MEDSAFE

Publikováno:

Metformin a fatální laktátová acidóza

Informace k tomuto tématu byly aktualizovány. Přečtěte si nejnovější informace.

Prescriber Update 16: 22-24
červenec 1998

Dr P Pillans,bývalý lékařský posuzovatel,
Centrum pro sledování nežádoucích účinků (CARM), Dunedin

Metformin je užitečný antihyperglykemický přípravek, ale s lékem vyvolanou laktátovou acidózou je spojena významná úmrtnost. Významné onemocnění ledvin a jater, alkoholismus a stavy spojené s hypoxií (např. srdeční a plicní onemocnění, operace) jsou kontraindikací pro použití metforminu. Dalšími rizikovými faktory pro laktátovou acidózu vyvolanou metforminem jsou sepse, dehydratace, vysoké dávky a zvyšující se věk.

Metformin zůstává na Novém Zélandu hlavní hlášenou příčinou úmrtí souvisejícího s užíváním léků. Z 12 případů laktátové acidózy spojené s metforminem hlášených CARM od roku 1977 se 2 vyskytly v posledním roce a 8 případů mělo fatální následek.

Metformin užitečný, ale malé riziko potenciálně fatální laktátové acidózy

Metformin je užitečný léčebný prostředek pro obézní diabetiky, kteří nejsou závislí na inzulínu, a pro ty, jejichž glykémii nelze kontrolovat monoterapií sulfonylureou. Laktátová acidóza je vzácný, ale potenciálně fatální nežádoucí účinek. Hlášená četnost laktátové acidózy je 0,06 na 1000 pacientoroků, většinou u pacientů s predisponujícími faktory.1

Příklady případů laktátové acidózy vyvolané metforminem hlášené CARM zahrnují:

• 69letému muži s onemocněním ledvin a srdce byl předepsán metformin z důvodu selhávající kontroly glykémie při monoterapii glibenklamidem. Po dobu šesti týdnů byl v pořádku, poté se u něj rozvinula laktátová acidóza a během 3 dnů zemřel.
• Pooperační laktátová acidóza byla příčinou úmrtí 70letého muže, kterému nebyl v době operace vysazen metformin.
• Padesátiletá žena, bez predisponujícího onemocnění, zemřela na laktátovou acidózu po velké břišní operaci. Metformin byl vysazen pouze na den operace.

Kontraindikováno při výrazném onemocnění ledvin

Devadesát procent metforminu se vylučuje ledvinami v nezměněné formě a u pacientů s renální insuficiencí se obvykle vyskytuje laktátová acidóza2. Výrazná porucha funkce ledvin (sérový kreatinin >0,16 mmol/l) je kontraindikací užívání metforminu a mírné onemocnění ledvin zvyšuje riziko laktátové acidózy.

Metformin je rovněž kontraindikován při chronickém onemocnění jater z důvodu zvýšeného rizika laktátové acidózy spojené s metforminem. Pacienti s diabetem mají často abnormální jaterní funkční testy sekundárně způsobené ztukovatěním jater, což samo o sobě není kontraindikací. Mezi další kontraindikace patří stavy spojené s hypoxií (např. nedávný infarkt myokardu, srdeční selhání, plicní onemocnění a operace3) a alkoholismus.

Nedoporučuje se v předoperačním a pooperačním období

Mezi další rizikové faktory laktátové acidózy spojené s metforminem patří sepse, vysoké dávky, zvyšující se věk a dehydratace.4 V situacích predisponujících k dehydrataci, jako je lačnění kvůli operaci nebo kontrastní radiografie, by měl být metformin vysazen nejméně 48 hodin před zákrokem (nebo při přijetí k urgentnímu zákroku) a neměl by být znovu nasazen, dokud se pacient plně nezotaví a nebude normálně jíst a pít. U pacientů v katabolických stavech, např. v sepsi nebo v pooperačním období, je třeba sledovat hladinu glukózy. Důrazně se doporučuje krátkodobá léčba inzulinem.

Interference biguanidů: produkce laktátu a ↓ clearance

Mléčná acidóza je zřejmě důsledkem interference biguanidů způsobující zvýšení produkce a snížení clearance laktátu, což vede k vyšší hladině laktátu v buňkách. Intracelulární redoxní potenciál se pak mění z aerobního na anaerobní metabolismus. Snížení aktivity pyruvátkarboxylázy, enzymu limitujícího rychlost tvorby glukózy z laktátu, může rovněž snížit jaterní metabolismus laktátu.

Symptomy nespecifické: anorexie, hyperpnoe, změna vědomí

Znaky a příznaky biguanidy indukované laktátové acidózy jsou nespecifické a zahrnují anorexii, nevolnost, zvracení, změnu úrovně vědomí, hyperpnoe, bolesti břicha a žízeň. Lékaři by měli mít podezření na laktátovou acidózu u pacientů, kteří se projevují acidózou, ale bez známek hypoperfuze nebo hypoxie.

Léčba zahrnuje vysazení biguanidu, adekvátní hydrataci/oběhovou podporu a úpravu acidózy. Hemodialýza může být užitečná jak pro kontrolu acidobazické rovnováhy, tak pro clearance léku.

Zvyšování dávky nad 1,7 g/den s opatrností

Dávka metforminu 850 mg dvakrát denně nebo 500 mg třikrát denně obvykle poskytuje dobrou kontrolu diabetu. Při zvyšování denní dávky nad 1,7 g je třeba opatrnosti, zejména u starších osob a osob s mírným onemocněním ledvin.

S biguanidy indukovanou laktátovou acidózou je spojena významná mortalita (uvádí se až 50 %3) a pozornost je třeba zaměřit na prevenci prostřednictvím informovanosti o rizikových faktorech.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Biguanidem asociovaná laktátová acidóza. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.
3. Gowardman JR, Havill J. Fatální metforminem indukovaná laktátová acidóza: kazuistika. NZ Med J 1995;108:230-1.
4. Bartley PC. Opatrnost při používání metforminu. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996;(Nov):5.