená exprese IL-1 a aktivace mikroglií . Takto zvýšená hladina cytokinů v závislosti na věku může mít za následek zvýšené riziko neurodegenerativních reakcí.

Cytokiny, zejména ty z rodiny neuropoetických neboli gp130, regulují neuroepiteliální/radiální gliové buňky a jejich sebeobnovu. Tyto cytokiny v mozku také fungují jako lešení pro migrující neurony a jako prekurzory všech makroglií, neuronů (astrocytů a oligodendrocytů) a dospělých progenitorů. Z radiálních gliových buněk vznikají nejprve neurony a poté glie a další cytokiny, včetně gp130. Kostní morfogenetické proteiny mají hlavní roli při vzniku glie z neuronu. Chemokiny dávají vodítko pro migraci nově vzniklých neuronů a glie a jsou modulátory hledání dráhy axonu. Nedávná studie na zvířatech ukázala, že dysregulace mateřských cytokinů může vyvolat nápadné behaviorální deficity u potomků .

V hipokampálních neuronech moduluje TNFα synaptickou sílu podporou povrchové exprese glutamátových receptorů typu AMPA (AMPAR) . Cingolani a kol. prokázali, že TNFα tento účinek zprostředkovává prostřednictvím procesu, který zahrnuje regulaci exprese β3 integrinu na AMPAR.

Multiple sclerosis: Roztroušená skleróza je autoimunitní neurodegenerativní onemocnění bílé hmoty CNS. Neurodegenerace je důsledkem demyelinizace, která vytváří plaky v bílé hmotě a je charakteristickou patologií tohoto onemocnění. IL-6 a IFN-γ vyvolávají zánětlivou reakci v bílé hmotě mozku, která vede ke vzniku plaků. Podávání IFN-γ zhoršuje roztroušenou sklerózu. IFN-γ je nejoblíbenější léčba, která je mírně úspěšná při snižování počtu relapsů u pacientů s roztroušenou sklerózou. IFN-γ, charakteristický cytokin pro Th1 buňky, je schopen vyvolat zhoršení roztroušené sklerózy. TGF-β se může podílet na potlačení zánětu v pozdní chronické fázi onemocnění. Aktivace TGF-β1 je však spojena se zvýšeným zánětem v relabující časné fázi roztroušené sklerózy. Blokáda TNF-α je opět spojena se zhoršením roztroušené sklerózy. Nedávný výzkum prokázal, že IL-17 je přítomen v lézích roztroušené sklerózy. Kromě toho jsou receptory pro IL-17 a IL-22 přítomny také na endoteliálních buňkách na hematoencefalické bariéře .

Alzheimerova choroba: Alzheimerova choroba je nejčastější formou demence vyskytující se u starší populace. Je charakterizována progresivním deficitem paměti, poruchami kognitivních funkcí a změnami osobnosti. Výzkum týkající se úlohy různých cytokinů u Alzheimerovy choroby stále pokračuje. Prozánětlivé cytokiny, zejména IL-1α a IL-1β, byly nalezeny v mozku jedinců s tímto onemocněním. Zvířecí modely odhalily, že signalizace TGF-β se podílí na patogenezi tohoto onemocnění. Dále se ukázalo, že inhibice signalizace TGF-β byla spojena se snížením zánětu v mozku u zvířecích modelů Alzheimerovy choroby .

Fibróza: Intersticiální fibróza je běžně charakterizována abnormální aktivací fibroblastických buněk a nadměrným hromaděním funkčně nepříznivé kolagenní extracelulární matrix. Cytokiny stimulují expresi mnoha genů zapojených do produkce extracelulární matrix a ukládání kolagenu a proteoglykanů. Ovlivňují proliferaci, migraci a diferenciaci epiteliálních buněk . Transformující růstový faktor, který je všudypřítomným cytokinem, přispívá k aktivaci fibroblastů, nadprodukci kolagenu a fibróze tkání . Tento kolagenový substrát vede v přítomnosti TGF-β k apoptóze epiteliálních buněk. TGF-β má tedy u většiny epiteliálních a endoteliálních buněk antiproliferační účinky, které by mohly podporovat diferenciaci. TGF-β je tedy klasickým příkladem profibrotického růstového faktoru, který je regulován extracelulární matrix .

Další onemocnění: Dráha IL-23 a indukce a regulace Th buněk se podílí na patogenezi psoriázy vulgaris a psoriatické artritidy. Psoriatická kůže je charakterizována těžkým zánětem a hyperproliferativními, špatně diferencovanými keratinocyty. IL-17 a IL-22 mohou vést k hyperproliferativním keratinocytům a synoviocytům, což vede k buněčné proliferaci a zánětu v kůži i kloubech. Dále mohou cytokiny související s onemocněním v synoviální tkáni také podporovat tvorbu osteoklastů, které vedou k erozi kostí .

TNF-α v monocytech je nezávisle spojen s cévní mozkovou příhodou a infekcí spojenou s cévní mozkovou příhodou. Počet monocytů je zvýšený u pacientů s těžkou cévní mozkovou příhodou nebo infekcí spojenou s cévní mozkovou příhodou. Infekce spojená s cévní mozkovou příhodou může být důsledkem imunosupresivních a protizánětlivých účinků kortikoidů, katecholaminů, IL-10 a deaktivovaných monocytů .

Exprese IL-1β buňkami infikovanými HIV může být jedním z důležitých faktorů indukce HIV encefalitidy. Předpokládá se, že cytokiny jako TNF-α a IL-1β mají toxické účinky na buňky CNS a podílí se také na indukci smrti neuronů. Uvolňování cytokinů při HIV encefalitidě je zprostředkováno především makrofágovou/mikroglie linií. Dále neinfikované makrofágy/mikroglie i některé astrocyty exprimují IL-1β a TNF-α, které mohou hrát roli v patogenezi komplexu AIDS demence (ADC) .

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) hraje klíčovou roli v zánětlivé reakci při ateroskleróze, sepsi a revmatoidní artritidě. VEGF prostřednictvím receptoru VEGF2 převážně indukuje produkci prozánětlivých cytokinů IL-6, IL-8 a s růstem souvisejícího onkogenu alfa v endoteliálních buňkách. To tedy vysvětluje nový pohled na mechanismus prozánětlivé aktivity VEGF v zánětlivých reakcích hostitele u několika chorobných stavů .

Arsenóza je multisystémové onemocnění, které je spojeno s hyperkeratózou a rakovinou kůže. Kožní toxicita je spojena s působením různých cytokinů, jako jsou IL-8, TGF-β, TNF-α a GM-CSF. Arzen způsobuje apoptózu prostřednictvím tvorby volných radikálů. Histopatologické nálezy hyperkeratózy a dysplastických buněk v kožních lézích způsobených arsenikózou mohou souviset se zvýšenou expresí cytokeratinů, keratinu-16, který je markerem hyperproliferace, a keratinů-8 a -18, které jsou markery méně diferencovaných epiteliálních buněk .

Psychologický stres je silným induktorem protizánětlivého cytokinu IL-10 a jeho homologu IL-19 prostřednictvím aktivace β-adrenoceptorů a může být klíčovým mediátorem stresem indukované imunosuprese. Výsledky výzkumu naznačují, že stres zvyšuje produkci imunosupresivních cytokinů, které by mohly mít vliv na chorobné procesy související se stresem .

Cytokiny jako terapeutické cíle

IL-1 a IL-2 prokázaly potenciál jako přirozené imunostimulátory v boji proti imunodeficitu při AIDS. Klinické a experimentální studie podpořily hypotézu, že imunostimulační cytokiny by mohly být užitečné při neutralizaci imunosuprese u rakoviny a AIDS.

Podobné účinky byly navrženy také pro TNF-α u pacientů s rakovinou. Avšak rušivá zánětlivá reakce cytokinů jako IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 nebo TNF-α u člověka vedla k vedlejšímu vyložení takové léčby. Jediným cytokinem, který získal schválení pro léčbu rakoviny, je IL-2, ale jeho prozánětlivé účinky nebyly dobře tolerovány, a proto byla jejich účinnost u stavů, jako je melanom a karcinom ledvin, nízká. IL-10 byl vhodným kandidátem pro léčbu různých autoimunitních onemocnění, protože potlačoval produkci IFNγ, IL-1, TNF-α a IL-6 a měl i další protizánětlivé účinky. Několik studií rekombinantního lidského IL-10 prokázalo omezenou účinnost u psoriázy, revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby, ale tento cytokin nebyl nikdy schválen pro terapeutické použití. Na druhé straně se k léčbě útlumu kostní dřeně spojeného s ozařováním, chemoterapií nebo transplantací používají faktory stimulující kolonie, jako je G-CSF nebo GM-CSF. GM-CSF byl rovněž použit k léčbě Crohnovy choroby. Erytropoetin (EPO) se rutinně používá u velkého počtu pacientů s anémií a selháním kostní dřeně. Dále se IFNα podává pacientům s hepatitidou B a C. Účinný je také IFNβ pro léčbu roztroušené sklerózy .

Jelikož se na základě předchozích důkazů potvrdilo, že cytokiny se podílejí na každém důležitém biologickém procesu, je léčba cytokinovými antagonisty rychle se rozvíjející a postupující oblastí v klinické praxi s velkým farmaceutickým dopadem. Protože cytokiny jsou potenciálními molekulami omezujícími rychlost u různých onemocnění, jsou proto vynikajícím cílem pro biotechnologické produkty, jako jsou monoklonální protilátky a receptory podobné protilátkám: Fc fúzní proteiny pro farmaceutický průmysl. Jedna z úplně prvních aplikací ukázala, že léčba blokátorem TNF-α potlačila aktivitu onemocnění a zmírnila deformaci a destrukci kloubů u revmatoidní artritidy – což zdůraznilo význam antagonistů cytokinů při onemocnění .

Léčba Afelimomabem, protilátkou proti TNF-α u pacientů s těžkou sepsí, ukázala významný útlum hladin IL-6, TNF-α a závažnosti orgánové dysfunkce . Léčba etanerceptem, antagonistou TNF-α, po dobu dvanácti týdnů u pacientů s refrakterním astmatem ukázala významné zlepšení kontroly astmatu a systémového zánětu . Blokáda IL-6 vykazovala příznivé účinky na experimentálních modelech i u lidských onemocnění a inhibice signalizace IL-6 pomocí tocilizumabu by mohla zvrátit nebo zabránit příznakům typickým pro revmatická onemocnění . Trastuzumab (Herceptin), což je HER2 specifická monoklonální protilátka, se používá k léčbě adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageálního spojení a také agresivní formy karcinomu prsu .

G-CSF se klinicky používá u idiopatické neutropenie, vrozené neutropenie, febrilní neutropenie, leukemické neutropenie a aplastické anémie ke zvýšení počtu PMNL, což zlepšuje kvalitu života a snižuje morbiditu a mortalitu postižených jedinců .

FDA schválila použití IFN-γ k léčbě chronického granulomatózního onemocnění (CGD) . IFN-γ má imunomodulační účinek také u dalších specifických imunodeficitních syndromů. Je účinným doplňkovým léčebným prostředkem v kombinaci s dalšími konvenčními antimikrobiálními látkami u pacientů s kožní a viscerální leishmaniózou, diseminovanou atypickou mykobakteriální infekcí nebo leprou . Aktivuje také alveolární makrofágy a hraje účinnou roli v imunitě hostitele proti M. tuberculosis. IFN-γ ve formě aerosolu byl použit u pacientů s multirezistentní tuberkulózou . Protilátky proti cytokinům jako IL-4, IL-5, IL-13 se používají k léčbě astmatu. IL-10, IL-11, anti IL-12, anti-TNF-α se používají k prevenci psoriázy. Cytokiny, které mají protizánětlivý charakter, jako IL-10 a IL-11, se používají u Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy . Léčba altrakinceptem, rekombinantním lidským rozpustným receptorem IL-4, neutralizuje endogenně produkovaný IL-4 u pacientů s bronchiálním astmatem . Léčba monoklonální protilátkou proti IL-5 prokázala snížení počtu eozinofilů v krvi a ve sputu, hyperreaktivity dýchacích cest a pozdní astmatické odpovědi u pacientů s astmatem . V různých studiích na zvířatech a in-vitro podávání protilátky proti IL-13 zabraňuje nebo zvrátí příznaky bronchiálního astmatu .

Cytokiny IL-2 a IFN-α jsou schváleny FDA, IL-2 pro léčbu metastazujícího melanomu a renálního karcinomu ve vysokých dávkách bolusu a IFN-α jako adjuvantní léčba melanomu III. stadia, hematologických malignit, Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS a s bevacizumabem jako antiangiogenní léčba pokročilého karcinomu ledvin. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . Podávání vysokých dávek IL-2 pro imunoterapii rakoviny stimuluje proliferaci cytotoxických CD8+ T-buněk a NK buněk, což u těchto pacientů podporuje regresi nádoru a vede k nežádoucím účinkům .

Zvýšená hladina IL-8 nebo TNF-α v mateřském séru je spojena se zvýšeným rizikem schizofrenie u potomků . Častými nežádoucími účinky při použití G-CSF, které vykazuje 20-30 % pacientů, jsou mírné až středně silné bolesti kostí a pohybového aparátu . Kromě těchto účinků se vyskytuje relativně málo nežádoucích účinků, a to i po letech podávání u pacientů s těžkou chronickou neutropenií . Další nežádoucí účinky způsobené G-CSF jsou bolesti hlavy, splenomegalie, anémie, trombocytopenie, přecitlivělost a kopřivka v místě vpichu . G-CSF také vyvolal plicní toxicitu po chemoterapii rakoviny .

Léčba GM-CSF má častější nežádoucí účinky -nejčastější je horečka doprovázená chřipce podobným syndromem a myalgiemi . Zrudnutí, hypotenze, tachykardie, dušnost a muskuloskeletální bolest jsou reakcí na první dávku v důsledku podání GM-CSF. U 5 % pacientů se vyskytla arteriální desaturace kyslíkem, nevolnost a zvracení a při vysoké dávce se může objevit generalizovaný syndrom kapilárního úniku .

Podání IFN-γ může způsobit reakci přecitlivělosti, zimnici, únavu, horečku, myalgie a bolesti hlavy spojené s mírnými příznaky podobnými chřipce a lze je zvládnout profylaktickými antipyretiky . Podávání prostřednictvím inhalace při léčbě plicních infekcí je však spojeno s menšími nežádoucími účinky . Léčba IFN-γ je účinná u pacientů s revmatoidní artritidou a systémovou sklerózou, ale může také zhoršit roztroušenou sklerózu . Proto by měl být u těchto pacientů nebo u pacientů se zánětlivým onemocněním používán s opatrností.

Toxicita vyvolaná IFN-α obvykle souvisí s dávkou a lze ji zvládnout bez přerušení léčby. Častými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, horečka, únava, myalgie a břišní poruchy, které se vyskytují u více než 80 % pacientů. U několika málo pacientů se během intravenózního podávání vysokých dávek objevují zvýšené hodnoty jaterních enzymů, a proto by u těchto pacientů měla být sledována jaterní funkce. Leukopenie, neutropenie a trombocytopenie jsou další časté nežádoucí účinky, které lze snadno zvládnout snížením dávky. Mezi centrální příznaky patří mánie u méně než 1 %, zmatenost u 10 % a deprese u 45 % pacientů během léčby . V několika málo případech jsou také pozorovány změny imunitního systému, které mohou přetrvávat i po ukončení léčby. U těchto pacientů je také pozorováno vitiligo, hypotyreóza, výskyt sarkoidózy, lupusu, revmatoidní artritidy a psoriázy .