Ocella

Upozornění

Uvedeno jako součást oddílu „UPOZORNĚNÍ“

Upozornění

Tromboembolické poruchy a jiné cévní problémy

Při výskytu arteriální nebo žilní trombotické příhody (VTE) přestaňte přípravek OCELLA používat.

Na základě v současnosti dostupných informací o přípravku OCELLA mohou být COC obsahující DRSP spojeny s vyšším rizikem žilní tromboembolie (VTE) než COC obsahující progestin levonorgestrel nebo některé jiné progestiny. Epidemiologické studie, které porovnávaly riziko VTE, uváděly, že riziko se pohybovalo od žádného zvýšení až po trojnásobné zvýšení. Před zahájením užívání přípravku OCELLA u nové uživatelky COC nebo u ženy, která přechází z antikoncepce neobsahující DRSP, zvažte rizika a přínosy COC obsahující DRSP s ohledem na riziko VTE. Mezi známé rizikové faktory VTE patří kouření, obezita a VTE v rodinné anamnéze, kromě dalších faktorů, které kontraindikují užívání COC .

Řada studií porovnávala riziko VTE u uživatelek přípravku Yasmin (který obsahuje 3 mg DRSP a 0,03 mg EE) s rizikem u uživatelek jiných COC, včetně COC obsahujících levonorgestrel. Ty, které byly vyžadovány nebo sponzorovány regulačními agenturami, jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Odhady (poměry nebezpečí) rizika žilní tromboembolie u současných uživatelek přípravku Yasmin ve srovnání s uživatelkami perorálních kontraceptiv obsahujících jiné progestiny

Epidemiologická studie (Autor, Rok publikace) Studovaná populace	Srovnávací produkt (všechny jsou nízké dávky COC; s ≤ 0.04 mg of EE)	Hazard Ratio (HR) (95% CI)
i3 Ingenix (Seeger 2007) Initiators, including new users*	All COCs available in the US during the conduct of the study†	HR: 0.9 (0.5-1.6)
EURAS (Dinger 2007) Initiators, including new users*	All COCs available in Europe during the conduct of the study‡	HR: 0.9 (0.6-1.4)
	Levonorgestrel/EE	HR: 1.0 (0.6-1.8)
„FDA-funded study“ (2011) New users*	Other COCs available during the course of the study§	HR: 1.8 (1.3-2.4)
	Levonorgestrel/0.03 mg EE	HR: 1.6 (1.1-2.2)
All users (i.e., zahájení a pokračující užívání studijní kombinované hormonální antikoncepce)	Jiné COC dostupné v průběhu studie§	HR: 1,7 (1,4-2,1)
	Levonorgestrel/0,03 mg EE	HR: 1,5 (1,2-1.8)
*“Nové uživatelky“ – nepoužívaly kombinovanou hormonální antikoncepci alespoň po dobu předchozích 6 měsíců †Včetně nízkodávkových COC obsahujících následující progestiny: norgestimát, norethindron, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel, medroxyprogesteron nebo ethynodiol diacetát ‡Včetně nízkodávkových COC obsahujících následující progestiny: Zahrnuje nízkodávkované kombinované perorální kontraceptiva obsahující následující progestiny: levonorgestrel, desogestrel, dienogest, chlormadinon-acetát, gestoden, cyproteron-acetát, norgestimát nebo norethindron § Zahrnuje nízkodávkované kombinované perorální kontraceptiva obsahující následující progestiny: norgestimát, norethindron nebo levonorgestrel

Kromě těchto „regulačních studií“ byly provedeny i další studie různého designu. Celkově existují dvě prospektivní kohortové studie (viz tabulka 1): americká poregistrační studie bezpečnosti Ingenix , evropská poregistrační studie bezpečnosti EURAS (European Active Surveillance Study) . Rozšíření studie EURAS, Long-Term Active Surveillance Study (LASS), nezahrnulo další subjekty, ale pokračovalo v hodnocení rizika VTE. Existují tři retrospektivní kohortové studie: jedna studie v USA financovaná FDA (viz tabulka 1) a dvě z Dánska . Existují dvě studie případů a kontrol: nizozemská analýza studie MEGA a německá studie případů a kontrol . Existují dvě vnořené studie případů a kontrol, které hodnotily riziko nefatálního idiopatického VTE: studie PharMetrics a studie GPRD . Výsledky všech těchto studií jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 11: Riziko VTE u přípravku Yasmin ve srovnání s COC obsahujícími LNG (upravené riziko#)

Rizikové poměry zobrazené na logaritmické stupnici; poměr rizika < 1 znamená nižší riziko VTE u DRSP, > 1 znamená zvýšené riziko VTE u DRSP.
*Srovnatelný ukazatel „Jiné COC“, včetně COC obsahujících LNG
† LASS je rozšířením studie EURAS
#Některé korekční faktory jsou označeny písmeny s horním indexem: a) současné silné kouření, b) hypertenze, c) obezita, d) rodinná anamnéza, e) věk, f) BMI, g) délka užívání, h) VTE v anamnéze, i) období zařazení, j) kalendářní rok, k) vzdělání, l) délka užívání, m) parita, n) chronické onemocnění, o) souběžná medikace, p) kouření, q) délka expozice, r) místo

(Odkazy: Ingenix 1, EURAS (European Active Surveillance Study) 2, LASS (Long-Term Active Surveillance Study) , studie financovaná FDA 3, dánská 4, dánská reanalýza 5, studie MEGA 6, německá studie případů a kontrol 7, PharMetrics 8, studie GPRD 9)

Ačkoli je absolutní výskyt VTE u uživatelek hormonální antikoncepce ve srovnání s neuživatelkami vyšší, v průběhu těhotenství je ještě vyšší, zejména v období po porodu (viz obrázek 2). Riziko VTE u žen užívajících COC bylo odhadnuto na 3 až 9 případů na 10 000 žen-roků. Riziko VTE je nejvyšší během prvního roku užívání. Údaje z rozsáhlé prospektivní kohortové studie bezpečnosti různých COC naznačují, že toto zvýšené riziko je ve srovnání s rizikem u uživatelek bez COC největší během prvních 6 měsíců užívání COC. Údaje z této bezpečnostní studie naznačují, že největší riziko VTE je přítomno po počátečním zahájení užívání COC nebo po opětovném zahájení užívání (po 4týdenním nebo delším intervalu bez užívání tablet) stejné nebo jiné COC.

Riziko tromboembolické nemoci způsobené perorální antikoncepcí postupně mizí po ukončení užívání COC.

Obrázek 2 ukazuje riziko vzniku VTE u žen, které nejsou těhotné a neužívají perorální antikoncepci, u žen, které perorální antikoncepci užívají, u těhotných žen a u žen v období po porodu. Pro představu o riziku vzniku VTE: Pokud je po dobu jednoho roku sledováno 10 000 žen, které nejsou těhotné a neužívají perorální antikoncepci, u 1 až 5 z nich se vyvine VTE.

Obrázek 22: Pravděpodobnost vzniku VTE

Pokud je to možné, přerušte podávání přípravku OCELLA nejméně 4 týdny před a po dobu 2 týdnů po velkém chirurgickém zákroku nebo jiných operacích, o nichž je známo, že je u nich zvýšené riziko tromboembolie.

U žen, které nekojí, nezačněte užívat přípravek OCELLA dříve než 4 týdny po porodu. Riziko poporodního tromboembolismu se snižuje po třetím poporodním týdnu, zatímco riziko ovulace se po třetím poporodním týdnu zvyšuje.

Používání COC rovněž zvyšuje riziko arteriálních trombóz, jako jsou cévní mozkové příhody a infarkty myokardu, zejména u žen s dalšími rizikovými faktory těchto příhod.

Ukázalo se, že COC zvyšují relativní i přičitatelné riziko cerebrovaskulárních příhod (trombotických a hemoragických cévních mozkových příhod), ačkoli obecně je toto riziko největší u starších (>35 let), hypertenzních žen, které zároveň kouří. COC rovněž zvyšují riziko cévní mozkové příhody u žen s dalšími základními rizikovými faktory. Perorální antikoncepci je třeba užívat s opatrností u žen s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění.

Při nevysvětlitelné ztrátě zraku, proptóze, diplopii, edému papily nebo cévních změnách sítnice přípravek OCELLA přestaňte užívat. Okamžitě vyhodnoťte, zda nedošlo k trombóze sítnicových žil.

Hyperkalémie

Přípravek OCELLA obsahuje 3 mg progestinu DRSP, který má antimineralokortikoidní aktivitu, včetně možnosti vzniku hyperkalémie u vysoce rizikových pacientů, srovnatelnou s dávkou 25 mg spironolaktonu. Přípravek OCELLA je kontraindikován u pacientů se stavy, které predisponují k hyperkalémii (tj. porucha funkce ledvin, porucha funkce jater a nedostatečnost nadledvin). Ženy, které se denně dlouhodobě léčí s chronickými stavy nebo onemocněními léky, které mohou zvyšovat koncentraci draslíku v séru, by si měly nechat zkontrolovat koncentraci draslíku v séru během prvního léčebného cyklu. Mezi léky, které mohou zvyšovat koncentraci draslíku v séru, patří inhibitory ACE, antagonisté receptorů angiotenzinu-II, draslík šetřící diuretika, suplementace draslíku, heparin, antagonisté aldosteronu a NSAID. Zvažte sledování koncentrace draslíku v séru u vysoce rizikových pacientů, kteří dlouhodobě a souběžně užívají silný inhibitor CYP3A4. Mezi silné inhibitory CYP3A4 patří azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), inhibitory HIV/HCV proteázy (např, indinavir, boceprevir) a klaritromycin .

Karcinom prsu a reprodukčních orgánů

Ženy, které v současné době mají nebo měly rakovinu prsu, by neměly užívat přípravek OCELLA, protože rakovina prsu je hormonálně citlivý nádor.

Existují podstatné důkazy, že COC nezvyšují výskyt rakoviny prsu. Ačkoli některé dřívější studie naznačovaly, že COC mohou zvyšovat výskyt rakoviny prsu, novější studie tato zjištění nepotvrdily.

Některé studie naznačují, že COC jsou spojeny se zvýšením rizika rakoviny děložního čípku nebo intraepiteliální neoplazie. Existuje však polemika o tom, do jaké míry mohou být tyto nálezy způsobeny rozdíly v sexuálním chování a dalšími faktory.

Jaterní onemocnění

Pokud se objeví žloutenka, přestaňte užívat přípravek OCELLA. Steroidní hormony mohou být u pacientů s poruchou funkce jater špatně metabolizovány. Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí mohou vyžadovat přerušení užívání COC, dokud se markery jaterních funkcí nevrátí do normálu a dokud nebude vyloučena příčinná souvislost s užíváním COC.

Jaterní adenomy jsou spojeny s užíváním COC. Odhad přičitatelného rizika činí 3,3 případů/100 000 uživatelů COC. Ruptura jaterních adenomů může způsobit smrt v důsledku intraabdominálního krvácení.

Studie prokázaly zvýšené riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu u dlouhodobých (>8 let) uživatelů COC. Přičitatelné riziko vzniku karcinomu jater u uživatelek COC je však menší než jeden případ na milion uživatelek.

Cholestáza související s orální antikoncepcí se může vyskytnout u žen s anamnézou cholestázy související s těhotenstvím. U žen s anamnézou cholestázy související s COC se může tento stav při následném užívání COC opakovat.

Riziko zvýšení jaterních enzymů při současné léčbě hepatitidy C

Během klinických studií s kombinovaným režimem léků proti hepatitidě C, který obsahuje ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj, bylo zvýšení ALT vyšší než pětinásobek horní hranice normy (ULN), včetně některých případů vyšších než dvacetinásobek ULN, významně častější u žen užívajících léky obsahující ethinyl estradiol, jako je COC. Přerušte léčbu přípravkem Ocella před zahájením léčby kombinovaným lékovým režimem ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, s dasabuvirem nebo bez něj . Přípravek Ocella lze znovu zahájit přibližně 2 týdny po ukončení léčby kombinovaným lékovým režimem pro hepatitidu C.

Vysoký krevní tlak

U žen s dobře kontrolovanou hypertenzí sledujte krevní tlak a pokud krevní tlak výrazně stoupne, přestaňte přípravek OCELLA užívat. Ženy s nekontrolovanou hypertenzí nebo hypertenzí s cévním onemocněním by neměly užívat COC.

U žen užívajících COC bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, přičemž toto zvýšení je pravděpodobnější u starších žen a při delší době užívání. Výskyt hypertenze se zvyšuje se zvyšující se koncentrací progestinu.

Onemocnění žlučníku

Studie naznačují malé zvýšené relativní riziko vzniku onemocnění žlučníku u uživatelek COC.

Vliv na metabolismus sacharidů a lipidů

pečlivě sledujte prediabetické a diabetické ženy, které užívají OCELLA. COC mohou snižovat glukózovou toleranci v závislosti na dávce.

Zvažte alternativní antikoncepci u žen s nekontrolovanou dyslipidemií. U malé části žen dojde při užívání COC k nežádoucím změnám lipidů.

Ženy s hypertriglyceridemií nebo s její rodinnou anamnézou mohou mít při užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy.

Bolesti hlavy

Pokud se u ženy užívající přípravek OCELLA objeví nové bolesti hlavy, které se opakují, přetrvávají nebo jsou silné, vyhodnoťte příčinu a v případě indikace přestaňte přípravek OCELLA užívat.

Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během užívání COC (které může být prodromem cerebrovaskulární příhody) může být důvodem k okamžitému přerušení užívání COC.

Nepravidelnosti v krvácení

U pacientek užívajících COC se někdy vyskytuje neplánované (průlomové nebo intracyklické) krvácení a špinění, zejména během prvních tří měsíců užívání. Pokud krvácení přetrvává nebo se objevuje po dříve pravidelných cyklech, zkontrolujte příčiny, jako je těhotenství nebo zhoubný nádor. Pokud se vyloučí patologie a těhotenství, mohou nepravidelnosti krvácení časem odeznít nebo po změně na jinou COC.

Data z deseti klinických studií účinnosti antikoncepce (N=2 467) ukazují, že procento žen, které užívaly přípravek OCELLA a u kterých se vyskytlo neplánované krvácení, se časem snížilo z 12 % ve 2. cyklu na 6 % (13. cyklus). Celkem 24 subjektů z 2 837 ve studiích OCELLA (<1 %) přerušilo užívání z důvodu stížností na krvácení. Ty jsou popsány jako metrorhagie, vaginální krvácení, menorrhagie, abnormální krvácení z vysazení a menometrorrhagie.

Průměrná doba trvání plánovaných epizod krvácení u většiny subjektů (86-88 %) byla 4-7 dní. U žen, které užívají přípravek OCELLA, se může vyskytnout absence krvácení z vysazení, i když nejsou těhotné. Na základě deníků subjektů ze studií antikoncepční účinnosti se během cyklů 2-13 u 1-11 % žen v každém cyklu nevyskytlo krvácení z vysazení. U některých žen se může vyskytnout amenorea po vysazení pilulky nebo oligomenorea, zejména pokud takový stav existoval již dříve.

Pokud se krvácení z vysazení neobjeví, zvažte možnost těhotenství. Pokud pacientka nedodržela předepsané dávkovací schéma (vynechala jednu nebo více aktivních tablet nebo je začala užívat o den později, než měla), zvažte možnost těhotenství v době první vynechané menstruace a proveďte příslušná diagnostická opatření. Pokud pacientka dodržovala předepsaný režim a vynechala dvě po sobě jdoucí menstruace, vyloučte těhotenství.

Užívání COC před nebo během časného těhotenství

Rozsáhlé epidemiologické studie neodhalily žádné zvýšené riziko vrozených vad u žen, které užívaly perorální antikoncepci před otěhotněním. Studie rovněž nenaznačují teratogenní účinek při neúmyslném užívání COC během časného těhotenství, zejména pokud jde o srdeční anomálie a defekty redukce končetin.

Podávání perorální antikoncepce k vyvolání krvácení z vysazení by nemělo být používáno jako test na těhotenství .

Deprese

Ženy s depresí v anamnéze by měly být pečlivě sledovány a užívání přípravku OCELLA by mělo být přerušeno, pokud se deprese opakuje v závažné míře.

Interference s laboratorními testy

Užívání COC může změnit výsledky některých laboratorních testů, jako jsou koagulační faktory, lipidy, glukózová tolerance a vazebné proteiny. Ženy na substituční léčbě hormony štítné žlázy mohou potřebovat zvýšené dávky hormonů štítné žlázy, protože při užívání COC se zvyšují sérové koncentrace tyreoidálního vazebného globulinu .

DRSP způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity a plazmatického aldosteronu vyvolané jeho mírnou antimineralokortikoidní aktivitou.

Monitorování

Žena, která užívá COC, by měla každoročně navštívit svého lékaře za účelem kontroly krevního tlaku a další indikované zdravotní péče.

Jiné stavy

U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému. Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy se sklonem k chloazmatu by se měly během užívání COC vyhýbat pobytu na slunci nebo ultrafialovému záření.

Informace pro pacienty

Poradit pacientce, aby si přečetla příbalovou informaci schválenou FDA (INFORMACE PRO PACIENTY).

• Poradit pacientkám, že kouření cigaret zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních příhod při užívání COC a že ženy starší 35 let, které kouří, by COC neměly užívat.
• Poradit pacientkám, že zvýšené riziko VTE ve srovnání s neuživatelkami COC je největší po počátečním zahájení užívání COC nebo po opětovném zahájení užívání (po 4týdenním nebo delším intervalu bez užívání tablet) stejné nebo jiné COC.
• Poradit pacientkám informace týkající se rizika VTE u COC s obsahem DRSP ve srovnání s COC, které obsahují levonorgestrel nebo některé jiné progestiny.
• Poradit pacientky, že přípravek OCELLA nechrání před infekcí HIV (AIDS) a dalšími pohlavně přenosnými chorobami.
• Poradit pacientky o upozorněních a opatřeních souvisejících s COC.
• Poradit pacientky, že přípravek OCELLA obsahuje DRSP. Drospirenon může zvyšovat hladinu draslíku. Pacientky by měly být upozorněny, aby informovaly svého lékaře, pokud mají onemocnění ledvin, jater nebo nadledvin, protože užívání přípravku OCELLA v přítomnosti těchto onemocnění by mohlo způsobit závažné srdeční a zdravotní problémy. Měly by také informovat svého poskytovatele zdravotní péče, pokud v současné době užívají každodenní dlouhodobou léčbu (NSAID, draslík šetřící diuretika, suplementaci draslíku, inhibitory ACE, antagonisty receptoru pro angiotenzin-II, heparin nebo antagonisty aldosteronu) pro chronické onemocnění nebo užívají silné inhibitory CYP3A4.
• Informujte pacientky, že přípravek OCELLA není indikován během těhotenství. Pokud během léčby přípravkem OCELLA dojde k otěhotnění, poučte pacientku, aby další užívání přerušila.
• Poradte pacientkám, aby užívaly jednu tabletu denně ústy ve stejnou dobu každý den. Poučte pacienty, co mají dělat v případě vynechání tablet. Viz část „Co dělat v případě vynechání tablet“ v příbalové informaci pro pacienty schválené FDA.
• Poradit pacientkám, aby používaly záložní nebo alternativní metodu antikoncepce, pokud se s COC používají induktory enzymů.
• Poradit pacientkám, které kojí nebo si přejí kojit, že COC může snížit tvorbu mateřského mléka. To je méně pravděpodobné, pokud je kojení dobře zavedeno.
• Poradit každé pacientce, která začne užívat COC po porodu a která ještě neměla menstruaci, aby používala další metodu antikoncepce, dokud nebude užívat žluté tablety po dobu 7 po sobě jdoucích dnů.
• Poradit pacientkám, že může dojít k amenoree. Vyloučte těhotenství v případě amenorey ve dvou nebo více po sobě jdoucích cyklech.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility

V 24měsíční studii perorální karcinogenity u myší, kterým byl podáván samotný DRSP v dávce 10 mg/kg/den nebo 1 + 0,5 mg/kg/den.01, 3 + 0,03 a 10 + 0,1 mg/kg/den DRSP a EE, což je 0,1 až 2násobek expozice (AUC DRSP) žen užívajících antikoncepční dávku, došlo ke zvýšení karcinomů tvrdé žlázy ve skupině, která dostávala vysokou dávku samotného DRSP. V podobné studii na potkanech, kterým bylo podáváno 10 mg/kg/den samotného DRSP nebo 0,3 + 0,003, 3 + 0,03 a 10 + 0,1 mg/kg/den DRSP a EE, což je 0,8 až 10násobek expozice žen užívajících antikoncepční dávku, došlo ke zvýšení výskytu benigních a celkových (benigních a maligních) feochromocytomů nadledvin ve skupině, která dostávala vysokou dávku DRSP. Studie mutageneze pro DRSP byly provedeny in vivo a in vitro a nebyly pozorovány žádné důkazy mutagenní aktivity.

Použití u specifických populací

Těhotenství

U žen, které neúmyslně užívají COC v časném těhotenství, je riziko vrozených vad malé nebo žádné zvýšené. Epidemiologické studie a metaanalýzy nezjistily zvýšené riziko genitálních nebo negenitálních vrozených vad (včetně srdečních anomálií a defektů redukce končetin) po expozici nízkým dávkám COC před početím nebo během časného těhotenství.

Podávání COC k vyvolání krvácení z vysazení by se nemělo používat jako test na těhotenství. COC by se neměla používat během těhotenství k léčbě hrozícího nebo obvyklého potratu.

Ženy, které nekojí, mohou začít užívat COC nejdříve čtyři týdny po porodu.

Kojící matky

Pokud je to možné, doporučte kojící matce, aby používala jiné formy antikoncepce, dokud neodstaví své dítě. COC obsahující estrogen může u kojících matek snížit tvorbu mléka. Je méně pravděpodobné, že k tomu dojde, jakmile je kojení dobře zavedeno; u některých žen však k tomu může dojít kdykoli. V mateřském mléce jsou přítomna malá množství perorálních antikoncepčních steroidů a/nebo metabolitů.

Po perorálním podání přípravku OCELLA bylo do mateřského mléka žen po porodu během 24 hodin vyloučeno přibližně 0,02 % dávky DRSP. Z toho vyplývá maximální denní dávka přibližně 0,003 mg DRSP u kojence.

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost přípravku OCELLA byla stanovena u žen v reprodukčním věku. Očekává se, že účinnost bude stejná u postpubertálních dospívajících mladších 18 let a u uživatelů starších 18 let. Užívání tohoto přípravku před menarché není indikováno.

Geriatrické použití

Přípravek OCELLA nebyl studován u žen po menopauze a není u této populace indikován.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

OCELLA je kontraindikována u pacientů s poruchou funkce ledvin .

U osob s clearance kreatininu (CLcr) 50-79 ml/min byly sérové koncentrace DRSP srovnatelné s koncentracemi u kontrolní skupiny s CLcr ≥ 80 ml/min. U subjektů s CLcr 30-49 ml/min byly sérové koncentrace DRSP v průměru o 37 % vyšší než u kontrolní skupiny. Kromě toho existuje možnost vzniku hyperkalémie u subjektů s poruchou funkce ledvin, jejichž sérový draslík je v horním referenčním rozmezí a kteří současně užívají draslík šetřící léky .

Pacienti s poruchou funkce jater

OCELLA je kontraindikována u pacientů s jaterním onemocněním . Průměrná expozice DRSP u žen se středně těžkou poruchou funkce jater je přibližně třikrát vyšší než expozice u žen s normální funkcí jater. Přípravek OCELLA nebyl studován u žen s těžkou poruchou funkce jater.

Rasa

Nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl mezi farmakokinetikou DRSP nebo EE u japonských žen v porovnání s ženami kavkazského původu .

1. Seeger, J.D., Loughlin, J., Eng, P.M., Clifford, C.R., Cutone, J. a Walker, A.M. (2007). Riziko tromboembolismu u žen užívajících ethinylestradiol/drospirenon a další perorální kontraceptiva. Obstet Gynecol 110, 587-593.

2. Dinger, J.C., Heinemann, L.A., and Kuhl-Habich, D. (2007). Bezpečnost perorální antikoncepce obsahující drospirenon: konečné výsledky Evropské studie aktivního sledování perorální antikoncepce založené na 142 475 ženách-rocích sledování. Contraception 75, 344-354.

3. Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) a riziko kardiovaskulárních endpointů. Sidney, S. (hlavní autor) http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf, přístup 27. 10. 2011.

4. Lidegaard, O., Lokkegaard, E., Svendsen, A.L. a Agger, C. (2009). Hormonální antikoncepce a riziko žilního tromboembolismu: národní sledovací studie. BMJ 339, b2890.

5. Lidegaard, O., Nielsen, L.H., Skovlund, C.W., Skjeldestad, F.E., and Lokkegaard, E. (2011). Riziko žilní tromboembolie při užívání perorální antikoncepce obsahující různé dávky progestagenů a estrogenů: Dánská kohortová studie, 2001-9. BMJ 343, d6423.

6. van Hylckama Vlieg, A., Helmerhorst, F.M., Vandenbroucke, J.P., Doggen, C.J., and Rosendaal, F.R. (2009). Žilní trombotické riziko perorální antikoncepce, vliv dávky estrogenu a typu progestagenu: výsledky studie případů a kontrol MEGA. BMJ 339, b2921.

7. Dinger, J., Assmann, A., Mohner, S., and Minh, T.D. (2010). Riziko žilní tromboembolie a užívání perorální antikoncepce obsahující dienogest a drospirenon: výsledky německé studie případů a kontrol. J Fam Plann Reprod Health Care 36, 123-129.

8. Jick, S.S., and Hernandez, R.K. (2011). Riziko nefatálního žilního tromboembolismu u žen užívajících perorální antikoncepci obsahující drospirenon ve srovnání s ženami užívajícími perorální antikoncepci obsahující levonorgestrel: studie případů a kontrol s využitím údajů o nárocích ve Spojených státech. BMJ 342, d2151.

9. Parkin, L., Sharples, K., Hernandez, R.K. a Jick, S.S. (2011). Riziko žilního tromboembolismu u uživatelek perorální antikoncepce obsahující drospirenon nebo levonorgestrel: vnořená studie případů a kontrol založená na britské databázi General Practice Research Database. BMJ 342, d2139.