Účastníci
Obrázek 1.
Obrázek 1. Zařazení do studie, randomizace a následné sledování.
Od června 2010 do října 2015 jsme přijali 1054 účastníků (včetně 228 z interní pilotní studie v jednom centru) na 26 britských pracovištích (medián 8 účastníků na pracoviště; mezikvartilové rozpětí 4 až 24). Ze 42 účastníků, kteří nedokončili sledování, nemělo 39 zaznamenané údaje o koncovém bodu; modifikovaná analýza záměru léčby proto zahrnovala 1015 účastníků. Analýza per-protokol zahrnovala 909 účastníků (obrázek 1).
Tabulka 1.
Tabulka 1. Základní charakteristiky účastníků studie.
Účastníci byli dobře sladěni, pokud jde o základní charakteristiky (tabulka 1 a tabulka S1 v doplňkové příloze); 639 z 1054 účastníků (60,6 %) mělo infekci související s kovovým vybavením a 80 (7,6 %) bylo léčeno bez chirurgického zákroku. Základní diagnóza infekce byla stanovena na základě klinických nálezů u 558 z 1054 účastníků (52,9 %) a v případech, kdy byly předloženy vzorky, na základě mikrobiologických nálezů u 802 ze 1003 účastníků (80,0 %) a histologických nálezů u 543 z 636 (85,4 %). Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce S1A v doplňkové příloze. Vyšetřovatelé a nezávislá hodnotící komise, jejíž členové nevěděli o zařazení do léčebných skupin, použili předem definovaná kritéria, podrobně popsaná v Doplňkové příloze, k určení diagnostické jistoty na začátku studie: 954 účastníků (90,5 %) mělo definitivní infekci, 23 (2,2 %) mělo pravděpodobnou infekci a 76 (7,2 %) mělo možnou infekci (u 1 účastníka nebyly údaje k dispozici).
Cesta a doba trvání antibiotické léčby
Obrázek 2. Způsob a doba trvání antibiotické léčby.
Obrázek 2. Způsob a doba trvání antibiotické terapie.
Panel A zobrazuje procento účastníků, kteří dostávali intravenózní antibiotika od začátku léčebné epizody (tj. od data definitivní operace nebo, pokud operace nebyla provedena, od zahájení plánované kurativní antibiotické léčby) do 60. dne. Účastníci, kteří byli náhodně přiřazeni k perorální léčbě a dostávali intravenózní léčbu, tak činili proto, že jim byla předepsána intravenózní antibiotika na dobu až 5 dnů pro interkurentní infekci nesouvisející s incidenční ortopedickou infekcí (povoleno protokolem); nebyli schopni nebo ochotni z jakéhokoli důvodu užívat perorální léčbu (sekundární koncový bod); po randomizaci byli na základě nových výsledků citlivosti považováni za osoby, které nemají vhodnou možnost perorální antibiotické léčby (sekundární koncový bod); nebo u nich došlo k potenciálnímu selhání léčby (primární koncový bod). Většina účastníků, kteří byli náhodně přiřazeni k intravenózní léčbě, ale ve stejném období dostávali perorální léčbu, tak činila z důvodu selhání intravenózního přístupu (sekundární koncový bod). Panel B ukazuje procento účastníků, kteří dostávali jakékoli antibiotikum až do závěrečného sledování. Svislá čára označuje 6 týdnů po zahájení léčby (tj. konec intervenčního období).
Většina účastníků (93,3 % účastníků ve skupině intravenózní léčby a 89,3 % účastníků ve skupině perorální léčby) zahájila svůj náhodně přidělený léčebný režim do 7 dnů po operaci nebo zahájení antibiotické léčby. V intravenózní skupině se procento účastníků, kteří dostávali intravenózní léčbu, pomalu snižovalo a poté po 6 týdnech výrazně pokleslo, což odráželo plánované změny léčby. Ve stejném období dostávalo intravenózní léčbu kdykoli přibližně 10 % účastníků v perorální skupině (obrázek 2A). V antibiotické léčbě pokračovalo po 6 týdnech 805 z 1049 účastníků (76,7 %); medián celkové délky léčby byl 78 dní (interkvartilové rozpětí 42 až 99) v intravenózní skupině a 71 dní (interkvartilové rozpětí 43 až 94) v perorální skupině (P=0,63) (obrázek 2B).
Primární analýza
K definitivnímu selhání léčby, definovanému podle klinických, mikrobiologických nebo histologických kritérií (tabulka S2 v Doplňkové příloze) a posouzenému komisí pro koncové body, jejíž členové nevěděli o zařazení do léčebných skupin, došlo u 74 z 506 účastníků (14,6 %) v intravenózní skupině a u 67 z 509 (13,2 %) v perorální skupině. Chybějící údaje o koncovém bodu u 39 z 1054 účastníků (3,7 %) byly imputovány (tabulka S3 v doplňkové příloze). Rozdíl v riziku definitivního selhání léčby (perorální skupina vs. intravenózní skupina) v populaci se záměrem léčby byl -1,4 procentního bodu (90% interval spolehlivosti , -4,9 až 2,2; 95% CI, -5,6 až 2,9), čímž byla splněna kritéria noninferiority založená buď na 7,5procentním, nebo 5procentním rozpětí.
Obrázek 3.
Obrázek 3. Rozdíly v riziku podle provedené analýzy.
Bodové odhady rozdílů v míře selhání jsou zobrazeny s 90% (tlusté čáry) a 95% (tenké čáry) oboustrannými intervaly spolehlivosti. Rozmezí non-inferiority je vyznačeno svislou přerušovanou čarou. Použití oboustranných 90% intervalů spolehlivosti bylo předem specifikováno v protokolu studie v souladu s výpočtem velikosti vzorku. Vzhledem k tomu, že oboustranné 95% intervaly spolehlivosti jsou nyní běžně uváděny i ve studiích noninferiority, jsou zde uvedeny pro posouzení citlivosti výsledků na změnu hladiny významnosti. V populaci se záměrem léčby byly chybějící údaje imputovány pomocí vícenásobné imputace pomocí zřetězených rovnic. Modifikovaná populace intention-to-treat zahrnovala pouze účastníky s úplnými údaji o koncových bodech. Analýza citlivosti pro nejhorší případ ukazuje výsledky založené na nejhorším možném předpokladu, že u účastníků s chybějícími údaji došlo u všech účastníků, kterým byla náhodně přidělena perorální léčba, a u žádného účastníka, kterému byla náhodně přidělena intravenózní léčba, k definitivnímu selhání léčby, čímž se zavedlo nejhorší možné zkreslení proti perorální strategii.
Modifikované analýzy „intention-to-treat“ a „per-protocol“ byly konzistentní s analýzou „intention-to-treat“ (obrázek 3), stejně jako explorativní bayesovská analýza, která odhadla 0,1% a 12,7% pravděpodobnost, že perorální léčba byla nejméně o 5 procentních bodů a nejméně o 1 procentní bod horší než intravenózní léčba. „Nejhorší“ scénář pro chybějící údaje (tj. scénář, ve kterém se předpokládalo, že u účastníků s chybějícími údaji došlo u všech účastníků, kterým byla náhodně přidělena perorální léčba, a u žádného z účastníků, kterým byla náhodně přidělena intravenózní léčba, k definitivnímu selhání léčby) byl v souladu s noninferioritou při použití rozpětí 7,5 procentního bodu.
Nebyla prokázána heterogenita podle centra (P=0,51) (obr. S1 v doplňkové příloze). Žádné předdefinované ani post hoc analýzy podskupin neprokázaly výhodu intravenózní ani perorální léčby (P>0,05 pro všechny analýzy heterogenity) (obr. S2 v Doplňkové příloze) a nebyl prokázán významný rozdíl mezi skupinami v době do selhání léčby (P=0.57) (obr. S3 v Doplňkové příloze).
Druhotné koncové body
V modifikované populaci se záměrem léčby došlo k pravděpodobnému nebo možnému selhání léčby u 6 z 506 účastníků (1,2 %) v intravenózní skupině a u 10 z 509 účastníků (2,0 %) v perorální skupině. Rozdíl (perorální minus intravenózní) v riziku jakéhokoli selhání léčby (definitivního, pravděpodobného nebo možného) byl -0,7 procentního bodu (90% CI, -4,4 až 3,1; 95% CI, -5,1 až 3,8) (tabulka S4 v doplňkové příloze). Členové výboru pro stanovení konečného bodu jednomyslně klasifikovali 136 ze 141 případů (96 %) jako definitivní selhání léčby a 13 ze 16 případů (81 %) jako pravděpodobné nebo možné selhání léčby. Shody o zbývajících 8 případech bylo dosaženo diskusí.
Tabulka 2.
Tabulka 2. Závažné nežádoucí příhody a sekundární koncové body.
Předčasné přerušení náhodně přidělené léčebné strategie bylo častější v intravenózní skupině než ve skupině perorální (99 z 523 účastníků oproti 67 z 523 , P=0,006), stejně jako komplikace spojené s intravenózním katétrem (49 z 523 oproti 5 z 523 , P<0,001). Nebyl zjištěn významný rozdíl ve výskytu průjmu spojeného s C. difficile (9 z 523 v intravenózní skupině a 5 z 523 v perorální skupině, P=0,30) ani v procentu účastníků, kteří hlásili alespoň jednu závažnou nežádoucí příhodu (146 z 527 v intravenózní skupině a 138 z 527 (26,2 %) v perorální skupině, P=0,58) (tabulka 2). Medián pobytu v nemocnici byl významně delší v intravenózní skupině než ve skupině perorální (14 dní vs. 11 dní , P<0,001) (obr. S4 v doplňkové příloze).
Patient-Reported Outcome Measures
Medián skóre EQ-5D-3L, Oxford Hip Score a Oxford Knee Score se v průběhu času zlepšil v obou skupinách. Ve dnech 120 a 365 se EQ-5D-3L ani Oxford Hip Score mezi skupinami významně nelišily (P=0,61, resp. P=0,18), ale lepší Oxford Knee Score bylo v obou časových bodech pozorováno u perorální skupiny než u intravenózní skupiny (P=0,01, resp. P=0,04) (tabulka S5 v Doplňkové příloze).
Adherence k léčbě
Moriskyho skóre 6 nebo vyšší (označující střední nebo vysokou adherenci) ve 42. dni, které interpretujeme jako ukazující na omezené riziko selhání léčby související s adherencí, uvedlo 75 z 80 účastníků (93,8 %) v intravenózní skupině, kteří si podávali léky sami, a 283 z 323 účastníků (87,6 %) v perorální skupině (tabulka S6 v Doplňkové příloze). Údaje od účastníků v perorální skupině, jejichž adherence byla sledována pomocí systému monitorování lékových událostí, ukázaly vyšší než 95% adherenci k jednotlivým dávkám u 56 z 62 účastníků (90,3 %); 154 z 4060 plánovaných dávek (3.8 %) nebylo užito (tabulka S7 v doplňkové příloze).
Plánovaná antibiotická terapie
U 917 účastníků byl před randomizací zdokumentován intravenózní a u 945 účastníků perorální antibiotický režim, který původně naplánovali jejich lékaři. Nejčastěji plánovanými intravenózními antibiotiky byly glykopeptidy (380 z 917 účastníků ) a cefalosporiny (345 z 917 ) (tabulka S8 v doplňkové příloze). Nejčastěji plánovanými perorálními antibiotiky (kromě rifampicinu) byly chinolony (414 z 945 účastníků ) a kombinovaná perorální léčba (133 z 945 ) (tabulka S9 v doplňkovém dodatku). Výsledky se mezi skupinami významně nelišily podle plánovaného intravenózního nebo perorálního antibiotika (P=0,42, resp. P=0,80 pro heterogenitu) (obr. S2 v Doplňkové příloze). Skutečně předepsaná antibiotika (s výjimkou rifampicinu), definovaná užíváním po dobu nejméně 7 dnů během počátečního 6týdenního období léčby, byla nejčastěji glykopeptidy (214 z 521 účastníků ) a cefalosporiny (173 z 521 ) v intravenózní skupině a chinolony (191 z 523 ) a kombinovaná léčba (87 z 523 ) v perorální skupině (tabulka S10 v Doplňkové příloze).
Zamýšlené použití přídavné perorální léčby rifampicinem bylo analyzováno samostatně; bylo zahrnuto s plánovanou intravenózní léčbou u 142 z 917 účastníků (15,5 %) a s plánovanou perorální léčbou u 487 z 945 účastníků (51,5 %). Výsledky se významně nelišily podle plánovaného použití rifampicinu (P=0,22 pro heterogenitu) (obr. S2 v doplňkové příloze). Přidání přídavného rifampicinu bylo povoleno kdykoli po randomizaci; 120 z 523 účastníků (22,9 %) v intravenózní skupině a 165 z 526 účastníků (31,4 %) v perorální skupině dostávalo rifampin po dobu nejméně 6 týdnů mezi randomizací a závěrečným sledováním (tabulka S11 v Doplňkové příloze).