Diskuse
Melatonin, blízký derivát serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT) , je hormon iniciující spánek u člověka a silný vychytávač volných radikálů. Je účinnější než několik známých vitaminů . Epifýza je hlavním zdrojem melatoninu v periferním oběhu a produkuje melatonin zřetelně cirkadiánním způsobem, přičemž jeho nejvyšší hladiny se objevují během noci . Melatonin byl zjištěn také v enteroendokrinních (EE) buňkách stěny gastrointestinálního traktu (GIT), kde tento indol může působit endokrinní, parakrinní a/nebo luminální cestou prostřednictvím receptorů spřažených s G-proteinem . Po pinealektomii mizí cyklus světlo/tma plazmatických hladin melatoninu, zatímco jeho denní koncentrace v krvi jsou oslabené, ale udržují se hlavně díky jeho uvolňování z GIT, a proto má část krevního melatoninu zdroj v trávicí soustavě, zejména během dne .
V této studii byla průměrná hladina melatoninu při vstupním hodnocení významně nižší u všech pacientů ve srovnání s kontrolní skupinou. Toto pozorování je ve shodě s Klupiñskou et al, kteří zjistili, že u pacientů s GERD a recidivujícími duodenálními vředy byla koncentrace melatoninu nižší než u zdravých osob, a dospěli k závěru, že vysoká nebo relativně správná sekrece melatoninu je dostatečná k prevenci peptických změn na sliznici jícnu a dvanáctníku. Bubenik a kol. navíc prokázali, že prasata s chronickými žaludečními vředy vykazují nižší obsah melatoninu v žaludeční sliznici a v krvi, což naznačuje, že tyto spontánní vředy mají původ v lokálním nedostatku indolu.
Otsuka a kol. však uvedli, že akutní stresem vyvolané žaludeční léze u potkanů jsou doprovázeny zvýšeným plazmatickým melatoninem. Navrhované vysvětlení zvýšení melatoninu spočívá v tom, že jeho produkce se zvyšuje při stresových podnětech jak u pokusných zvířat, tak u člověka, jak navrhují Karasek a Winczyk .
Pro klinické účely někteří badatelé měří sérovou koncentraci melatoninu dvakrát, tj. v 9.00 hodin ráno (období světla) a ve 2.00 hodin ráno (období tmy), a rozdíly v denních/nočních vzorcích berou k hodnocení . Zájem gstroenterologů se soustředil především na studie noční sekrece melatoninu. V jiných výzkumech se koncentrace melatoninu v krvi měří ve třech časových bodech: ve 22.00, 2.00 a 6.00 hodin, jak bylo provedeno v naší studii, protože v těchto hodinách je vliv příjmu potravy na sekreci enterohormonů zanedbatelný. Na druhou stranu v době spánku si pacienti často stěžují na opakující se příznaky GERD, které do značné míry narušují jejich spánek . Bylo také zjištěno, že farmakologicky podávané nízké a vysoké dávky melatoninu byly zjištěny s velmi nízkou nebo žádnou toxicitou .
V současné studii je také hodnocena role nedávno používaného léku proti žaludečním nevolnostem melatoninu, široce používaného léku proti žaludečním nevolnostem omeprazolu a kombinace obou léků v léčbě GERD. Používali jsme perorální melatonin s rychlým uvolňováním v dávce 3 mg/den po dobu 4 a 8 týdnů. Werbach zjistil, že melatonin v dávce až 6 mg před spaním může být účinnou léčbou GERD s menším počtem a méně závažnými nežádoucími účinky. Bylo zjištěno, že léčba GERD melatoninem, omeprazolem nebo obojím je závislá na délce trvání. U pacientů léčených melatoninem po dobu čtyř týdnů a u pacientů léčených omeprazolem po dobu čtyř týdnů došlo k neúplnému zlepšení příznaků GERD. Tato zjištění jsou ve shodě s Gavertem a Harveyem . Navíc u pacientů léčených melatoninem po dobu osmi týdnů a u pacientů léčených melatoninem a omeprazolem po dobu čtyř týdnů došlo k úplnému zlepšení příznaků GERD jako pálení žáhy a bolesti v epigastriu. Tato zjištění byla ve shodě s Pereirou, který uvedl, že doplněk stravy obsahující melatonin a L-tryptofan, který je substrátem pro biosyntézu melatoninu u pacientů s GERD, vedl u většiny léčených pacientů k pozoruhodnému ústupu příznaků GERD. Klinická remise GERD byla srovnatelná s remisí dosaženou klasickou léčbou pomocí omeprazolu. Byl učiněn závěr, že přípravek obsahující melatonin nebo jeho prekurzor tryptofan podporuje regresi příznaků GERD bez jakýchkoli vedlejších účinků a může být užitečný v terapii GERD. Melatonin byl rovněž studován při zmírňování GERD. V přímém srovnání vědci podávali 175 pacientům standardní léčbu lékem na předpis omeprazolem, zatímco 176 pacientů dostávalo doplněk stravy obsahující melatonin, jeho prekurzor L-tryptofan a vitaminy skupiny B, a to po dobu 40 dnů. Všichni pacienti ve skupině užívající doplněk stravy zaznamenali do konce studie úplný ústup příznaků, zatímco ve skupině léčené léky to bylo pouze 66 %. Ani v tomto případě nebyly u pacientů užívajících doplňky stravy zaznamenány žádné významné vedlejší účinky .
Přestože bylo provedeno mnoho studií hodnotících úlohu melatoninu u GERD pouze na základě jeho účinku na zmírnění příznaků GERD, přehled literatury ukázal, že žádná z předchozích studií nebyla kromě klinického zlepšení založena na endoskopických nálezech.
V této studii došlo také ke zlepšení příznaků včetně tlaku dolního jícnového svěrače (LES) (z 10 ± 1,58 a, 10,3 ± 1,68 mmHg u pacientů před léčbou na 16,5 ± 0,6, resp. 14,1 ± 0,5 mmHg u pacientů léčených melatoninem po dobu 8 týdnů a pacientů léčených melatoninem a omeprazolem po dobu 4 týdnů). Dále reziduální tlak (z 0,012 ± 0,52, resp. 0,012 ± 0,44 u pacientů předléčených melatoninem na 0,32 ± 0,013, resp. 0,21 ± 0,016 mmHg u pacientů léčených melatoninem po dobu 8 týdnů a u pacientů léčených melatoninem a omeprazolem po dobu 4 týdnů). Kromě toho se u pacientů léčených melatoninem po dobu 8 týdnů a u pacientů léčených melatoninem a omeprazolem po dobu 4 týdnů prodloužila doba trvání relaxace (z 6,8 ± 0,12, resp. 6,8 ± 0,16 sekundy u pacientů předléčených melatoninem na 5,3 ± 0,12, resp. 5,8 ± 0,13 sekundy u pacientů léčených melatoninem a omeprazolem po dobu 4 týdnů), % relaxace (z 86 ± 0.87 % a 85 ± 1,58 % u předléčených pacientů na 95 ± 0,9 % a 90 ± 1,23 % u pacientů léčených melatoninem po dobu 8 týdnů a pacientů léčených melatoninem a omeprazolem po dobu 4 týdnů). Hodnota pH 5 cm nad úrovní LES však byla zvýšena z 2,3 ± 0,36, 2,1 ± 0,38 a 1,98 ± 0,37 u předléčených pacientů na 5,9 ± 0,65, 5,9 ± 0,48 a 6,1 ± 0,55 u pacientů léčených melatoninem po dobu 8 týdnů, pacientů léčených omeprazolem po dobu 4 týdnů a pacientů léčených melatoninem a omeprazolem po dobu 4 týdnů).
Předpokládalo se, že melatonin chrání před GERD zvýšením průtoku krve a protizánětlivých molekul v jícnové sliznici, čímž zabraňuje významnému poškození jícnu . Sener-Muratoglu a kol. sice dříve porovnávali antiulcerózní a gastroduodenální ochranný mechanismus famotidinu, omeprazolu a melatoninu a jejich výsledky ukázaly, že všechny tři léky mají gastroduodenální ochranný účinek, ale famotidin a omeprazol mají snižující účinky na žaludeční kyselost (antisekrotorická aktivita), zatímco melatonin nemá na tento parametr žádný vliv, ale famotidin a omeprazol nebyly účinné jako antioxidanty jako melatonin.
Jiní však dospěli k závěru, že ezofagoprotektivní aktivita melatoninu proti GERD může souviset s inhibičním účinkem tohoto indolu na sekreci žaludeční kyseliny a v důsledku stimulace uvolňování gastrinu, což může tlumit gastroezofageální reflux stimulací kontraktilní aktivity dolního jícnového svěrače .
V této studii došlo k významnému zvýšení pH při významném poklesu BAO a významnému zvýšení sérového gastrinu po léčbě melatoninem ve srovnání s hodnotami před léčbou. Zatímco u pacientů léčených samotným omeprazolem nebo v kombinaci s melatoninem došlo k významnému zvýšení PH a sérové hladiny gastrinu s významným poklesem BAO než u samotného melatoninu, u kombinované terapie však nedošlo k významnému zvýšení sérového gastrinu ani BAO ve srovnání se samotným omeprazolem.
Tyto ochranné účinky byly doprovázeny postupným zvyšováním plazmatických hladin melatoninu, což naznačuje, že lokální melatonin působí lokálně ochranně na žaludeční sliznici a působí prostřednictvím cirkulace po jeho vstřebání ze střeva. Výsledky naší studie ukázaly, že melatonin má vliv na zlepšení GERD, jak bylo zjištěno u pacientů léčených melatoninem po dobu 8 týdnů a u pacientů léčených melatoninem a omeprazolem po dobu 4 týdnů. Přitom samotný omeprazol má lepší účinek na žaludeční kyselost než samotný melatonin, protože klinické zlepšení začalo ve čtvrtém týdnu léčby omeprazolem a bylo dokončeno v osmém týdnu. Na druhé straně u samotného melatoninu zlepšení začalo ve čtvrtém týdnu a bylo dokončeno v osmém týdnu léčby, ale byl výrazně méně účinný než omeprazol. Bylo zjištěno, že melatonin urychluje klinické a endoskopické zlepšení v kombinaci s omeprazolem, neboť zlepšení při kombinované léčbě bylo dokončeno v kratším čase (ve čtvrtém týdnu) bez dalšího zvýšení sérové hladiny gastrinu. Naše výsledky byly ve shodě s Bandyopadhyayem et al. kteří uvedli, že melatonin zabraňuje poškození žaludku a při srovnání s již prodávanými léky proti vředům, jako je ranitidin a omeprazol, bylo zjištěno, že melatonin je v prevenci stresového vředu účinnější než ranitidin, ale méně účinný než omeprazol. Prokázali také, že současná léčba GERD melatoninem v nízké dávce synergicky zvyšuje účinnost omeprazolu v prevenci stresem indukované léze. To může být důležité, protože podávání omeprazolu v nižších dávkách by snížilo závažnost jejich nežádoucích účinků. Rieter a kol. uvádějí, že melatonin v kombinaci s jinými léky proti vředům, jako je omeprazol, má příznivý účinek, protože urychluje hojivé účinky omeprazolu a zkracuje dobu léčby. Melatonin tedy snižuje nežádoucí účinky a zvyšuje účinnost omeprazolu.