Model skórování rizika pro predikci karcinomu endometria u symptomatických postmenopauzálních žen s tloušťkou endometria > 4 mm

Abstrakt

Cíl. Vyvinout a otestovat model skórování rizika pro predikci karcinomu endometria u symptomatických postmenopauzálních žen s rizikem nitroděložní malignity. Metody. Prospektivně jsme studovali 624 postmenopauzálních žen s vaginálním krvácením a tloušťkou endometria > 4 mm, které podstoupily diagnostickou hysteroskopii. Byly porovnány charakteristiky pacientek a hodnocení endometria u žen s karcinomem endometria nebo bez něj. Poté byl testován skórovací model rizika zahrnující nejlepší prediktory karcinomu endometria. Byla provedena univariační, multivariační analýza a analýza ROC křivky. Nakonec byla provedena také interní validace s rozděleným výběrem. Výsledky. Nejlepšími prediktory karcinomu endometria byly recidivující vaginální krvácení (poměr šancí ), přítomnost hypertenze tloušťky endometria > 8 mm , a věk > 65 let . Tyto proměnné byly použity k vytvoření skórovacího modelu rizika (RHEA risk-model) pro predikci intrauterinní malignity s plochou pod křivkou 0,878 (95% CI 0,842 až 0,908; ). Při nejlepší hraniční hodnotě (skóre ≥ 4) byla senzitivita 87,5 % a specificita 80,1 %. Závěr. Mezi symptomatickými postmenopauzálními ženami s tloušťkou endometria > 4 mm vykazoval model skórování rizika zahrnující charakteristiky pacientky a tloušťku endometria střední diagnostickou přesnost při rozlišování žen s karcinomem endometria nebo bez něj. Na základě tohoto modelu byl vyvinut rozhodovací algoritmus pro management takové populace.

1. Úvod

Je známo, že přibližně 90-95 % postmenopauzálních žen s karcinomem endometria uvádí zkušenost s vaginálním krvácením , zatímco přibližně u 10 % symptomatických postmenopauzálních žen se odhalí nitroděložní malignita. Postmenopauzální vaginální krvácení je tedy příznakem, který by se neměl podceňovat. V tomto ohledu správná klinická praxe poskytuje jako první diagnostický krok transvaginální ultrazvukové vyšetření, aby bylo možné rozlišit ženu s vysokým nebo nízkým rizikem malignity.

Obvykle je tloušťka endometria ≤ 4 mm hraniční hodnotou, pro kterou by měl být přijat konzervativní postup. V tomto případě totiž klesá pravděpodobnost výskytu karcinomu endometria po testu z 10 % na 0,8 % . Naopak u symptomatických postmenopauzálních žen s tloušťkou endometria > 4 mm je zvýšené riziko vzniku karcinomu . V těchto případech jsou nutná další vyšetření a obvykle by měl být proveden odběr vzorků endometria nebo ambulantní hysteroskopie. Přibližně 80-90 % těchto vyšetření však neodhalí rakovinu v populaci považované za rizikovou z hlediska malignity . Tato zdánlivá „nevhodnost“ je odůvodněna tím, že naším cílem je přehlédnout co nejmenší počet žen s karcinomem.

Přestože máme na paměti tento důležitý cíl, ptáme se, zda existují klinické proměnné, které mohou zlepšit diagnostickou výkonnost našich postupů. Bylo provedeno několik studií zahrnujících charakteristiky pacientek nebo sonografické znaky s cílem ověřit jejich klinickou užitečnost. Někteří autoři zahrnuli jako účastnice studie všechny postmenopauzální ženy s vaginálním krvácením, zatímco jiní autoři zahrnuli pouze symptomatické postmenopauzální ženy s tloušťkou endometria s rizikem intrauterinní malignity . Většina těchto studií ukázala slušné výsledky se zlepšením diagnostické výkonnosti při detekci karcinomu endometria. Doposud však tyto modely nebyly externě validovány, pro které zůstává tloušťka endometria nejdůležitějším znakem, který je třeba v těchto případech hodnotit. Je pravděpodobné, že hodnocení tloušťky endometria spolu s dalšími prediktivními faktory by mohlo poskytnout lepší výsledky v predikci intrauterinních malignit u vysoce rizikových žen.

V tomto ohledu bylo cílem této studie vytvořit a otestovat model skórování rizika, zahrnující hodnocení endometria a charakteristiky pacientky, u symptomatických postmenopauzálních žen s tloušťkou endometria > 4 mm a dále vytvořit rozhodovací algoritmus pro management takové populace.

2. Materiál a metody

Tato prospektivní observační studie zahrnovala 624 symptomatických postmenopauzálních žen s tloušťkou endometria > 4 mm, které podstoupily diagnostickou hysteroskopii. Tato studie byla provedena v nemocnici Cesare Magati, oddělení porodnictví a gynekologie, Scandiano, a v univerzitní nemocnici, Institut porodnictví a gynekologie, Modena, Itálie, od března 2008 do listopadu 2013. Naše Institutional Review Board tuto studii schválila a každá žena poskytla informovaný souhlas.

Každé ženě po menopauze s vaginálním krvácením byl proveden transvaginální ultrazvuk. Toto vyšetření bylo provedeno pomocí vaginálního snímače o frekvenci 5-9 MHz a v sagitální rovině byla změřena nejtlustší část předozadní dvouvrstvy endometria. Dále byla hodnocena echogenita endometria, která byla definována podle termínů IETA (uniformní nebo nonuniformní) .

Na základě našeho protokolu, který navrhuje další hodnocení u všech případů s tloušťkou endometria > 4 mm, jsme zařadili pouze ty ženy, které pak byly podrobeny diagnostické hysteroskopii. Vyloučili jsme všechny symptomatické postmenopauzální ženy s vaginálním krvácením vzniklým v důsledku onemocnění děložního hrdla nebo pochvy či vulvy a také všechna vaginální krvácení v důsledku hormonální substituční terapie (HRT). Naopak do studie byly zahrnuty všechny postmenopauzální ženy užívající HRT s neplánovaným vaginálním krvácením. Postmenopauzální stav byl definován jako absence menstruace po dobu nejméně 12 měsíců po 40. roce věku, přičemž byl vyloučen jakýkoli patologický stav amenorey.

Všechny způsobilé ženy po transvaginálním ultrazvukovém vyšetření vyplnily dotazník s anamnézou zahrnující věk; věk při menarché; věk při menopauze; dobu od menopauzy; index tělesné hmotnosti (BMI = hmotnost (kg)/výška2 (m2)); paritu; přítomnost hypertenze nebo diabetu; užívání HRT, antikoagulancií nebo tamoxifenu; anamnézu rakoviny prsu; opakované vaginální krvácení nebo jednu epizodu; tloušťku endometria a echogenitu. Na základě předchozích studií bylo recidivující vaginální krvácení definováno jako jakékoli krvácení, které trvalo sedm a více dní, nebo dvě a více samostatných epizod vaginálního krvácení v průběhu posledního roku .

Všechny symptomatické postmenopauzální ženy s tloušťkou endometria > 4 mm byly podrobeny diagnostické ambulantní hysteroskopii při vaginoskopii s fyziologickým roztokem jako distenzním médiem a úzkým instrumentáriem. Toto vyšetření prováděl zkušený hysteroskopista, který byl zaslepen vůči ultrazvukovým nálezům. U každé ženy byl proveden odběr endometria, který jsme považovali za náš referenční standard. Na základě naší předchozí studie , byl u žen bez intrauterinní léze proveden odběr endometria podle Vabra; u žen s podezřením na premaligní nebo maligní lézi byla provedena cílená biopsie spolu s náhodnou biopsií každé děložní stěny; resekce nitroděložní léze byla provedena u žen s polypy nebo myomy; všechny ženy s atypickou hyperplazií endometria (AEH), stejně jako všechny ženy s nitroděložní malignitou, podstoupily hysterektomii, která představovala náš referenční standard jako definitivní histologický nález.

Jako test normálního rozdělení byl použit Kolmogorovův-Smirnovův test. Neparametrický Mannův-Whitneyho test byl proveden pro porovnání spojitých proměnných s nenormálním rozdělením. Kategoriální proměnné byly v případě potřeby vyhodnoceny χ2 analýzou nebo Fisherovým přesným testem. Proměnné, které vykazovaly významné rozdíly v jednorozměrné analýze (), byly kandidátními predikčními proměnnými pro postupnou logistickou regresní analýzu zahrnující přímý i zpětný výběr. Abychom vytvořili úsporný model, použili jsme vstupní a výstupní hodnotu 0,05/0,05. Poté byl k otestování dobré shody modelu logistické regrese proveden Hosmer-Lemeshowův test s ohledem na skutečnost, že velká hodnota chí-kvadrátu (s malou hodnotou < 0,05) indikuje špatnou shodu.

V zájmu překonání některých omezení metody stepwise, jako je výběr proměnných, nejistota ohledně proměnných a nadměrné přizpůsobení, a na základě velikosti našeho vzorku (624 žen) jsme provedli vnitřní validaci s rozděleným výběrem . Rozdělili jsme náš soubor na dvě poloviny, přičemž jsme se snažili zachovat stejný počet karcinomů endometria v obou polovinách našeho vzorku, a vytvořili jsme model na jedné polovině (tréninkový vzorek) a otestovali jej na druhé polovině (validační vzorek). Hodnotili jsme, zda postupná regrese tréninkového vzorku poskytla stejnou podmnožinu prediktorů, kterou vytvořil regresní model celého souboru dat . Poté jsme porovnali koeficient determinace () mezi tréninkovým a validačním vzorkem ( pro 50 % tréninkového vzorku – pro 50 % validačního vzorku). Pokud bylo smrštění 2 % (0,02) nebo méně, byla validace považována za úspěšnou . Pokud ano, odvodili jsme konečný predikční model z celého derivačního vzorku . Koeficient determinace trénovacího a validačního vzorku byl získán vícenásobnou regresní analýzou.

K určení optimální mezní hodnoty prediktivních spojitých proměnných spojených s karcinomem endometria byla použita analýza křivky ROC (Receiver Operating Characteristic). Podle prediktivního poměru šancí každé proměnné získaného v multivariační analýze bylo každému významnému prediktivnímu faktoru přiřazeno skóre. Poté byla provedena analýza ROC křivky s určením skóre jako zkoumané proměnné. Pro každé skóre byla uvedena senzitivita, specificita, pozitivní prediktivní hodnota (PPV), negativní prediktivní hodnota (NPV), poměr pozitivní pravděpodobnosti (LR+) a poměr negativní pravděpodobnosti (LR-). Po zvážení naší prevalence onemocnění (všechny případy karcinomu endometria) jako pretestové pravděpodobnosti karcinomu endometria byl použit poměr pravděpodobnosti k výpočtu posttestové šance z pretestové šance onemocnění: posttestová šance = pretestová šance × poměr pravděpodobnosti. Vztah mezi šancí a pravděpodobností je šance = a = šance/(). Pomocí těchto rovnic jsme mohli vypočítat posttestovou pravděpodobnost onemocnění z pretestové pravděpodobnosti onemocnění .

Statistické analýzy byly provedeny pomocí programu MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Belgie). Hodnota menší než 0,05 byla považována za statisticky významnou.

3. Výsledky

Zařadili jsme 648 symptomatických postmenopauzálních žen s tloušťkou endometria > 4 mm odeslaných k diagnostické hysteroskopii. Z této prospektivní studie bylo vyloučeno 24 žen, protože stenóza cervikálního kanálu znemožňovala ambulantní hysteroskopii pro nesnesitelnou bolest. Do naší statistické analýzy bylo tedy zahrnuto 624 účastnic.

Histologické vyšetření odhalilo přítomnost 157 (25,2 %) žen s atrofií endometria, 275 (44,1 %) případů endometriálních polypů, 58 (9,3 %) žen se submukózními myomy, 62 (9,3 %) žen se submukózními myomy.9 %) případů hyperplazie endometria (15 případů komplexní hyperplazie s atypií, 9 případů jednoduché hyperplazie s atypií, 22 případů komplexní hyperplazie bez atypie a 16 případů jednoduché hyperplazie bez atypie) a 72 žen (11.

Charakteristiky pacientek nevykazovaly žádné významné rozdíly s ohledem na věk při menarché, věk v menopauze, BMI, paritu, diabetes, užívání tamoxifenu a antikoagulancií a anamnézu karcinomu prsu (tabulka 1). Naopak významné rozdíly byly přítomny s ohledem na věk (), dobu od menopauzy (), užívání HRT (), opakované vaginální krvácení (), přítomnost hypertenze (), echogenitu endometria () a tloušťku endometria () (tabulka 1).

The seven variables that showed significant difference in univariate analysis were included in multivariate analysis (age, time since menopause, HRT use, recurrent vaginal bleeding, presence of hypertension, endometrial echogenicity, and endometrial thickness). Then, stepwise logistic regression analysis showed the significant predictive variables associated with endometrial cancer (acronym, RHEA): R for recurrent vaginal bleeding (, confidence interval 1.32–6.66, ); H for the presence of hypertension (, confidence interval 1.10–4.50, ); E for endometrial thickness (, confidence interval 1.18–1.45, , criterion > 8 mm); and A for age (, confidence interval 1.07–1.15, , criterion > 65 years) (Table 2). To test the goodness of fit for the logistic regression model, the Hosmer-Lemeshow test was performed and showed a value of 0.218.

A split-sampling internal validation was performed. The same predictors of the full dataset (recurrent vaginal bleeding, age, endometrial thickness, and hypertension) were produced after the stepwise regression of the training sample. Poté byla provedena vícenásobná regresní analýza pro získání koeficientu determinace () pro trénovací a validační vzorek. Smršť mezi trénovacím a validačním vzorkem () byla 0,017 (≤2 %) a validace byla považována za úspěšnou. Při interpretaci jsme vycházeli z modelu, který zahrnoval všechny případy.

Podle prediktivního poměru šancí jednotlivých proměnných získaných v multivariační analýze bylo každému významnému prediktivnímu faktoru přiřazeno skóre: věk > 65 let = 1; recidivující vaginální krvácení = 3; přítomnost hypertenze = 2; tloušťka endometria > 8 mm = 1. Poté jsme sestrojili ROC křivku spojenou s naším modelem skórování rizika. Plocha pod křivkou (AUC) byla 0,878 (95% interval spolehlivosti 0. 842 až 0,908; ) (obrázek 1). Pro každé skóre byla uvedena senzitivita, specificita, PPV, NPV, LR+ a LR- (tabulka 3). At the best cut-off value (score ≥ 4), sensitivity and specificity were 87.5% and 80.1%, respectively; the PPV and NPV were 36.5% and 98.0%, respectively; LR+ was 4.41 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 35.1%); and LR− was 0.16 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 1.9%) (Table 3).

Figure 1

ROC curve associated with the risk-scoring model. The area under the curve was 0.878 (95% CI to 0.908; ).

4. Diskuse

Podle přesnosti diagnostických systémů , tato studie ukázala, že model skórování rizika, zahrnující opakované vaginální krvácení, tloušťku endometria > 8 mm, přítomnost hypertenze, a věku > 65 let, nazvaný RHEA, poskytoval střední diagnostickou přesnost pro předpověď nitroděložních malignit u symptomatických postmenopauzálních žen s rizikem karcinomu endometria. Při hraničním skóre ≥ 4 jsme z předtestové pravděpodobnosti 11,5 % získali posttestovou pravděpodobnost 1,9 % jako procento přehlédnutých karcinomů a posttestovou pravděpodobnost 35,1 % jako procento výskytu karcinomu.

Silné a slabé stránky studie. Provedli jsme prospektivní hodnocení našich žen, které nám umožnilo standardizovat jakýkoli typ vyšetření, abychom měli spolehlivější údaje. Kromě toho měly všechny naše ženy definitivní histologickou diagnózu s optimálním referenčním standardem. Naopak je pravda, že některé charakteristiky pacientek byly shromažďovány retrospektivně, přičemž naše ženy byly klinicky dotazovány na minulé události (např. opakované vaginální krvácení).

Vybrali jsme symptomatické postmenopauzální ženy s tloušťkou endometria > 4 mm, protože ženy s nižší tloušťkou endometria mají velmi nízkou incidenci karcinomu a obvykle se v našich centrech dále nevyšetřují. Abychom tedy do našeho vzorku nezahrnuli ženy bez histologické diagnózy jako referenčního standardu, vybrali jsme pouze ženy, které pak byly podrobeny hysteroskopii.

V předchozí studii zahrnující symptomatické postmenopauzální ženy Bruchim et al. prokázali, že tloušťka endometria 5-9 mm odhalila rakovinu pouze v 10 % případů. U tloušťky endometria > 9 mm dosáhlo procento rakoviny 18 % . Tyto výsledky jsou v souladu s nejlepší mezní hodnotou našeho predikčního modelu, kde tloušťka endometria ≥ 9 mm byla jedním z prediktorů spojených s karcinomem endometria.

Ve velmi zajímavé studii Opolskiene et al. porovnávali různé predikční modely karcinomu endometria u postmenopauzálních žen s vaginálním krvácením a tloušťkou endometria ≥ 4,5 mm . Dospěli k závěru, že přidáním informací o tloušťce endometria a power doppleru k charakteristikám pacientky se diagnostická výkonnost predikčních modelů výrazně zvýšila. Pokud jde o tuto druhou studii, pokud vezmeme v úvahu pouze jejich predikční model zahrnující tloušťku endometria a klinické proměnné, můžeme konstatovat, že AUC jejich modelu byla podobná jako u našeho modelu se skórováním rizika (0,82, resp. 0,87). Také Opmeer a spol. prokázali, že při zohlednění charakteristik pacientky (věk, doba od menopauzy, BMI a diabetes) a tloušťky endometria se vhodnost jejich postupů výrazně zlepšila. V posledně jmenovaném případě dosáhla AUC jejich modelu hodnoty 0,90 .

Předchozí studie ukázala model skórování rizika (Norwich DEFAB) pro karcinom endometria zahrnující charakteristiky pacientky a tloušťku endometria . Autoři zahrnuli velmi velký vzorek (3047 postmenopauzálních žen), do kterého nabírali všechny symptomatické postmenopauzální ženy s předpokladem, že všechny ženy s tloušťkou endometria < 5 mm nemají nitroděložní karcinom. I přes přítomnost několika rozdílů oproti naší studii, jako je studovaná populace, velikost vzorku a prevalence onemocnění, existuje mezi jejich výsledky a našimi mnoho podobností. V tomto ohledu bylo také jejich nejlepším prediktorem karcinomu endometria opakované vaginální krvácení (), kterému bylo přiřazeno skóre 4. Nejlepší mezní hodnota týkající se věku žen byla podobná té naší, s vyšším rizikem rakoviny u žen starších 64 let (skóre = 1). U obou modelů byla tloušťka endometria přiměřeným prediktorem nitroděložní malignity, ale při rozdílných mezních hodnotách (≥ 14 mm versus ≥ 9 mm, resp.). Naopak v naší univariační analýze diabetes a BMI, které byly v Burbosově studii významnými prediktivními faktory pro intrauterinní malignitu, nebyl mezi ženami s karcinomem endometria a bez něj žádný statistický rozdíl. Podobné výsledky ukázali Opolskiene et al. ve své studii, kde v univariantní analýze nebyl žádný rozdíl z hlediska BMI a diabetu mezi ženami s rakovinou a bez ní . Naopak, jak uvádějí jiní autoři na stejné téma , naše výsledky ukázaly jako dobrý prediktor nitroděložní malignity přítomnost hypertenze, které bylo přiřazeno skóre 2.

Burbos et al. na základě svého modelu a výsledků navrhli jako diskriminační hraniční bod skóre ≥3, které vykázalo LR+ 1,64 a LR- 0,36.

Na základě svého modelu a výsledků Burbos et al. Na základě této hodnoty navrhli autoři užitečný algoritmus s několika možnostmi léčby symptomatických postmenopauzálních žen .

Náš model skórování rizika při nejlepším cut-off skóre (≥4) ukázal přiměřenou hodnotu LR- (0,16) s posttestovou pravděpodobností karcinomu endometria 1,9 %. Vzhledem k tomu, že naším prvním cílem by mělo být snížení počtu přehlédnutých karcinomů, měla tato hodnota skóre pro tento účel dobrou diagnostickou výtěžnost. Skóre ≥ 4 znamená, že se jedná přinejmenším o ženu s tloušťkou endometria ≥ 9 mm a recidivujícím vaginálním krvácením. V takovém případě doporučujeme provést ambulantní hysteroskopii nebo sonohysterografii, protože posttestová pravděpodobnost rakoviny byla 35,1 % (). Poslední zjištění ze statistického hlediska ukázalo, že náš model snížil i falešně pozitivní výsledky, vzhledem k tomu, že pretestová pravděpodobnost karcinomu endometria byla 11,5 %. Tato otázka je mnohem spornější, pokud je skóre nižší než 4. Jak již bylo uvedeno, pravděpodobnost výskytu rakoviny byla nízká, ale přítomná (1,9 %) a podle algoritmu navrženého Burbosem a kol. jsme navrhli některé možnosti léčby (obrázek 2). Pokud je tloušťka endometria 5-8 mm, bez přítomnosti recidivujícího vaginálního krvácení (nejsilnější prediktor karcinomu endometria), měl by být proveden ambulantní odběr vzorků endometria, a pokud je negativní, nemělo by být prováděno další hodnocení. Pokud je tloušťka endometria > 8 mm, měl by být proveden ambulantní odběr vzorků endometria a v případě negativity by mohlo být navrženo pečlivé sledování s dalším ultrazvukovým vyšetřením nebo odběrem vzorků endometria; rovněž by mohla být provedena ambulantní hysteroskopie nebo sonohysterografie. Stejný postup by měl být zvolen u žen s tloušťkou endometria 5-8 mm a opakovaným vaginálním krvácením.

Obrázek 2

Vývojový diagram zobrazující rozhodovací algoritmus pro management symptomatických postmenopauzálních žen s tloušťkou endometria > 4 mm.

Tento klinický přístup umožňuje posouzení rizika zaměřené na komplexnější klinické hodnocení, nikoliv pouze na hodnocení endometria. V tomto ohledu by například u 70leté hypertoničky s opakovaným vaginálním krvácením a tloušťkou endometria 4 mm měla být provedena diagnostická hysteroskopie, protože navzdory tloušťce endometria by byla více ohrožena nitroděložní malignitou.

5. Hysteroskopie by měla být provedena v případě, že by se jednalo o ženu, u které je riziko nitroděložní malignity vyšší. Závěr

Při přidání některých charakteristik pacientky k tloušťce endometria jsme sestavili model skórování rizika (RHEA risk-model) se střední diagnostickou přesností při detekci intrauterinních malignit u symptomatických postmenopauzálních žen s tloušťkou endometria > 4 mm.

Chceme však zdůraznit, že v současné době nejsou naše výsledky zobecnitelné a další studie externí validace jsou povinné.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke konfliktu zájmů.