Překonání terapeutické rezistence u trojitě pozitivního karcinomu prsu pomocí inhibice CDK4/6

Abstrakt

Trojitě pozitivní karcinomy prsu nadměrně exprimují jak onkogen HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), tak hormonální receptory (HR) pro estrogen a progesteron. Tyto nádory představují jedinečnou terapeutickou výzvu kvůli obousměrnému zkříženému působení mezi cestami estrogenového receptoru alfa (ERα) a HER2, které vede k progresi nádoru a rezistenci na cílenou léčbu. Pokusy kombinovat standardní léky cílené na HER2 s antihormonálními látkami pro léčbu HR+/HER2+ karcinomu prsu přinesly povzbudivé výsledky v preklinických experimentech, ale v klinických studiích nezlepšily celkové přežití. V tomto přehledu rozebíráme četné mechanismy léčebné rezistence typické pro HR+/HER2+ karcinom prsu, shrnujeme předchozí klinické studie cílených léčiv a popisujeme nové racionální kombinace léčiv, které zahrnují antihormonální léčiva, léčiva cílená na HER2 a inhibitory CDK4/6 pro léčbu podtypu HR+/HER2+ karcinomu prsu.

1. Léčba HR+/HER2+ karcinomu prsu. Trojitě pozitivní karcinom prsu vykazuje zvýšenou rezistenci k cílené léčbě

Karcinom prsu je nejčastěji diagnostikovaným nádorovým onemocněním, nepočítáme-li zhoubné nádory kůže, a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen ve Spojených státech . Přibližně 20 % karcinomů prsu nadměrně exprimuje receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2), transmembránový tyrozinkinázový receptor zprostředkovávající buněčný růst, diferenciaci a přežití . HER2-pozitivní (HER2+) nádory prsu jsou agresivnější a v minulosti byly spojeny s horšími výsledky ve srovnání s HER2-negativními (HER2-) nádory, ačkoli zavedení terapie cílené na HER2 umožnilo významné zlepšení přežití pacientek s HER2+ karcinomem prsu .

Přibližně polovina HER2+ nádorů prsu nadměrně exprimuje hormonální receptory (HR) . Tyto nádory představují terapeutickou výzvu, protože obousměrná zkřížená komunikace mezi cestami HR a HER2 vede k progresi nádoru a rezistenci na cílenou léčbu . Nádory HR+/HER2+ se někdy označují jako „trojitě pozitivní“, pokud je exprimován HER2 a estrogenový receptor (ER) i progesteronový receptor (PR). Méně často HR+/HER2+ nádory exprimují pouze jeden z hormonálních receptorů (ER nebo PR). V klinické databázi University of Colorado Denver bylo ze 114 případů HR+/HER2+ 71 % trojnásobně pozitivních, 21 % ER+/PR-/HER2+ a 8 % ER-/PR+/HER2+. Rozdíly v klinickém chování mezi nádory s amplifikací HER2, které jsou ER+/PR+, ER+/PR- nebo ER-/PR+, nejsou dobře prozkoumány. Předpokládá se, že i když je exprimován pouze jeden z hormonálních receptorů, je proliferace nádoru poháněna signalizací HR spolu s cestou HER2, což může vést k rezistentnímu fenotypu. Dalším komplikujícím faktorem je skutečnost, že HR+/HER2+ nádory prsu jsou na molekulární úrovni heterogenní a HR status tuto heterogenitu zcela nerekapituluje: 40-50 % těchto nádorů patří k molekulárnímu podtypu PAM50 obohacenému o HER2, zatímco zbytek je klasifikován jako luminální podtyp A nebo B . Vnitřní molekulární podtypy HR+/HER2+ karcinomu prsu mohou ovlivňovat citlivost k léčbě , jak je uvedeno níže.

Více studií prokázalo, že exprese HR způsobuje rezistenci k terapii cílené na HER2 . V buněčných liniích HR+/HER2+ karcinomu prsu jsou signalizace ER a transkripční aktivita ER po léčbě látkami cílenými na HER2 trastuzumabem a lapatinibem zvýšeny a ER funguje jako klíčová dráha přežití snižující citlivost k blokádě HER2 . Stejný jev je pozorován u pacientek na neoadjuvantní léčbě. Několik prospektivních klinických studií prokázalo, že míra pCR u pacientek s HR+/HER2+ nádory prsu je 1,5-2,5krát nižší ve srovnání s pacientkami s HR-/HER2+ nádory, a to bez ohledu na podávané HER2-cílené a chemoterapeutické přípravky (tabulka 1). Preklinické a klinické studie u HER2+ metastatického karcinomu prsu potvrdily, že exprese HR je spojena se sníženou odpovědí na trastuzumab , a kombinace antihormonálních a na HER2 cílených látek vedly v některých studiích k výhodám v přežití bez progrese (PFS) .

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . Analýza vzorků nádorů od postmenopauzálních pacientek s HR+ karcinomem prsu ve stadiu II a III léčených na dvou nezávislých studiích neoadjuvantní endokrinní terapie ukázala, že HR+/HER2+ nádory měly významně vyšší histologický stupeň a Ki-67 a významně menší supresi Ki-67 po léčbě tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy (AI) ve srovnání s HR+/HER2- nádory. Tyto nádory vykazují pokračující estrogen-nezávislou proliferaci i přes probíhající endokrinní léčbu . Výsledky dvou klinických studií adjuvantní léčby (studie Breast International Group 1-98 a studie Arimidex nebo tamoxifen samostatně nebo v kombinaci) prokázaly, že stav HER2+ je spojen s významně vyšší mírou recidivy bez ohledu na to, zda byla adjuvantní antihormonální léčba podávána tamoxifenem nebo AI . Podobně studie u metastazujícího karcinomu prsu prokázaly sníženou odpověď na antihormonální léčbu u pacientek s HR+/HER2+ nádory .

NCCN guidelines (verze 4.2017) navrhují několik možností počáteční léčby HR+/HER2+ metastazujícího onemocnění. Chemoterapie taxanem plus trastuzumabem a pertuzumabem zůstává preferovaným režimem první linie na základě klinické studie CLEOPATRA . NCCN zařadila konjugát protilátky a léku TDM-1 jako jednu z možností první linie po zvážení výsledků studie MARIANNE . Další možnosti zahrnují endokrinní léčbu jednou látkou (u pacientů s metastázami v kostech nebo měkkých tkáních nebo s asymptomatickým minimálním viscerálním onemocněním) nebo duální kombinaci antihormonálních látek a látek cílených na HER2 . Ačkoli je preferovaný přístup kombinované chemoterapie vysoce účinný, je spojen s četnými vedlejšími účinky. Antihormonální léčba jednou látkou je u pacientek s HR+/HER2+ karcinomem prsu obecně málo účinná, což vede k PFS 3-4 měsíce . Duální kombinace HER2-cílených a antihormonálních látek prokázaly účinnost v klinických studiích fáze II ; v randomizovaných klinických studiích fáze III však nezlepšily celkové přežití . Proto existuje neuspokojená klinická potřeba vyvinout účinnější přístupy bez chemoterapie založené na nových kombinacích cílených léčiv pro pacientky s HR+/HER2+ karcinomem prsu.

Níže shrnujeme současné přístupy k cílené léčbě HR+/HER2+ karcinomu prsu, upozorňujeme na mechanismy lékové rezistence a zaměřujeme se na inhibitory CDK4/6 jako na slibné látky, které mohou působit proti léčebné rezistenci u pacientek s HR+/HER2+ karcinomem prsu.

2. Duální blokáda: kombinace antihormonálních látek a látek cílených na HER2

Preklinické modelování na buněčných liniích nádorů prsu a myších xenografech prokázalo synergii látek cílených na HER2 v kombinaci s endokrinní léčbou při potlačování růstu HR+/HER2+ nádorů prsu . Převedení těchto zajímavých preklinických výsledků do klinických studií na lidech však nebylo jednoduché.

Neoadjuvantní randomizovaná klinická studie fáze III NSABP B-52 zkoumala koncept duálního cílení na dráhy HER2 a HR v kombinaci s chemoterapií s cílem zlepšit míru pCR u pacientek s HR+/HER2+ časným karcinomem prsu. V této studii bylo 308 žen randomizováno k neoadjuvantní chemoterapii docetaxelem, karboplatinou, trastuzumabem a pertuzumabem ( = 154) nebo ke stejné chemoterapii a endokrinní léčbě s estrogenovou deprivací ( = 157). Míra pCR byla numericky lepší v rameni s estrogenovou deprivací ve srovnání s kontrolní skupinou (46 % oproti 41 %); rozdíl však nedosáhl statistické významnosti (). Analýza podskupin zabývající se pacientkami podle menopauzálního stavu neprokázala žádný významný rozdíl u premenopauzálních (46 % oproti 44 %) ani postmenopauzálních žen (45 % oproti 38 %) .

Do neoadjuvantní studie fáze II PAMELA bylo zařazeno 151 pacientek s karcinomem prsu ve stadiu I-IIIA HER2+ . Studie byla speciálně navržena tak, aby ověřila hypotézu, že molekulární podtypy nádoru PAM50 budou určovat odpověď na cílenou léčbu. Všechny pacientky dostávaly lapatinib a trastuzumab po dobu 18 týdnů. Pacientky s onemocněním HR+/HER2+ navíc dostávaly denně letrozol nebo tamoxifen. Celková míra pCR v prsu byla 30,2 % (40,2 % u nádorů obohacených o HER2 bez ohledu na stav HR oproti 10,0 % u nádorů neobohacených o HER2). Stav HR ztratil souvislost s pCR, jakmile byly v multivariačním modelu zohledněny vlastní molekulární podtypy. Tato studie tedy naznačila, že podtyp obohacený o HER2 je prediktorem citlivosti k anti-HER2 bez ohledu na stav HR . Jednou z nápadných zvláštností výsledků studie byla nízká míra pCR u pacientek s luminálními nádory navzdory duální HR a HER2 blokádě.

V metastatickém prostředí srovnávala studie eLEcTRA účinnost letrozolu v kombinaci s trastuzumabem () oproti samotnému letrozolu () jako léčbě první linie . Medián doby do progrese byl 3,3 měsíce ve skupině s letrozolem oproti 14,1 měsíce ve skupině s trastuzumabem a letrozolem. Míra klinického přínosu byla 39 % ve srovnání s 65 % ve skupině s jednou látkou letrozolem oproti duální kombinaci. Studie ukázala, že kombinace letrozolu a trastuzumabu může být bezpečnou a účinnou možností léčby. Přestože se však jednalo o randomizovanou studii, vzorek byl poměrně malý.

Výsledky dvou větších randomizovaných klinických studií fáze III kombinujících antihormonální léčbu s přípravky cílenými na HER2 u metastatického karcinomu prsu byly hlášeny . Studie TAnDEM hodnotila přínos přidání trastuzumabu k anastrozolu jako léčby první linie u 207 pacientek s HR+/HER2+ metastatickým karcinomem prsu. Medián PFS byl 4,8 měsíce u skupiny s kombinací oproti 2,4 měsíce u skupiny s monoterapií anastrozolem s poměrem rizik 0,63 (; 95% CI, 0,47 až 0,84). U pacientek s centrálně potvrzenými HR+ nádory byl medián PFS 5,6 versus 3,8 měsíce v ramenech trastuzumab plus anastrozol a anastrozol v monoterapii (). Míra celkové odpovědi (ORR) byla významně vyšší u kombinované léčby ve srovnání se samotným anastrozolem (20,3 % vs 6,8 %; ). Míra klinického přínosu (CBR) byla rovněž vyšší u pacientek v rameni s kombinovanou léčbou ve srovnání s ramenem s anastrozolem (42,7 % v 27,9 %; ). Nebylo prokázáno statisticky významné zlepšení celkového přežití (OS) (28,5 vs. 23,9 měsíce u duální kombinace oproti monoagresivnímu letrozolu; ) .

Podobně ve studii EGF30008 byl anti-HER2 inhibitor tyrozinkinázy lapatinib kombinován s letrozolem a porovnáván s letrozolem plus placebem u 219 pacientek s HR+ metastatickým karcinomem prsu. V podskupině HER2+ snížilo přidání lapatinibu riziko progrese onemocnění s poměrem rizik 0,71 (; 95% CI, 0,53 až 0,96) a mediánem PFS 8,2 oproti 3,0 měsícům. ORR bylo rovněž vyšší ve skupině s kombinovanou léčbou (28 % oproti 15 %; ). CBR byla významně vyšší u lapatinibu plus letrozolu (48 % v 29 %; poměr šancí 0,4; 95%CI, 0,2 až 0,8; ). Tyto výhody se nepromítly do zlepšení mediánu OS (33,3 v 32,3 měsíce) .

Účinek kombinované HR a HER2 blokády byl dále hodnocen v randomizovaném klinickém hodnocení fáze II PERTAIN. V této studii bylo 258 postmenopauzálních pacientek s metastatickým HR+/HER2+ karcinomem prsu, které nedostaly předchozí systémovou chemoterapii pro metastatické onemocnění, randomizováno k podání kombinace trastuzumabu a AI (anastrozol nebo letrozol) nebo trastuzumabu plus pertuzumabu a AI. Padesát sedm procent pacientek zpočátku dostávalo 18-24 týdnů indukční chemoterapie docetaxelem nebo paklitaxelem v kombinaci s látkami cílenými na HER2. Přidání pertuzumabu vedlo ke statisticky významnému zvýšení mediánu PFS z 15,8 měsíce na 18,9 měsíce (trastuzumab + AI versus trastuzumab + pertuzumab + AI, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89; = 0,007) . Tyto výsledky se drasticky liší od studie TAnDEM, kde pacienti užívající trastuzumab a AI měli medián PFS 4,8 měsíce . Jedním z možných vysvětlení by mohlo být, že do studie TAnDEM byly zařazeny „všechny zájemkyně“ o cílenou léčbu v první linii, zatímco ve studii PERTAIN více než polovina pacientek, potenciálně pacientek s agresivnějším onemocněním, podstoupila indukční chemoterapii před přechodem na udržovací cílenou léčbu. Pacienti, kteří nedostali indukční chemoterapii, měli ve srovnání se studií TAnDEM mnohem lepší výsledky při blokádě HER2 a HR. Není však jasné, zda tyto pacientky měly skutečně méně agresivní onemocnění, protože rozhodnutí, zda podat indukční chemoterapii, bylo na uvážení ošetřujícího lékaře; mohlo tedy dojít ke zkreslení výběru. Kombinace pertuzumabu, trastuzumabu a umělé inteligence byla dobře tolerována, což z ní činí atraktivní možnost léčby pro vybranou populaci pacientek. Studie jasně prokázala, že udržovací léčba pertuzumabem a trastuzumabem je lepší než léčba samotným trastuzumabem. Studie PERTAIN se nezabývala otázkou, zda přidání endokrinní léčby k duální blokádě HER2 dále zlepšuje účinnost, protože obě randomizované skupiny dostávaly AI.

Ačkoli studie TAnDEM a EGF30008 prokázaly statisticky významné zlepšení PFS u pacientek s HR+/HER2+ nádory přidáním látek cílených na HER2 k endokrinní léčbě, tyto studie fáze III neměly vliv na změnu praxe, protože přínos PFS byl malý a nebyl prokázán přínos v OS. Není známo, zda tyto výsledky byly způsobeny výběrem pacientů, omezeními specifických látek cílených na HER2, vrozenými mechanismy rezistence, které nebyly potlačeny antihormonální a na HER2 cílenou léčbou, nebo kombinací všech těchto faktorů. Studie PERTAIN ukázala proveditelnost přístupu k cílené léčbě více léčivy v první linii u vybraných pacientů, ačkoli tyto výsledky nemusí být plně aplikovatelné na celou populaci pacientů s HR+/HER2+ onemocněním. Nové racionálně navržené kombinace cílených látek pro pacientky s HR+/HER2+ karcinomem prsu jsou opodstatněné.

3. Inhibitory CDK4/6 synergizují s antihormonálními a na HER2 cílenými látkami

Inhibice komplexu cyklin D1-CDK4/6 se ukázala jako slibná léčebná strategie u karcinomu prsu. V klíčové studii inhibitoru CDK4/6 palbociklibu Finn a jeho kolegové porovnávali základní profily genové exprese buněčných linií karcinomu prsu vysoce citlivých nebo rezistentních na palbociklib. Nejcitlivější byly buněčné linie HR+, včetně těch s amplifikací HER2, a profily genové exprese spojené s citlivostí k palbociklibu se významně překrývaly s profily, které odlišovaly luminální podtyp karcinomu prsu . V preklinických studiích byl palbociklib aktivní jak proti luminálním A, tak proti luminálním B nádorům a synergicky působil jak s tamoxifenem, tak s anti-HER2 látkami (trastuzumab, lapatinib a TDM-1), čímž poskytoval účinný doplněk k antihormonální a na HER2 cílené terapii . Navíc další inhibitor CDK4/6, abemaciklib, vykazoval významnou aktivitu v preklinických modelech HER2+, což podporuje hypotézu, že inhibitory CDK4/6 mohou resenzibilizovat rezistentní nádory na blokádu HER2 .

Palbociklib byl schválen FDA u pacientek s HR+ metastatickým karcinomem prsu na základě výsledků randomizované klinické studie fáze II PALOMA-2, která prokázala výrazné zlepšení mediánu PFS u žen, které dostávaly palbociklib a letrozol, oproti samotnému letrozolu (26,1 oproti 7,5 měsíce) . Kromě toho palbociklib prokázal pozoruhodnou aktivitu v druhé linii metastatického onemocnění v kombinaci s fulvestrantem v klinickém hodnocení PALOMA-3, což vedlo k více než zdvojnásobení mediánu PFS (9,2 měsíce palbociklib s fulvestrantem versus 3,8 měsíce placebo s fulvestrantem; HR 0,42; <0,001) . Srovnatelná účinnost u pacientek s HR+/HER2-metastatickým karcinomem prsu byla prokázána u kombinace ribociklibu a letrozolu ve studii MONALEESA-2 a u kombinace abemaciklibu a antihormonální terapie v klinických studiích MONARCH-2 a MONARCH-3 . Pozoruhodná je zejména aktivita abemaciklibu v monoterapii a dokumentovaná účinnost u metastatického onemocnění centrálního nervového systému .

Souhrnně tyto údaje naznačují, že pro léčbu pacientek s HR+/HER2+ karcinomem prsu je rozumné kombinovat látky cílené na HER2 se synergickými kombinacemi inhibitorů CDK4/6 a antihormonálních látek. Řada klinických studií prokázala synergii inhibitorů CDK4/6 s endokrinní léčbou a velké množství preklinických údajů podporuje synergii inhibitorů CDK4/6 s terapií cílenou na HER2. Trojí cílení na dráhy HR, HER2 a CDK4/6 je slibný přístup, který má silné preklinické opodstatnění. Tento přístup se nyní testuje v klinických studiích.

4. Trojitá blokáda HR, HER2 a kontrolních bodů buněčného cyklu: Důvody signalizace a probíhající klinické studie

Aktivace cyklinu D1 a CDK4/6 hraje významnou roli v tumorigenezi HR+/HER2+ karcinomu prsu . Mitogenní signalizace z receptorů HER2 a HR konverguje v kontrolních bodech buněčného cyklu a vede k synergickému zvýšení exprese cyklinu D1 (obr. 1). Konkrétně signalizace kináz HER2/MAPK aktivuje transkripční faktory E2F, což vede k transkripci genu CCND1 kódujícího cyklin D1, zatímco aktivní estrogenový receptor alfa (ERα) v komplexu s transkripčním faktorem FOXA1 zesiluje transkripci CCND1 prostřednictvím enhanceru reagujícího na estradiol . Gen CCND1 umístěný na chromozomu 11q13 je amplifikován u ~15 % karcinomů prsu . Cyklin D1 je však nadměrně exprimován na proteinové úrovni u ~50 % karcinomů prsu v přítomnosti nebo nepřítomnosti amplifikace genu . Rozdíl ve frekvenci amplifikace genu CCND1 a nadměrné exprese proteinu lze alespoň částečně vysvětlit aktivací promotoru CCND1 aberantní mitogenní signalizací u nádorů s amplifikací nebo nadměrnou expresí HER2 . V souladu s těmito údaji je frekvence nadměrné exprese cyklinu D1 dvakrát vyšší u nádorů luminálního typu B oproti luminálnímu typu A (58 % oproti 29 %) , protože mnoho nádorů luminálního typu B je amplifikováno HER2. Amplifikace nebo nadměrná exprese cyklinu D1 je silně spojena s krátkým přežitím u pacientek s karcinomem prsu .

Obrázek 1

HR a HER2 signalizace konvergují v kontrolních bodech buněčného cyklu.

Komplex cyklin D1-CDK4/6 fosforyluje retinoblastomový protein (RB). Řízená fosforylace a deaktivace RB je nezbytná pro progresi buněčného cyklu z fáze G1 do fáze S . Aktivita cyklinu D1-CDK4/6 je neutralizována nádorovým supresorovým proteinem p16 a dalšími proteiny rodiny INK. V nádorech prsu je však p16 často inaktivován . Pozoruhodné je, že cyklin D1 se spojuje s ERα a koaktivátorem steroidních receptorů a zvyšuje transkripční aktivitu ERα .

Kromě toho, že je komplex cyklin D1-CDK4/6 katalyticky aktivní, sekvestruje inhibitory buněčného cyklu p21 a p27, čímž podporuje aktivaci další klíčové složky přechodu G1 do S: komplexu cyklin E-CDK2. Tento komplex může dále fosforylovat RB, což vede k úplnému nasycení všech fosforylačních míst. Hyperfosforylovaný RB ztrácí svůj inhibiční účinek na transkripční program E2F, což umožňuje přechod z G1 do S . Protože cyklin E je sám cílovým genem E2F, může cyklin E posilovat jeho vlastní expresi. Jakmile se cyklin E-CDK2 stane aktivním, fosforylace RB se stává částečně nezávislou na mitogenní kontrole, která reguluje expresi cyklinu D1 . Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

Cílem těchto klinických studií je vyvinout účinný a bezpečný režim založený na cílené léčbě, který překoná četné mechanismy lékové rezistence typické pro HR+/HER2+ karcinom prsu, což povede ke zlepšení odpovědi na neoadjuvantní léčbu u časného onemocnění, stejně jako k prodloužení PFS a zlepšení kvality života u metastáz. Obavy by mohly vyvolat potenciálně se překrývající vedlejší účinky léků v kombinaci, zejména průjem, který je vedlejším účinkem inhibitorů CDK4/6 a mnoha léků cílených na HER2. Celkové profily bezpečnosti a toxicity inhibitorů CDK4/6, léků cílených na HER2 a antihormonálních látek jsou však příznivé a většina nežádoucích účinků se nepřekrývá. Kombinace cílených léků jsou z pohledu pacientů atraktivní, protože se očekává, že budou ve srovnání s kombinacemi založenými na chemoterapii výrazně lépe snášeny.

5. Kombinace cílených léků jsou z pohledu pacientů atraktivní. Potenciální mechanismy rezistence k inhibici HR a HER2 a kontrolního bodu buněčného cyklu

Při navrhování racionálních kombinací léčiv je zásadní vyhodnotit cesty rezistence k jednotlivým cíleným léčivům a identifikovat potenciální mechanismy zkřížené rezistence. Matematické modelování klonální evoluce nádorů ukázalo, že i jediná genetická změna podmiňující rezistenci ke dvěma cíleným látkám může snížit účinnost léčby těmito látkami podávanými v kombinaci. Podobně, jakmile se vytvoří metastázy s významnou nádorovou zátěží, zvyšuje se pravděpodobnost mutace (mutací), které budou propůjčovat rezistenci na více léků, a léčba je odsouzena k neúspěchu . Vyhnou se tomuto problému kombinace látek cílených na HER2 s antihormonálními léky a inhibitory CDK4/6? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.

Jak je patrné z tabulky 3, existuje více potenciálních mechanismů rezistence k jednotlivým léčivům a podstatně méně cest rezistence k dvoj- a trojkombinaci cílených léčiv. Amplifikace nebo nadměrná exprese cyklinu E1 by potenciálně mohla způsobit rezistenci ke všem třem léčivům v naší zájmové kombinaci (antiendokrinní látky, léčiva cílená na HER2 a inhibitory CDK4/6). Amplifikace genu CCNE1 kódujícího cyklin E1 je u HR+/HER2+ podtypu karcinomu neobvyklá , ačkoli nadměrná exprese cyklinu E1 je častějším jevem. Bylo prokázáno, že amplifikace a nadměrná exprese cyklinu E1 zprostředkovává u pacientů rezistenci na antiendokrinní a na HER2 cílené látky . Rezistence k inhibitorům CDK4/6 v důsledku nadměrné exprese cyklinu E1 byla prokázána v preklinických modelech ; v klinice však zatím nebyla potvrzena. Zda by amplifikace nebo overexprese cyklinu E1 mohla modulovat odpověď pacientů na inhibitory CKD4/6, je třeba ještě zjistit. Hodnocení hladin cyklinu E1 v klinických studiích inhibitorů HR, HER2 a CDK4/6 je jistě velmi zajímavé.

Inhibitory CDK2 by mohly poskytnout možnost cílit na nádory poháněné amplifikací cyklinu E1 . V klinických studiích bylo testováno několik neselektivních inhibitorů CDK schopných cílit na CDK2; klinický vývoj však byl zastaven kvůli toxicitě . Selektivní inhibitory CDK2 zatím nejsou klinicky dostupné, ačkoli o vývoj těchto sloučenin je velký zájem.

Na základě nepřekrývajících se mechanismů rezistence lze navrhnout další racionální kombinace léčiv pro léčbu HR+/HER2+ karcinomu prsu (například kombinaci antihormonálních léčiv s látkami cílenými na HER2 a inhibitory PI3K nebo mTOR). Některé z těchto kombinací jsou nyní testovány v klinických studiích, což je mimo rámec tohoto článku.

Závěrem lze říci, že trojkombinační cílená léčba (inhibitory HER2 a CDK4/6 v kombinaci s antihormonální léčbou) zůstává u HR+/HER2+ karcinomu prsu slibná vzhledem k převážně nepřekrývajícím se mechanismům rezistence na látky v této kombinaci. Pravděpodobně existuje překrývající se mechanismus rezistence ke všem třem lékům (overexprese cyklinu E). Posouzení tohoto potenciálního mechanismu rezistence by mělo být provedeno v probíhajících klinických studiích.

6. Závěrečné poznámky

Nádory prsu s expresí HR a amplifikací HER2 představují terapeutickou výzvu, protože využívají více onkogenních faktorů a cest terapeutické rezistence. Na základě velkého množství preklinických a klinických údajů je koncept trojího cílení na dráhy HR, HER2 a CDK4/6 současně logickým přístupem. Terapie trojkombinací látek blokujících HR, HER2 a CDK4/6 je podpořena silným signalizačním zdůvodněním a je proveditelná z hlediska toxicity. Vzhledem k tomu, že většina mechanismů rezistence se nepřekrývá, má tato slibná kombinace přiměřený potenciál být účinná a překonat rezistenci na cílenou léčbu. V současné době probíhá několik klinických studií zaměřených na testování trojkombinace antihormonální léčby s látkami cílenými na HER2 a CDK4/6 u lokálně pokročilého a metastazujícího HR+/HER2+ karcinomu prsu, což nabízí novou naději pacientkám s tímto náročným onemocněním.

Konflikty zájmů

Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke konfliktu zájmů.