ABSTRAKT: Lymfoblastický lymfom je vzácné onemocnění u dospělých, které postihuje především pacienty na přelomu dospívání a 20. roku života. Optimální léčebné strategie se objevují pomalu kvůli vzácnosti tohoto onemocnění a nejednotnému rozlišování v klinické literatuře mezi tímto onemocněním a akutní lymfoblastickou leukémií. Ačkoli jsou tyto dva stavy nyní v klasifikaci lymfoidních neoplazií WHO považovány za jednu jednotku, léčebné přístupy se vyvíjely odděleně a nedávné molekulární údaje naznačují, že mezi těmito stavy mohou existovat významné biologické rozdíly, které mohou odůvodňovat odlišný léčebný přístup. Většina publikovaných údajů podporuje použití intenzivní indukční chemoterapie s více léčivy, po níž následuje konsolidační a udržovací fáze. Optimální konsolidace zůstává nejasná, ačkoli na základě současných důkazů není jasná role transplantace kmenových buněk po intenzivní indukční léčbě remise. Nové molekulární údaje identifikovaly potenciální nové terapeutické cíle s podpůrnými preklinickými daty.
Lymfoblastický lymfom (LBL) je vzácné onemocnění, které tvoří přibližně 2 % všech nehodgkinských lymfomů (NHL) u dospělých. Jedná se o vysoce agresivní podtyp lymfomu, nejčastěji prekurzorového T-buněčného původu, vyskytující se nejčastěji u dospívajících a mladých dospělých, s převahou mužů a častým postižením mediastina, kostní dřeně a centrálního nervového systému (CNS). Patologické charakteristiky LBL na morfologické, fenotypové a genetické úrovni jsou shodné s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) a klasifikace lymfoidních neoplazií Světové zdravotnické organizace sjednotila tyto jednotky jako prekurzorové T-buněčné nebo B-buněčné lymfoblastické leukémie/lymfomy.
Přístupy k léčbě LBL u dospělých se vyvíjely odděleně od přístupů k léčbě ALL u dospělých. Pacienti s převážně uzlinovým onemocněním při prezentaci byli označeni jako pacienti s LBL, zatímco pacienti s onemocněním převážně v kostní dřeni nebo periferní krvi byli klasifikováni jako pacienti s ALL. Toto rozlišení se v publikované literatuře liší a spolu se vzácností LBL to znamená, že je obtížné stanovit optimální léčebné postupy pro dospělé s LBL. V poslední době se objevil trend zařazovat pacienty s LBL do protokolů určených pro ALL, ale nové údaje ze studií profilování genové exprese poukazují na rozdíly mezi prekurzorovým onemocněním T-buněk a B-buněk s převažujícím postižením uzlin a převažujícím postižením dřeně, zejména u genů zapojených do interakcí mezi maligními buňkami a mikroprostředím. Byly rovněž zaznamenány rozdíly v genotypech T-buněčných receptorů mezi případy označenými jako LBL vs. ALL. V důsledku toho má klinické rozlišení těchto dvou jednotek stále význam a nadále se zkoumají léčebné postupy specifické pro LBL.
Léčba
Lymfoblastický lymfom je klinicky agresivní onemocnění. Obvykle se projevuje jako široce diseminované onemocnění s častým postižením kostní dřeně, objemným mediastinálním postižením a 5 až 10 % výskytem postižení CNS při prezentaci, které obvykle zahrnuje leptomeningy. Vyznačuje se vysokou mírou odpovědi na počáteční chemoterapii, ale s tendencí k časnému relapsu, přičemž častým místem relapsu je CNS. V současnosti používané léčebné režimy se proto vyznačují relativně intenzivní indukční terapií, prevencí relapsu v CNS a použitím různých typů postindukční terapie zaměřené na snížení rizika následného relapsu. Některé režimy zahrnují radioterapii mediastina u pacientů s vysokou nádorovou zátěží v tomto místě.
„Standardní dávkové“ režimy chemoterapie a chemoradioterapie
V prvních chemoterapeutických studiích byly použity režimy určené pro méně agresivní podtypy NHL, a to se špatnými výsledky. Například studie 95 dospělých a dětských pacientů léčených různými protokoly NHL bez léčby nebo profylaxe CNS zaznamenala míru kompletní odpovědi pouze 24 %, přičemž méně než 10 % pacientů bylo po 5 letech bez onemocnění.
TABULKA 1
Intenzivní indukční režimy pro dospělý lymfoblastický lymfom
Následná úprava dětských protokolů včetně intenzivní chemoterapie a profylaxe CNS přináší výrazné zlepšení výsledků u dospělých. Například režimy, jako je režim LSA2L2, který zahrnoval intenzivní chemoterapii s ozařováním CNS, přinesly dlouhodobé přežití bez onemocnění v rozmezí 60-80 %. Randomizovaná studie potvrdila superioritu tohoto přístupu pro režim LSA2L2, který se ukázal být lepší než méně intenzivní režim pro NHL. V poslední době byla u dospělých s LBL zkoumána řada chemoterapeutických/radioterapeutických režimů, které se dávkou a schématem podobají režimům pro ALL. Výsledky těchto režimů jsou shrnuty v tabulce 1. Společné rysy všech těchto protokolů zahrnují intenzivní chemoterapii v indukci remise, profylaxi centrálního nervového systému, konsolidační chemoterapii a následnou udržovací léčbu po dobu 12 až 18 měsíců. Pro tyto režimy je typická dlouhodobá míra přežití bez onemocnění mezi 40 a 70 %.
Nebyla stanovena žádná optimální standardní indukční terapie, ačkoli režim HyperCVAD (hyperfrakcionovaný cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin dexametazon) střídající se s vysokými dávkami metotrexátu a cytarabinu je u tohoto onemocnění široce používán. V sérii z M.D. Andersonova onkologického centra, která zahrnovala 33 dospělých pacientů s LBL, vedl tento režim k 91% míře kompletní odpovědi a tříletému aktuálnímu celkovému přežití a přežití bez progrese 70 %, resp. 66 %. Jak ukazuje tabulka 1, některé z těchto režimů využívaly léčbu vysokými dávkami s autologní nebo alogenní transplantací kmenových buněk jako léčbu po remisi, ačkoli úloha transplantačních přístupů v tomto kontextu není jasná.
Transplantace kmenových buněk jako postremisní terapie u dospělého LBL
TABULKA 2
Výsledky transplantace kmenových buněk v první remisi u dospělých s lymfoblastickým lymfomem
Studie zkoumající tento přístup jsou shrnuty v tabulce 2. Většina z nich použila v tomto případě autologní transplantaci kmenových buněk, ačkoli některé zahrnovaly pacienty, kteří podstoupili HLA identickou alogenní transplantaci kmenových buněk. Pouze menšina těchto studií zahrnuje analýzu záměru léčby. Většina z nich uvádí míru přežití pouze od data transplantace, a proto podléhá značnému výběrovému zkreslení, protože pacienti s nízkým rizikem, kteří nedosáhli remise na počáteční indukční léčbu, jsou z těchto analýz vyloučeni.
Pokud byly zahrnuty skutečné intent-to-treat analýzy, výsledky byly různé, nejspíše kvůli malému počtu pacientů zahrnutých do těchto studií. Například studie 92 pacientů ze skupiny Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) léčených standardní indukční chemoterapií typu NHL s následnou transplantací kmenových buněk uvádí medián celkového přežití 32 % po 5 letech. Novější studie z Vancouveru uvádí výsledky 34 dospělých s lymfoblastickým lymfomem, z nichž 29 podstoupilo po indukční chemoterapii léčbu vysokými dávkami a autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk. Čtyřleté celkové přežití a přežití bez příhod bylo 72 % a 68 %. Celkové výsledky studií shrnuté v tabulce 2 neukazují jasný důkaz o nadřazenosti transplantačního přístupu v první remisi Malá randomizovaná studie srovnávala vysokodávkovanou terapii a autologní transplantaci kmenových buněk s konvenční dávkou konsolidační a udržovací terapie u dospělých pacientů s LBL. Tříleté aktuální přežití bez relapsu bylo 24 % u pacientů, kteří dostávali konvenční konsolidační a udržovací léčbu, ve srovnání s 55 % u pacientů, kteří dostávali léčbu vysokými dávkami a autologní transplantaci kmenových buněk (P = .065). Odpovídající míry celkového přežití byly 45 % a 56 % (P = .71).
Výsledky těchto studií naznačují, že pro dosažení dlouhodobého přežití je zásadní intenzita indukční léčby, která má zřejmě větší vliv na výsledek než charakter konsolidační nebo udržovací léčby, a to i v případě použití transplantace kmenových buněk. Ačkoli přímé srovnání těchto studií je obtížné interpretovat, ty, které používají „standardní dávku“ indukční terapie, uvádějí špatné dlouhodobé celkové přežití a přežití bez příhod, a to i v případě, že je první remise konsolidována vysokodávkovanou terapií. U režimů využívajících intenzivní indukční terapii není zřejmá žádná výhoda v přežití při použití transplantace kmenových buněk. Transplantace kmenových buněk by měla být považována za alternativní přístup ke konsolidaci po dosažení remise, který přináší srovnatelné výsledky jako standardní konsolidace a udržovací léčba po intenzivní indukční terapii podobné ALL.
Léčba relabovaných a refrakterních LBL
U menšiny pacientů, kteří relabují po léčbě první linie, přinášejí režimy standardní dávky chemoterapie druhé linie velmi nízkou míru léčebných odpovědí – typicky méně než 10 %. Uváděný medián celkového přežití je ve většině sérií kratší než 1 rok. V důsledku toho byly u pacientů s relapsem nebo refrakterním onemocněním použity transplantační strategie s různými výsledky. Největší retrospektivní série z Evropy uvádí 41 pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk ve druhé kompletní remisi po různých záchranných režimech druhé linie. Uváděná tříletá aktualizovaná míra přežití bez progrese a celková míra přežití byla 30 %, resp. 31 %. Reakce onemocnění na léčbu druhé linie podanou před transplantací kmenových buněk byla v této i dalších sériích nejdůležitějším prognostickým faktorem.
Vzhledem k tomuto zjištění by pacienti s relabovaným a refrakterním onemocněním měli být před léčbou vysokými dávkami léčeni konvenční záchrannou léčbou k navození druhé remise. I v případě zjevné chemorezistence na režim druhé linie by měla být stále zvažována transplantace kmenových buněk, protože uváděné dlouhodobé přežití bez nemoci se i v této situaci blíží 20 %.
Alogenní transplantace kmenových buněk
Alogenní transplantace kmenových buněk má oproti autologní transplantaci kmenových buněk potenciální výhody, které částečně souvisejí s použitím dárcovské dřeně bez možnosti kontaminace lymfomem a částečně s imunologickým efektem „štěp vs lymfom“. Vzhledem k tomu, že lymfoblastický lymfom postihuje mladší dospělé, je možnost úmrtnosti související s režimem alogenní transplantace kmenových buněk relativně nízká, což zvyšuje potenciál dlouhodobého přežití bez onemocnění po tomto přístupu. Stávající údaje však neprokazují jasný přínos alogenní transplantace ve srovnání s autologní transplantací. Rozsáhlá retrospektivní srovnávací analýza z Evropy srovnávala 314 dospělých pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci, s 1 332 pacienty, kteří dostali autologní transplantaci pro lymfoblastický lymfom. Vyšší počet relapsů pozorovaný u pacientů podstupujících autologní transplantaci byl kompenzován vyšší úmrtností související s transplantací ve skupině alogenních pacientů, takže celkové přežití bylo vyšší u pacientů podstupujících autologní transplantaci.
Mezinárodní registr transplantací kostní dřeně (IBMTR) zaznamenal podobné výsledky u 128 pacientů podstupujících autologní transplantaci ve srovnání se 76 pacienty podstupujícími alogenní transplantaci od sourozeneckých dárců s lidským leukocytárním antigenem (HLA). Míra relapsů byla vyšší u autologních příjemců, zatímco úmrtnost související s transplantací byla vyšší u alogenních příjemců. Dlouhodobé přežití bez nemoci bylo v obou skupinách stejné.
Při absenci jasných údajů prokazujících superioritu alogenní transplantace u tohoto onemocnění je autologní transplantace kmenových buněk standardním transplantačním přístupem pro konsolidaci první nebo druhé remise.
Recidiva onemocnění centrálního nervového systému
PŘÍRUČKA REFERENCE
Léčivé přípravky
zmíněné v tomto článku
Cyklofosfamid
Cytarabin
Dexametazon
Doxorubicin
Hydroxydaunomycin
Metotrexát
Nelarabin. (Arranon)
Prednison
Vincristine
Značkové názvy jsou uvedeny v závorce pouze v případě, že lék není dostupný genericky a je uváděn na trh jako maximálně dvě ochranné známky nebo registrované přípravky. V závorce mohou být uvedena i známější alternativní generická označení.
Na základě prvních zkušeností s neintenzivními indukčními režimy u lymfoblastického lymfomu byl centrální nervový systém identifikován jako časté místo relapsu až u 30 % relabujících pacientů. Postupné studie ze Stanfordovy univerzity identifikovaly přínos profylaxe centrálního nervového systému jako součásti léčby první linie, která snížila výskyt relapsu v centrálním nervovém systému na méně než 5 %. Od používání kraniálního ozařování jako modality profylaxe centrálního nervového systému se z velké části upustilo kvůli obavám z pozdní neuropsychologické toxicity. Použití vysokých dávek systémových látek, jako je metotrexát a cytarabin, vede k ekvivalentní míře relapsu centrálního nervového systému ve srovnání s kraniálním ozářením.
– Ozáření mediastina – navzdory vysoké frekvenci postižení mediastina při prezentaci lymfoblastického lymfomu je mediastinální relaps relativně málo častý. Některé protokoly zahrnují mediastinální ozáření jako součást indukční léčby, ačkoli přínos mediastinálního ozáření není jasný. Byly hlášeny příznivé výsledky režimu zahrnujícího mediastinální ozáření, ačkoli u pacientů, kteří byli ozařováni do této lokality, byly pozorovány recidivy v mediastinu.
Retrospektivní série 43 pacientů z jednoho centra, kteří dosáhli kompletní remise po úvodní indukční chemoterapii, zahrnovala 19 pacientů, kteří byli ozařováni do mediastina. U žádného z těchto pacientů nedošlo k recidivě v mediastinu. Z 24 pacientů, kteří nedostali mediastinální ozáření, došlo k recidivě v tomto místě u 8 pacientů. Tato analýza je však zkreslená, protože většina pacientů, kteří podstoupili radioterapii, byla léčena indukční léčbou HyperCVAD a u těch, kteří podstoupili mediastinální ozařování, nebyl pozorován žádný rozdíl v celkovém přežití ani v přežití bez nemoci.
Současné důkazy nepodporují použití mediastinálního ozařování.
Prognostické faktory
Prognostické faktory u dospělých pacientů s lymfoblastickým lymfomem nejsou dostatečně definovány. Některé zprávy naznačují horší výsledky u pacientů s prekurzorovým fenotypem B-buněk, ale v novějších retrospektivních studiích to nebylo potvrzeno. U pacientů s prekurzorovým T-buněčným onemocněním byly až u 30 % popsány genetické abnormality, které se týkají zejména lokusů α a β T-buněčných receptorů a delece 9p, ale jejich prognostický význam nebyl prokázán. Profilování exprese genů identifikovalo molekulární podtypy prekurzorového T-buněčného lymfoblastického onemocnění charakteristické pro stádia zrání thymocytů a může identifikovat prognostické podskupiny. Zdá se například, že pacienti s HOX11 mají příznivější výsledky, což pravděpodobně souvisí s nižší frekvencí exprese bcl-2. Profily s expresí genů spojených s TAL1 nebo LYL1 jsou odolnější vůči lékům a mají vyšší hladiny bcl-2.
Před vytvořením mezinárodního prognostického indexu (IPI) byly nejpoužívanějšími prognostickými faktory pro lymfoblastický lymfom faktory popsané na Stanfordově univerzitě, které označovaly pacienty za „nízkorizikové“, pokud měli buď méně než Ann Arbor stadium IV, nebo Ann Arbor stadium IV, ale bez postižení kostní dřeně nebo centrálního nervového systému, a s hladinou sérové laktátdehydrogenázy nižší než 1,5násobek horní hranice normy. Pětiletá míra osvobození od recidivy byla v této skupině s nízkým rizikem 94 % ve srovnání s pouhými 19 % u všech ostatních pacientů. Prognostická hodnota IPI byla potvrzena ve třech malých studiích. Ačkoli tyto studie ukazují jasně horší přežití u pacientů se třemi nepříznivými faktory, IPI nerozlišoval mezi pacienty s nulovým, jedním nebo dvěma faktory, a jeho klinická užitečnost je proto omezená. V současné době neexistují žádné spolehlivé údaje, které by podporovaly rizikově stratifikovaný přístup k tomuto onemocnění.
Novel Agents
Nedávné důkazy o zapojení dráhy NOTCH do prekurzorového onemocnění T-buněk naznačily, že komponenty této dráhy jsou potenciálními terapeutickými cíli. Komponenty této dráhy se sbíhají v dráze mTOR (mammalian target of rapamycin). Blokáda drah mTOR a NOTCH in vitro vede k synergickému potlačení T-ALL , což naznačuje, že inhibitory mTOR mohou hrát roli v léčbě prekurzorového onemocnění T-buněk.
Další potenciální nové cíle identifikované pomocí genové exprese zahrnují CARD10, člena rodiny kaspázových náborových domén, který se podílí na apoptotické signalizaci prostřednictvím NFκB.
U T-ALL byla popsána povzbuzující aktivita nelarabinu (Arranon), proléčiva, které je v T-buňkách demetylováno na 9-β-D-arabinofuranosyl-guanin (Ara-G). Studie fáze II u relabované/refrakterní T-ALL a T-LBL uvádí celkovou míru odpovědi 41 %, s mírou kompletní odpovědi 31 % a celkovým jednoletým přežitím 20 %. Tyto výsledky byly povzbudivé, zejména proto, že někteří pacienti dosáhli dostatečně trvalých remisí, aby mohli podstoupit následnou transplantaci kmenových buněk.
Zveřejnění finančních informací: Autor nemá žádný významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobci jakýchkoli produktů nebo poskytovateli jakýchkoli služeb uvedených v tomto článku
1. Projekt klasifikace nehodgkinských lymfomů: A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphomas. Blood 89:3909-3918, 1997.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NHL, et al: WHO Classification of tumours of heematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny, 2008.
3. Raetz EA, Perkins SL, Bhojwani D, et al: Gene expression profiling reveals intrinsic differences between T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 47:130-140, 2006.
4. Baleydier F, Decouvelaere A-V, Bergeron J, et al: T cell receptor genotyping and HX/TLX1 expression define three T lymphoblastic lymphoma subsets which might affect clinical outcome. Clin Cancer Res 14:692-700, 2008.
5. Nathwani BN, Diamond LW, Winberg CD, et al: Lymphoblastic lymphoma: Lymfoblastický lymfom: klinicko-patologická studie 95 pacientů. Cancer 48:2347-2357, 1978.
6. Murphy SB. Management dětského nehodgkinského lymfomu. Cancer Treat Rep 61:1161-1173, 1977.
7. Voakes JB, Jones SE, McKelvey EM: The chemotherapy of lymphoblastic lymphoma. Blood 57:186-188, 1981.
8. Colgan JP, Anderson J, Habermann TM, et al: Long-term follow-up of a CHOP-based regimen with maintenance chemotherapy and central nervous system prophylaxis in lymphoblastic non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 15:291-296, 1994.
9. Kaiser U, Uebelacker I, Havemann K: Protokoly pro léčbu nehodgkinských lymfomů u pacientů s Burkittovým lymfomem a lymfoblastickým lymfomem: Hlášení o 58 pacientech. Leuk Lymphoma 36:101-108, 1999.
10. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RDT, et al: Childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Výsledky randomizované terapeutické studie srovnávající režim se 4 léky (COMP) a režim s 10 léky (LSA2-L2). N Engl J Med 308:559-565, 1983.
11. Coleman CN, Picozzi VJ, Cox RS, et al: Léčba lymfoblastického lymfomu u dospělých. J Clin Oncol 4:1626-1637, 1986.
12. Slater DE, Mertelsmann R, Koriner B, et al: Lymfoblastický lymfom u dospělých. J Clin Oncol 4:57-67, 1986.
13. Bernasconi C, Brusamolino E, Lazzarino M, et al: Lymfoblastický lymfom u dospělých pacientů; klinicko-patologické rysy a odpověď na intenzivní chemoterapii s více látkami analogickou chemoterapii používané u akutní lymfoblastické leukémie. Ann Oncol 1:141-160, 1990.
14. Woolner N, Burchenal JH, Liberman PH, et al: Non-Hodgkinův lymfom u dětí. Zpráva o průběhu léčby původního pacienta léčeného protokolem LSA2-L2. Cancer 44:1990-1999, 1979.
15. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RDT, et al: Childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Výsledky randomizované terapeutické studie srovnávající režim se 4 léky (COMP) a režim s 10 léky (LSA2-L2). N Engl J Med 308;559-565, 1983.
16. Levine AM, Forman SJ, Meyer PR, et al: Úspěšná terapie konvexního T-lymfoblastického lymfomu u dospělých. Blood 61:92-99, 1983.
17. Weinstein HJ, Cassady JR, Levey R: Dlouhodobé výsledky protokolu APO (vinkristin, doxorubicin a prednison) při léčbě mediastinálního lymfoblastického lymfomu. J Clin Oncol 1:537-541, 1983.
18. Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, et al: Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 99:4379-4385, 2002.
19. Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al: Outcome with the hyperCVAD regimen in lymphoblastic lymphoma. Blood 104:1624-1630, 2004.
20. Jabbour E, Koscielny S, Cebban C, et al: Vysoké přežití s režimem LMT-89 u lymfoblastického lymfomu (LL), ale ne u T-buněčné akutní lymfoblastické leukemie (T-ALL). Leukemia 20:814-819, 2006.
21. Song KW, Barnett MJ, Gascoyne RD, et al: Primární léčba dospělých s T-buněčným lymfoblastickým lymfomem s transplantací krvetvorných kmenových buněk vede k příznivým výsledkům. Ann Oncol 18:535-540, 2007.
22. Bouabdallah R, Xerri L, Bardou V-J, et al: Role indukční chemoterapie a transplantace kostní dřeně u lymfoblastického lymfomu dospělých: Zprávy o 62 pacientech z jednoho centra. Ann Oncol 9:619-625, 1998.
23. Jost LM, Jacky E, Dommann-Scherrer C, et al: Krátkodobá týdenní chemoterapie následovaná vysokodávkovanou léčbou s autologní transplantací kostní dřeně u lymfoblastických a Burkitových lymfomů u dospělých pacientů. Ann Oncol 6:445-451, 1995.
24. Sweetenham JW, Santini G, Pearce R, et al: Vysokodávkovaná terapie a autologní transplantace kostní dřeně u dospělých pacientů s lymfoblastickým lymfomem: Výsledky Evropské skupiny pro transplantaci kostní dřeně. J Clin Oncol 12:1358-1365, 1994.
25. LeGouill S, Lepretre S, Briere J, et al: Adult lymphoblastic lymphoma: Retrospektivní analýza 92 pacientů mladších 61 let zařazených do studií LNH87/93. Leukemia 17:2220-2224, 2003.
26. van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA, et al: Krátká intenzivní sekvenční léčba následovaná autologní transplantací kmenových buněk u dospělého Burkitova, Burkittu podobného a lymfoblastického lymfomu. Leukemia 19:945-952, 2005.
27. Sweetenham JW, Santini G, Qian W, et al: Vysokodávkovaná terapie a autologní transplantace kmenových buněk versus konvenční dávka konsolidační/udržovací terapie jako terapie po remisi u dospělých pacientů s lymfoblastickým lymfomem: Výsledky randomizované studie Evropské skupiny pro transplantaci krve a kostní dřeně a United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol 19:2927-2936, 2001.
28. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al: An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: Alogenní transplantace je spojena s nižší mírou relapsu, ale vyšší mírou úmrtnosti související s procedurou než autologní transplantace. Bone Marrow Transplant 8:667-678, 2003.
29. Levine JE, Harris RE, Loberiza FR, et al: A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 101:2476-2482, 2003.
30. Dabaja BS, Ha CS, Thomas DA, et al: The role of local radiation therapy for mediastinal disease for adults with T-cell lymphoblastic lymphoma. Cancer 94:2738-2744, 2002.
31. Ferrando AA, Neuberg D, Staunton J, et al: Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 1:75-87, 2002.
32. Chan SM, Weng AP, Tibshirani R, et al: Notch signals positively regulate activity of the mTOR pathway in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 109:278-286, 2007.
33. DeAngelo D, Yu D, Johnson JL, et al: Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma:Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 109:5136-5142, 2007.