PCOS část 1: Patofyziologie PCOS

Tabulka obsahu

Patofyziologie PCOS
Diagnostická kritéria
Inzulínová rezistence a leptinová rezistence
Autoři

Mnozí z nás si neuvědomují, jak dobře funguje složitý systém zpětných vazeb v našem reprodukčním endokrinním systému, dokud není nějakým způsobem narušen. Syndrom polycystických vaječníků (PCOS) představuje toho příklad. Jedná se o poruchu charakterizovanou souborem příznaků, která převládá u pacientek navštěvujících kliniky pro léčbu neplodnosti a postihuje 5-10 % žen v reprodukčním věku. Odhaduje se, že 90 % anovulačních případů souvisí s PCOS. Kromě toho, že negativně ovlivňuje metabolické parametry a ovulaci, je u žen, které ji mají, spojena také s několika psychickými problémy (např. depresí a úzkostí). V 1. části se budeme zabývat patofyziologií PCOS, jeho diagnostickými kritérii a inzulinovou a leptinovou rezistencí. V části 2 se budeme zabývat léčbou PCOS, psychologickými důsledky a jedinečnou úlohou lékaře při podpoře pacientky s PCOS.

Patofyziologie PCOS

U ovulujících žen je pod vlivem správně fungující osy hypotalamus-hypofýza-ovaria (HPO) menstruační cyklus charakterizován růstem a vývojem (obvykle) jediného folikulu, který je vyčleněn z kohorty (skupiny folikulů) daného měsíce. V reakci na stimulaci GnRH vylučuje přední hypofýza dva důležité gonadotropiny: folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH). FSH působí na vaječník a pomáhá růstu a dozrávání malých folikulů. Dominantní folikul v daném měsíci je ten, který získal nejvíce receptorů pro FSH. Tento folikul bude pokračovat v růstu a dozrávání na úkor zbývajících malých folikulů, které pak tělo znovu vstřebá (ale stále se odečítají od celkové zásoby vajíček ženy). Růst dominantního folikulu generuje produkci estradiolu a zvýšená hladina estrogenu signalizuje prostřednictvím systému negativní zpětné vazby zastavení produkce FSH, ale vysoká a trvalá hladina estrogenu vyvolá jednorázový nárůst LH, který způsobí ovulaci.

U ženy s PCOS osa HPO nevykazuje normální funkčnost. Pulzující hormon GnRH je změněn, což vede ke zvýšené aktivitě LH hypofýzou. Toto zvýšení LH zvyšuje stimulaci theca buněk (viz obr. 1), které produkují androstendion a testosteron, dva androgeny, a výsledné hyperandrogenní prostředí vaječníku vylučuje normální růst, zrání a ovulaci folikulů. Vaječník se pak skládá z mnoha malých antrálních folikulů, které se nikdy nestanou dominantními. Shromáždění těchto folikulů může způsobit zvětšení velikosti vaječníků a generovat mírně zvýšenou bazální hladinu estrogenů v séru. Stále není známo, proč PCOS vzniká a koho postihuje, ale předpokládá se, že na jeho vzniku a klinických projevech se složitě podílí genetika a faktory prostředí.

Diagnostická kritéria

PCOS není definován ani diagnostikován jedním jednoduchým příznakem a je často diagnózou vyloučení u žen, které mají oligo-ovulaci a důkaz hyperandrogenismu (jako je akné alopecie a hirsutismus (růst a struktura vlasů podle mužského vzoru) po vyloučení jiných poruch. Postihuje ženy všech tvarů, velikostí a původu. Ačkoli příznaky mohou začít v době menarché, většinakliniků se zdráhá diagnostikovat PCOS u relativně čerstvě menstruujících adolescentek, protože nepravidelnost menstruačního cyklu je v prvním roce po menarché normální a může časem ustoupit. Diagnostická kritéria, která se dnes nejčastěji používají, byla revidována na mezinárodním odborném semináři v Rotterdamu v Nizozemsku v roce 2003 a nazývají se Rotterdamská kritéria, kde byla stanovena následující: PCOS lze diagnostikovat pouze tehdy, pokud má pacientka alespoň dva ze tří znaků: oligo/anovulaci, hyperandrogenismus (biochemický nebo klinický) a výskyt polycystických vaječníků při ultrazvukovém vyšetření.Hyperandrogenismus se diagnostikuje buď klinicky (tím, že lékař pozorujeandrogenní příznaky), nebo biochemicky (např. zvýšená hladina volného testosteronu v séru).

Tato kritéria byla v roce 2018 revidována mezinárodní komisí, která provedla několik změn. Za prvé, vzhledem k dostupnosti citlivých transvaginálních ultrazvukových přístrojů je polycystická ovariální morfologie (PCOM) charakterizována přítomností 20 nebo více folikulů (<10 mm) v jednom z vaječníků nebo objemem vaječníků ≥ 10 mlon jednom z vaječníků, jak je patrné z transvaginálního ultrazvuku, často situovaných kolem periferie vaječníku (nebo vaječníků). Pokyny z roku 2018 také uvádějí, že pokudmá žena nepravidelný menstruační cyklus a hyperandrogenismus, že ultrazvuk není pro diagnózu nutný, ačkoli mnoho lékařů jej stále upřednostňuje. Hladiny antimülleriánského hormonu (AMH) jsou u pacientek s PCOS často zvýšené, i když to není specifické pro PCOS, protože zvýšené hladiny lze nalézt i u žen bez tohoto onemocnění. U žen postižených PCOS je zvýšená hladina AMH odrazem vyššího počtu folikulůzadržených v preantrálním a antrálním stadiu, které neovulují.

Jiné stavy, které mohouzpůsobovat nepravidelný menstruační cyklus (těhotenství, hypo- a hypertyreóza, ovariální selhání a hyperprolaktinémie) a hyperandrogenismus (kongenitálnínadledvinová hyperplazie, nádor nadledvin a nádor vylučující androgeny) je třeba nejprve vyloučit, proto se kromě sérových hladin bHCG odebírají také bazální hladiny FSH aLH, tyreoidálnístimulační hormon (TSH), prolaktin, celkový a volný testosteron, 17hydroxyprogesteron (17OHP), dehydroepiandrosteron sulfát (DHEAS). Jednou z nejobtížnějších diferenciálních diagnóz je rozlišení ženy s funkčníhypotalamickou amenoreou (FHA) oproti štíhlé ženě s PCOS. Klasicky mají ženy s FHA nízký BMI, ale může být i v nízkém/normálním rozmezí. Oba stavy jsou charakterizovány anovulací a vaječníky, které mají v klidovém stavu mnoho malých folikulů. Ačkoli hyperandrogenismus není součástí FHA, ženy s tímto onemocněním mohou mít vzhledem ke svému etnickému původu hirsutismus, což dále mate klinický obraz. Jedním ze způsobů, jak odlišit FHA odPCOS, je vyšetření krve a ultrazvukové vyšetření. Ženy s FHA mají často nízké až normální bazální hladiny FSH a LH (v důsledku hypostimulace vaječníků) a nízkou hladinu estrogenů, zatímco ženy s PCOS mají typicky zvýšené hladiny LH v séru a nízké až normální hladiny FSH. Při ultrazvukovém vyšetření jsou děloha a vaječníky žen s FHA malé nebo malé/normální, zatímco ženy s PCOS mají typicky zvětšený objem vaječníků (>10 ml).Objevují se výzkumy o možné souvislosti mezi FHA a PCOS, protože ne všechny ženy mají charakteristické znaky obou stavů a FHA a PCOS mají některé překrývající se charakteristiky.

Inzulínová rezistence a leptinová rezistence

Ačkoli diagnóza inzulínové rezistence (IR) není součástí Rotterdamských kritérií, je u žen s PCOS velmi častá. Zvýšený BMI zvyšuje pravděpodobnost, že žena s PCOS trpí IR, ale i u neobézních žen s PCOS je mnohem vyšší pravděpodobnost rozvoje inzulínové rezistence než u jejich velikostně odpovídajících protějšků bez PCOS. Kromě zdravotních důsledků IR (jako je metabolický syndrom a diabetes mellitus 2. typu) také zhoršuje a přispívá k hyperandrogenismu v populaci pacientů, kteří jím již trpí.

Zlatým standardem prodiagnostiku inzulínové rezistence je použití hyperinzulinemického euglykemického clampu, testu, který musí být proveden v nemocničním prostředí. Pro většinu lidí je to nepřiměřené, proto se provádí nepřímé testování IR. U žen s PCOS v klinickém prostředí se navrhuje provést orální glukózový toleranční test (OGTT) vzhledem k vysokému riziku vzniku poruchy glukózové tolerance a gestačního diabetu u žen s PCOS v těhotenství. Ačkoli je tento test poněkud časově náročnější, dává se mu přednost před samotným vyšetřením plazmatické glukózy a hladiny inzulinu nalačno, protože může diagnostikovat poruchu glukózové tolerance v raném stadiu.U žen s PCOS, které nepatří do vysoce rizikové kategorie (tj, BMI<25 kg/m2, nepokoušejí se otěhotnět, nemají v osobní ani rodinné anamnéze poruchu glukosetolerance) může být užitečné získat alespoň základní hodnoty glykémie nalačno, inzulínu a hemoglobinuA1c, aby bylo možné získat „přehled“ o glykemickém stavu pacientky.

Pokud má žena PCOS, nadváha nebo obezita prohlubuje metabolické důsledky. Bílé tukové buňky jsou metabolicky aktivní. Na normální úrovni mají ochrannou funkci, protože poskytují bezpečný domov pro lipidy a udržují tuk mimo orgány. Když je tukových buněk příliš mnoho, mohou se přetížit a prasknout, čímž se do krevního oběhu uvolní mastné kyseliny, které mohou ovlivnit všechny orgány. Tyto tukové buňky se „zasekávají“ mezi buňkami v orgánech a způsobují jejich ztuhlost, poškození, menší funkčnost a chronické záněty. U obézních žen s PCOS se nezřídka diagnostikují „ztučnělá játra“, protože játra jsou obzvláště zranitelná. Nadměrná tučnost může navíc udržovat stávající hyperinzulinémii a inzulinovou rezistenci tím, že narušuje křehkou rovnováhu cytokinů a hormonů produkovaných tukovou tkání (viz obrázek 2), například snižuje produkci cytokinů, které zvyšují citlivost na inzulin, a zvyšuje produkci těch, které podporují zánět a inzulinovou rezistenci. Nadbytek inzulinu dále přispívá k abdominální adipozitě a hyperandrogenismu a vytváří u pacientek s PCOS začarovaný kruh, který může být obtížné překonat.

Kromě inzulínové rezistence mohou pacienti s PCOS a obezitou trpět také tzv. leptinovou rezistencí. Některé studie prokázaly, že hladina leptinu je u obézních pacientek s PCOS vyšší než u štíhlých pacientek. Leptin je bílkovina produkovaná tukovou tkání, která reguluje energetickou rovnováhu těla a chuť k jídlu. Při správném fungování signalizuje zvýšení hladiny leptinu mozku, aby snížil chuť k jídlu, a snížení hladiny leptinu působí opačně, signalizuje mozku, aby zvýšil chuť k jídlu, aby zajistil palivo potřebné pro energii. U mnoha pacientů s PCOS a obezitou je však tento systém vadný a navzdory zvýšené koncentraci leptinu sekundárně způsobené nárůstem tukové tkáně se účinnost leptinu snižuje, což vede k leptinové rezistenci. Leptinová rezistence je považována za důležitý rizikový faktor patogeneze nadváhy a obezity, protože tělo zůstává necitlivé na zvýšené hladiny a signalizuje ženě, že i po jídle má stále hlad/není sytá. Mnoho žen s PCOS si kvůli této rezistenci stěžuje, že se „nikdy necítí syté“, a pokračují v jídle, což vede k nárůstu tukové tkáně, která má za následek zvýšenou leptinovou rezistenci a udržuje tento škodlivý cyklus. V důsledku toho jsou u žen s PCOS běžné stavy nadváhy a obezity a hubnutí se může zdát nemožné, protože intuitivní stravování není účinné, když jsou signály hladu a sytosti nespolehlivé.

Narušená sekrece leptinu neovlivňuje pouze tělesnou hmotnost, ale může mít škodlivý vliv na ovulaci (viz obr. 3)a dokonce i na oplodnění u pacientek s PCOS s normální hmotností. Mění uvolňování GnRHz hypotalamu, snižuje stimulaci přední hypofýzy (a tím i sekreciFSH a LH) a brání vývoji zralého oocytu. Kromě toho granulózní buňky také ukládají a produkují leptin a vysoké hladiny leptinu snižují jejich aromatizační schopnost, což v konečném důsledku narušuje schopnost dominantnífolikuly produkovat dostatečné množství estrogenů (viz obr. 1). Malá observační studie zjistila přímou souvislost mezi koncentrací leptinu zjištěnou ve folikulární tekutině (FF-leptin) (která byla korelována s mírou oplodnění) u štíhlých žen s PCOS, které podstoupily IVF, ve srovnání s normálně ovulujícími, hmotnostně odpovídajícími ženami.

Autoři

Jaclyn Carr, BSN

Brianna Giannotte, BSN

Monica Moore, MSN, RNC

Zvláštní poděkování patří doktoru NeiluChappellovi za pomoc při redakci tohoto článku.

You can visit the FertilityNurse Newsletter website here