Malaron

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Složky MALARONU, atovachon a proguanil-hydrochlorid, zasahují do 2 různých cest, které se podílejí na biosyntéze pyrimidinů potřebných pro replikaci nukleových kyselin. Atovachon je selektivním inhibitorem mitochondriálního transportu elektronů parazitů. Proguanil-hydrochlorid působí především prostřednictvím metabolitu cykloguanilu, inhibitoru dihydrofolátreduktázy.Inhibice dihydrofolátreduktázy u parazita malárie narušuje syntézu deoxythymidylátu.

Farmakodynamika

Nebyly provedeny žádné studie farmakodynamiky přípravku MALARONE.

Farmakokinetika

Absorpce

Atovaquone je vysoce lipofilní sloučenina s nízkou rozpustností ve vodě. Biologická dostupnostatovaquonu vykazuje značnou interindividuální variabilitu.

Tuk přijímaný satovaquonem zvyšuje rychlost a rozsah absorpce, zvyšuje AUC 2 až 3krát a Cmax 5krát oproti stavu nalačno. Absolutní biologická dostupnost tabletové formy atovaquonu při užívání s jídlem je 23 %. Tablety přípravku MALARONE je třeba užívat s jídlem nebo mléčným nápojem.

Distribuce

Atovaquon je vysoce vázán na bílkoviny ( > 99%) v koncentračním rozmezí 1 až 90 mcg/ml. Populačnífarmakokinetická analýza prokázala, že zdánlivý distribuční objem atovachonu (V/F) u dospělých a dětských pacientů po perorálním podáníje přibližně 8,8 l/kg.

Proguanil je ze 75 % vázán na bílkoviny. populační farmakokinetická analýza prokázala, že zdánlivý V/Fproguanilu u dospělých a dětských pacientů > ve věku 15 let s tělesnou hmotnostíod 31 do 110 kg se pohyboval od 1,617 do 2,502 l. U pediatrických pacientů ve věku ≤ 15 let s tělesnou hmotností od 11 do 56 kg se V/F proguanilu pohybovala od 462 do 966 L.

V lidské plazmě nebyla vazba atovachonu a proguanilu ovlivněna přítomností druhého z nich.

Metabolismus

Ve studii, kdy byl atovachon značený 14C podáván zdravým dobrovolníkům, bylo více než 94 % dávky získáno jako nezměněný atovachon ve stolici za 21 dní. Vylučování atovachonu močí bylo malé nebo žádné (méně než 0,6 %). Existují nepřímé důkazy, že atovachon může podléhat omezenému metabolismu; specifický metabolit však nebyl identifikován. Ledvinami se vylučuje 40 až 60 % proguanilu. Proguanil je metabolizován na cykloguanil (primárně prostřednictvím CYP2C19) a 4-chlorfenylbiguanid. Hlavní cesty eliminace jsou jaterníbiotransformace a renální vylučování.

Eliminace

Eliminační poločas atovachonu je u dospělých pacientů přibližně 2 až 3dny.

Eliminační poločas proguanilu je 12 až 21 hodin u dospělých i dětských pacientů, ale může být delší u jedinců, kteří jsou pomalí metabolizátoři.

Populační farmakokinetická analýza u dospělých a dětských pacientů ukázala, že zdánlivá clearance (CL/F) atovachonu i proguanilu souvisí s tělesnou hmotností. Hodnoty CL/F pro atovachon i proguanil u osob s tělesnou hmotností ≥ 11 kg jsou uvedenyv tabulce 4.

Tabulka 4: Zjevná clearance atovachonu a proguanilu u pacientů v závislosti na tělesné hmotnosti

Farmakokinetika atovachonu a proguanilu u pacientů s tělesnou hmotností pod 11 kg nebyla dostatečně charakterizována.

Pediatrie

Farmakokinetikaproguanilu a cykloguanilu je u dospělých a dětských pacientů podobná, eliminační poločas atovachonu je však u dětských pacientů kratší (1 až 2 dny) než u dospělých pacientů (2 až 3 dny). V klinickýchstudiích byly plazmatické kmenové koncentrace atovachonu a proguanilu u pediatrickýchpacientů s hmotností 5 až 40 kg v rozmezí pozorovaném u dospělých po podání dávky podle tělesné hmotnosti.

Geriatrie

Ve studii s jednorázovým podáním byla farmakokinetika atovachonu, proguanilu a cykloguanilu porovnávána u 13 starších osob(ve věku 65 až 79 let) s 13 mladšími osobami (ve věku 30 až 45 let). U starších osob byl rozsah systémové expozice (AUC) cykloguanilu zvýšen (bodový odhad = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Tmax byl delší u starších osob (medián 8 hodin) ve srovnání s mladšími osobami (medián 4 hodiny) a průměrný eliminační poločas byl delší u starších osob (průměr 14,9 hodiny) ve srovnání s mladšími osobami (průměr 8,3 hodiny).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) jsou údaje o perorální clearance a/nebo AUC atovachonu,proguanilu a cykloguanilu v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) byla průměrnáorální clearance proguanilu snížena přibližně o 35 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) aorální clearance atovachonu byla srovnatelná mezi pacienty s normální funkcí ledvin a mírnou poruchou funkce ledvin. Neexistují žádné údaje o použití přípravku MALARONE kdlouhodobé profylaxi (nad 2 měsíce) u jedinců se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou Cmax a AUC atovachonu sníženy, ale eliminační poločasyproguanilu a cykloguanilu jsou prodlouženy, s odpovídajícím zvýšením AUC,což vede k možnosti kumulace léčiva a toxicity při opakovanémdávkování .

Jaterní poškození

Ve studii s jednorázovým podáním byla farmakokinetika atovachonu, proguanilu a cykloguanilu porovnávána u 13 subjektů s jaterním poškozením (9 mírným, 4 středně závažným, jak bylo indikováno Childovou-Pughovou metodou) s 13 subjekty s normální funkcí jater. U subjektů s mírnou nebo středně těžkou jaterní poruchou ve srovnání se zdravými subjekty nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly ( < 50%) v rychlosti nebo rozsahu systémové expozice atovachonu.U subjektů se středně těžkou jaterní poruchou se však prodloužil eliminační poločas atovachonu (bodový odhad = 1,28, 90% CI = 1,00 až 1,63). AUC proguanilu, Cmax a jeho eliminační poločas se zvýšily u subjektů s mírnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými subjekty (tabulka 5). Také AUC proguanilu a jeho eliminační poločas se zvýšily u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými subjekty. V souladu se zvýšením AUC proguanilu došlo k výraznému snížení systémové expozice cykloguanilu (Cmax a AUC) a zvýšení jeho eliminačního poločasu u subjektů s mírnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky (tabulka 5). U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater byly koncentrace cykloguanilu měřitelné jen málo. Farmakokinetika atovachonu, proguanilu a cykloguanilu po podání přípravku MALARONE nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater studována.

Tabulka 5: Bodové odhady (90% CI) pro parametry proguanilu a cykloguanilu u osob s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jaterve srovnání se zdravými dobrovolníky

Lékové interakce

Neexistují žádné farmakokinetickéinterakce mezi atovachonem a proguanilem v doporučené dávce.

Atovaquon je vysoce vázán na bílkoviny ( > 99%), ale nevytěsňuje jiná léčiva s vysokou vazbou na bílkoviny invitro.

Proguanil je metabolizován převážně CYP2C19. Potenciální farmakokinetické interakce mezi proguanilem a cykloguanilem a jinými léčivými přípravky, které jsou substráty nebo inhibitory CYP2C19, nejsou známy.

Rifampin/Rifabutin: Je známo, že současnépodávání rifampicinu nebo rifabutinu snižuje koncentraci atovaquonu přibližně o 50 %, resp. 34 %. Mechanismy těchto interakcí nejsou známy.

Tetracylin: Současná léčba tetracyklinem byla spojena s přibližně 40% snížením plazmatických koncentrací atovachonu.

Metoklopramid: Současná léčba metoklopramidem byla spojena se snížením biologické dostupnosti atovachonu.

Indinavir: Současné podávání atovachonu (750 mg BID s jídlem po dobu 14 dnů) a indinaviru (800 mg TID bez jídla po dobu 14 dnů) nevedlo k žádné změně AUC a Cmax indinaviru v ustáleném stavu, ale vedlo ke snížení Ctroughof indinaviru (pokles o 23 % ).

Mikrobiologie

Účinnost in vitro a in vivo

Atovaquon a cykloguanil (anaktivní metabolit proguanilu) jsou účinné proti erytrocytárnímu a exoerytrocytárnímu stadiu Plasmodium spp. Zvýšená účinnost kombinaceve srovnání se samotným atovachonem nebo proguanil-hydrochloridem byla prokázánav klinických studiích u imunních i neimunních pacientů .

Rezistence k lékům

Kmeny P. falciparum se sníženou citlivostí k samotnému atovachonu nebo proguanilu/cykloguanilu lze vyselektovat in vitro nebo in vivo. Kombinace atovachonu aproguanil-hydrochloridu nemusí být účinná při léčbě rekurentní malárie, která vznikne po předchozí léčbě touto kombinací.

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

U psů léčených proguanil-hydrochloridem po dobu 6 měsíců dávkou 12 mg/kg/den (přibližně 3,9násobek doporučené denní dávky pro profylaxi malárie u člověka v mg/m2) byla pozorována fibrovaskulární proliferace v pravé síni, pyelonefritida, hypocelularita kostní dřeně, lymfoidní atrofie a gastritida/enteritida. U psů léčených proguanil-hydrochloridem po dobu 6 měsíců dávkou 4 mg/kg/den (přibližně 1,3násobek doporučené denní dávky pro profylaxi malárie u člověka v mg/m2) byla pozorována hyperplazie žlučových cest, atrofie sliznice žlučníku a intersticiální pneumonie. U potkanů léčených proguanil-hydrochloridem po dobu 6 měsíců dávkou 20 mg/kg/den (přibližně 1,6násobek doporučené denní dávky pro profylaxi malárie u člověka v mg/m2) byla pozorována hyperplazie sliznice slepého střeva a bazofilie ledvinných tubulů.Nežádoucí účinky na srdce, plíce, játra a žlučník pozorované u psů a účinky na ledviny pozorované u potkanů nebyly prokazatelně reverzibilní.

Klinické studie

Prevence malárie P. falciparum

MALARON byl hodnocen pro profylaxi malárie P.falciparum v 5 klinických studiích v oblastech s výskytem malárie a ve 3 aktivních kontrolovaných studiích u neimunních cestovatelů do oblastí s výskytem malárie.

Tři placebem kontrolované studie trvající 10 až 12 týdnů byly provedeny mezi obyvateli malarických endemických oblastí v Keni, Zambii a Gabonu. Průměrný věk subjektů byl 30 (rozmezí 17-55), 32 (rozmezí16-64) a 10 (rozmezí 5-16) let. Z celkového počtu 669 randomizovaných pacientů(včetně 264 dětských pacientů ve věku 5-16 let) bylo 103 staženo z jiných důvodů než pro malárii způsobenou falciparem nebo nežádoucí účinky související s léčivem (55 % z nich bylo ztraceno ze sledování a 45 % bylo staženo pro porušení protokolu). výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Prevence parazitémiea vmísto kontrolovaných klinických studiích MALARONE pro profylaxi P.falciparum u obyvatel zemí s výskytem malárieendemických oblastech

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). U jednoho ze 150 hodnotitelnýchpacientů ( < 1 %), kteří dostávali MALARON, se během profylaxe MALARONEM vyvinula parazitémie P. falciparum ve srovnání s 31 (22 %) ze 144hodnotitelných příjemců placeba.

V 10týdenní studii u 175 jihoafrických subjektů, které se vypravily do oblastí s výskytem malárie a kterým byla podávána profylaxe 1 tabletou přípravku MALARON denně, došlo k rozvoji parazitémie u 1 subjektu, který vynechal několik dávek léku. Vzhledem k tomu, že nebyla zahrnuta žádná placebová kontrola, nebyl výskyt malárie vtéto studii znám.

Dvě aktivně kontrolované studie byly provedeny u neimunních cestovatelů, kteří navštívili malarickou endemickou oblast. Průměrná doba trvání cesty byla18 dní (rozmezí 2 až 38 dní). Z celkového počtu 1 998 randomizovaných pacientů, kteříobdrželi MALARONE nebo kontrolovaný lék, jich 24 přerušilo studii před následným hodnocením 60 dní po opuštění endemické oblasti. Devět z nich přišlo o možnost sledování, 2 odstoupili z důvodu nežádoucích zkušeností a 13 přerušilo studii z jiných důvodů. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Byla provedena třetí randomizovaná, otevřenástudie, která zahrnovala 221 jinak zdravých dětských pacientů(vážících ≥ 11 kg a ve věku od 2 do 17 let), u kterých hrozilo riziko nákazy malárií při cestování do endemické oblasti. průměrná doba trvání cesty byla 15 dní (rozmezí 1 až 30 dní). Profylaxe MALARONEM (n = 110, dávkování podle tělesné hmotnosti) začala 1 nebo 2 dny před vstupem do endemické oblasti a trvala do 7 dnů po opuštění oblasti. Kontrolní skupina (n = 111) dostávala profylaxi chlorochinem/proguanilem dávkovaným podle pokynů WHO. Ani u jedné skupiny dětí se nevyskytl žádný případ malárie. Studie však nebyla dostatečně rozsáhlá na to, aby bylo možné konstatovat srovnatelnou účinnost. Navíc skutečná míra expozice malárii P. falciparum v této studii není známa.

Kauzální profylaxe

V samostatných studiích s malým počtem dobrovolníků byla nezávisle na sobě prokázána kauzální profylaktická aktivita atovachonu a hydrochloridu proguanilu zaměřená proti parazitům jaterního stadia P. falciparum. Šest pacientů, kterým byla podána jednorázová dávka atovachonu 250 mg 24 hodin před výzvou k onemocnění malárií, bylo chráněno před rozvojem malárie, zatímco u všech 4 pacientů léčených placebem se malárie rozvinula.

Během 4 týdnů po ukončení profylaxe u účastníků klinické studie, kteří zůstali v oblastech s výskytem malárie a byli k dispozici pro hodnocení, se malárie rozvinula u 24 z 211 (11,4 %) osob, které užívaly placebo, a u 9 z 328 (2,7 %) osob, které užívaly MALARONE. Přestože nebylo možné odlišit nové infekce od recidivujících infekcí, všechny infekce u pacientů léčených přípravkem MALARONE, s výjimkou 1, se objevily více než 15 dní po ukončení léčby. Jediný případ, který se vyskytl 8. den po ukončení léčby MALARONEM, pravděpodobně představuje selhání profylaxe MALARONEM.

Není možné vyloučit, že se opožděné případy malárie P. falciparum mohou objevit nějakou dobu po ukončení profylaxe MALARONEM. Proto by měli být navrátivší se cestovatelé, u kterých se objeví horečnatá onemocnění, vyšetřeni na malárii.

Léčba akutních, nekomplikovaných malarických infekcí způsobených P. falciparum

Ve 3 klinických studiích fáze II byly k léčbě akutní, nekomplikované malárie způsobené P. falciparum hodnoceny samotný atovachon,samotný proguanil-hydrochlorid a kombinace atovachonu a proguanil-hydrochloridu. Ze 156 hodnotitelných pacientů byla parazitologická kurerace (eliminace parazitémie bez recidivy parazitémie během sledování po dobu 28 dnů) 59/89 (66 %) u samotného atovachonu, 1/17 (6 %) u samotného proguanil-hydrochloridu a 50/50 (100 %) u kombinace atovachonu aproguanil-hydrochloridu.

MALARON byl hodnocen pro léčbu akutní,nekomplikované malárie způsobené P. falciparum v 8 randomizovaných,otevřených, kontrolovaných klinických studiích fáze III (N = 1 030 zařazených do obou léčebných skupin). Průměrný věk subjektů byl 27 let a 16 % tvořily děti ve věku ≤ 12 let; 74 % subjektů byli muži. Hodnoceni byli pacienti, u nichž byl znám výsledek po 28 dnech. Ze 471 hodnotitelných pacientů léčených ekvivalentem 4 tablet MALARONE jednou denně po dobu 3 dnů mělo 464 pacientů citlivou odpověď (eliminace parazitémie bez recidivy parazitémie během sledování po dobu 28 dnů) (tabulka 8). Sedm pacientů mělo odpověď RIrezistenci (eliminace parazitémie, ale s rekurencí parazitémie mezi 7 a 28 dny po zahájení léčby). V těchto studiích byla odpověď na léčbu přípravkem MALARONE podobná odpovědi na léčbu komparátorem ve 4 studiích.

Tabulka 8: Parazitologická odpověď v 8 klinických studiích přípravku MALARONE pro léčbu P.falciparum

Místo studie	MALARONEa		Srovnávač
	Pacienti, které lze hodnotit (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Peru	19	100,00%	Chlorochin P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARON = 1 000 mg atovachonu a 400 mgproguanil-hydrochloridu (nebo ekvivalent podle tělesné hmotnosti u pacientůvážících ≤ 40 kg) jednou denně po dobu 3 dnů. b Eliminace parazitémie bez recidivy parazitémie během sledování po dobu 28 dnů. c Pacienti hospitalizovaní pouze za účelem akutní péče. Sledování prováděné u ambulantních pacientů. d Studie u dětských pacientů ve věku 3 až 12 let.

Pokud bylo těchto 8 studií sloučeno a do analýzy byly přidány další 2 studievyužívající samotný MALARON (bez srovnávacího ramene), celková účinnost (eliminace parazitémie bez rekurentní parazitémie během sledování po dobu 28 dnů) u 521 hodnotitelných pacientů byla 98. V případě, že by se jednalo pouze o jednu studii, byla by účinnost vyšší.

Účinnost přípravku MALARONE při léčbě erytrocytární fáze malárie nonfalciparum byla hodnocena u malého počtu pacientů. Z 23 pacientů v Thajsku infikovaných P. vivax a léčených atovachonem/proguanil-hydrochloridem v dávce 1 000 mg/400 mg denně po dobu 3 dnů došlo k vymizení parazitémie u 21 pacientů (91,3 %) po 7 dnech. K relapsu parazitů docházeločastěji, když byla malárie P. vivax léčena pouze přípravkem MALARONE.Relapsující malárie včetně P. vivax a P. ovale vyžadujídodatečnou léčbu, aby se zabránilo relapsu.

Účinnost přípravku MALARONE v léčbě akutní nekomplikované malárie P.falciparum u dětí o hmotnosti ≥ 5 a < 11 kg bylazkoumána v otevřené randomizované studii provedené v Gabonu. Pacienti dostávali buď MALARONE (2 nebo 3 tablety MALARONE Pediatric jednou denněv závislosti na tělesné hmotnosti) po dobu 3 dnů (n = 100) nebo amodiakin (10 mg/kg/den)po dobu 3 dnů (n = 100). V této studii byly tablety MALARONE rozdrceny a smíchány s kondenzovaným mlékem těsně před podáním. Adekvátní klinické odpovědi (eliminace parazitémie bez recidivy parazitémie během sledování po dobu 28 dnů) bylo dosaženo u 95 % (87/92) hodnotitelných pediatrických pacientů, kteří dostávali MALARONE, a u 53 % (41/78) hodnotitelných pacientů, kteří dostávali amodiakin. Reakce na RI rezistenci (eliminace parazitémie, ale s rekurencí parazitémie mezi 7. a 28. dnem po zahájení léčby)byla zaznamenána u 3 %, resp. 40 % pacientů. U pacientů, kteří dostávali MALARON, byly zaznamenány dva případy RIIIrezistence (stoupající počet parazitů navzdory léčbě). V rameni s amodiakinem byly zaznamenány 4 případy RIII.