‚The Merv Griffin Show‘ to ‚Laugh-In‘
Tomlin debutovala v televizi v The Garry Moore Show v roce 1966. Vystupovala v The Merv Griffin Show a pravidelně se objevovala v pořadu Hudební scéna. V roce 1969 se připojila k obsazení pořadu Laugh-In, který ji katapultoval mezi hvězdy. Diváci si zamilovali zábavné postavy, které vytvořila, včetně Edith Ann, rozpustilé šestileté dívky, a chraplavé telefonistky Ernestine. Tomlinová v pořadu vystupovala až do jeho ukončení v roce 1973.
Po úspěšném působení v Laugh-In Tomlinová hrála v šesti televizních komediálních speciálech, které napsala společně s Jane Wagnerovou. Tomlinová a Wagnerová se seznámily v roce 1971, když Tomlinová hledala scenáristu, který by jí pomohl vytvořit postavu Edith Ann. Okamžitě k sobě pocítili profesní i osobní pouto a stali se dvojicí.
„Nashville“ a další hity velkého plátna
Tomlinová debutovala ve filmu Roberta Altmana Nashville (1975). Za roli gospelové zpěvačky a matky dvou neslyšících dětí byla nominována na Oscara v kategorii nejlepší herečka ve vedlejší roli.
Mezi další filmy patřily The Late Show (1977) s Artem Carneym; Moment by Moment (1978) s Johnem Travoltou, jehož scénář napsala Wagnerová; Nine to Five (1980) s Dolly Partonovou a Jane Fondovou; The Incredible Shrinking Woman (1981) s Charlesem Grodinem, jehož scénář napsala Wagnerová; All of Me (1984) se Stevem Martinem, Big Business (1988) s Bette Midlerovou; Shadows and Fog v režii Woodyho Allena (1993); Short Cuts (1993) v Altmanově režii; Flirtování s katastrofou s Benem Stillerem (1996) a Tea With Mussolini s Judi Denchovou a Cher v režii Franca Zeffirelliho (1999).
Po přestávce od velkého plátna se Tomlinová znovu objevila ve filmech I Heart Huckabees (2004) s Dustinem Hoffmanem a v režii Davida O. Russella a A Prairie Home Companion (2006), v němž se Tomlinová naposledy sešla s Altmanem. Zahrála si také ve filmech Růžový panter II (2009) s Martinem, Přiznání (2013) s Tinou Fey a Paulem Ruddem a Babička (2015) v režii Paula Weitze.
Divadelní role
Při účinkování na velkém plátně debutovala Tomlinová na Broadwayi ve hře Appearing Nitely (1977), kterou napsal a režíroval Wagner. Představení zahrnovalo oblíbené role Tomlinové, včetně Ernestine a ženy v domácnosti Judith Beasleyové, a představilo nové postavy, jako je taškářka Trudy, křižník v baru pro nezadané Rick a Sister Boogie Woman, 77letá bluesová revivalistka.
Tomlinová se na Broadway vrátila v roce 1985 a získala cenu Tony za svůj výkon v one-woman show Hledání známek inteligentního života ve vesmíru, kterou napsal Wagner. Po ročním uvádění na Broadwayi představení absolvovalo turné po celé zemi, v roce 1991 bylo zfilmováno a v roce 2000 obnoveno na Broadwayi.
„And the Band Played On“ a pozdější práce
V roce 1993 Tomlinová pokračovala v práci v televizi a objevila se ve speciálu HBO And the Band Played On o epidemii AIDS. Hostovala také v mnoha televizních pořadech, například Frasier, Akta X, Vraždy: Život na ulici, Zoufalé manželky, Will & Grace, NCIS a Eastbound and Down. Ztvárnila také Murphyho šéfovou v seriálu Murphy Brownová, asistentku prezidenta Bartletta Debbie Fidererovou v seriálu Západní křídlo, matriarchu v seriálu Damages, za kteroužto roli získala kromě řady předchozích nominací a vítězství také cenu Emmy, a narcistickou matku postavy Lisy Kudrowové v seriálu Webová terapie.
Tomlinová také namluvila několik projektů, včetně role učitelky přírodních věd paní Frizzleové v populárním animovaném seriálu Kouzelný školní autobus, za kterou získala cenu Emmy za denní vysílání; Tammy v epizodě „The Last of the Red Hat Mamas“ seriálu Simpsonovi; a postavu Mommo v celovečerním animovaném filmu The Ant Bully (2006).
‚Grace a Frankie‘
V roce 2015 si Tomlinová zahrála s Fondou v seriálu Grace a Frankie, v němž hrají dvě ženy, jejichž životy se otřásají poté, co se do nich zamilují jejich manželé. Tomlinová za svůj výkon získala nominaci na cenu Emmy za vynikající hlavní ženský herecký výkon v komediálním seriálu. Získala také dvě nominace na Zlatý glóbus – jednu za roli v seriálu Grace a druhou za velkofilm Babička.
Osobní život a manželka
V srpnu 2013 se objevila zpráva, že Tomlinová a Wagner se po 42 letech společného života možná vezmou, což bylo oznámeno krátce po federálním rozhodnutí na podporu manželství osob stejného pohlaví, které označilo zákon o obraně manželství za protiústavní a zrušilo návrh č. 8. V srpnu 2013 se objevila zpráva, že Tomlinová a Wagner se možná vezmou.
Na Silvestra 2014 to 74letá Tomlinová a 78letý Wagner oficiálně stvrdili, když se vzali při soukromém obřadu v kalifornském Los Angeles.
V lednu 2019 Tomlinová v pořadu The Ellen DeGeneres Show prozradila, že v roce 1975 dostala nabídku „přiznat se“ na obálce časopisu Time, ale nakonec ji odmítla. „Prostě jsem se rozhodla, že nebudu hrát jejich hru,“ vysvětlila Tomlinová. „Chtěla jsem být oceněna za svůj výkon.“