PMC

ÚVOD

V intervenčních studiích část účastníků často nedodržuje protokol. Tato „porušení protokolu“ mohou být různého typu: Jeden nebo více účastníků z nějakého důvodu neobdrží příslušné intervence, ke kterým byli randomizováni, neúmyslně obdrží intervenci určenou pro druhé rameno studie, obdrží zakázanou souběžnou intervenci nebo nejsou k dispozici pro hodnocení plánovaného výsledku buď z důvodu ztráty při sledování, nebo z jiného důvodu. Během analýzy výsledků studie je výzkumník v pokušení takové „nevyhovující“ účastníky vyloučit. Motivací není podvod, ale poctivost, která zajistí, že se porovnají ti účastníci v jednotlivých ramenech studie, kteří striktně dodržovali plánovanou léčbu, aby bylo možné posoudit skutečnou účinnost jedné intervence oproti druhé.

Přes výše uvedenou zdánlivou atraktivitu tohoto přístupu však takové vyloučení přináší řadu problémů. Mezi ně patří:

1. Porušuje princip randomizace. Ve dvouramenné studii randomizace zajišťuje srovnatelnost obou skupin, tj. vyváženost z hlediska známých a neznámých matoucích nebo prognostických faktorů, pouze tak, jak byly původně randomizovány. Pokud jsou někteří účastníci z jedné nebo obou skupin vyloučeni, nelze již zbývající účastníky v obou skupinách považovat za vyvážené. Problém se zvětšuje s rostoucím počtem vyloučení

2. Někdy nesoulad souvisí s konkrétní intervencí nebo se závažností onemocnění. Například neschopnost dokončit plánovanou léčbu nebo výskyt nepřijatelných vedlejších účinků může být častější u pacientů se závažným onemocněním. Ty se navíc mohou vyskytovat častěji v rameni s aktivní léčbou než v rameni s placebem. Proto by vyloučení účastníků, kteří nedokončí léčbu nebo sledování podle plánu, vedlo k diferencovanému vyloučení pacientů se závažným onemocněním z léčené skupiny, přičemž je nepravděpodobné, že by se zbytková skupina podobala původní skupině získané při randomizaci. To může způsobit, že léčba bude vypadat lépe, než jaká je ve skutečnosti

3. Vyloučení účastníků v jedné nebo obou skupinách, zejména pokud je jejich počet velký, může vést k významnému snížení velikosti vzorku a tím i síly studie

4. Vyloučení může vnést zkreslení. Často je rozhodnutí o vyloučení konkrétního účastníka alespoň do určité míry kontrolováno zkoušejícím, který může být v pokušení vyloučit pacienty, kterým se v určité větvi nedaří

5. Účelem studie je posoudit podíl osob ve skupině, u nichž lze očekávat přínos určité léčby. U osob, které léčbu nedokončí, samozřejmě nelze očekávat, že z ní budou mít prospěch. Podíl respondérů mezi osobami, které léčbu dokončí, tak poskytuje přehnaný odhad účinku léčby – neodráží přesně příznivý účinek, který lze v klinické praxi očekávat u osob, jimž je tato konkrétní léčba předepsána.

Pro odstranění (nebo minimalizaci) těchto problémů se doporučuje používat „analýzu záměru léčby (ITT)“. Princip ITT analýzy spočívá v tom, že všichni účastníci by měli být analyzováni ve skupině, do které byli randomizováni, tj. jako by dostali intervenci, kterou měli dostat, bez ohledu na to, jakou léčbu skutečně dostali. Fisher definuje ITT jako analýzu, která „zahrnuje všechny randomizované pacienty do skupin, do kterých byli náhodně zařazeni, bez ohledu na to, zda splnili vstupní kritéria, bez ohledu na to, jakou léčbu skutečně obdrželi, a bez ohledu na následné odstoupení od léčby nebo odchylku od protokolu.“

Použití ITT analýzy zajišťuje zachování srovnatelnosti mezi skupinami, jak byly získány randomizací, zachovává velikost vzorku a eliminuje zkreslení. Kromě toho výsledky získané při takové analýze více odpovídají klinické praxi a zabývají se spíše „účinností“ intervence než „efektivitou“. Vzhledem k těmto výhodám je dnes ITT považována za defacto standard pro analýzu klinických studií, i když menšinová škola se domnívá, že tento přístup je příliš konzervativní.

Naproti tomu analýza per-protokol (PP) znamená zahrnutí do analýzy pouze těch pacientů, kteří striktně dodržovali protokol. Analýza PP poskytuje odhad skutečné účinnosti intervence, tj. mezi těmi, kteří dokončili léčbu podle plánu. Jak však bylo uvedeno výše, její výsledky nereprezentují skutečnou situaci a je pravděpodobné, že ukáže přehnaný účinek léčby.

Pokyny CONSORT pro podávání zpráv o „randomizovaných kontrolovaných studiích s paralelními skupinami“ doporučují, aby byly pro všechny plánované výsledky uváděny jak ITT, tak PP analýzy, aby čtenáři mohli interpretovat účinek intervence.

Jistě, existují některé zvláštní situace. Například ve studiích noninferiority je použití analýzy PP považováno za zvláště důležité. Podrobná diskuse o tom přesahuje rámec tohoto článku, ale bude provedena v některém z dalších článků této série.

Randomizovaná studie publikovaná nedávno v časopise New England Journal of Medicine srovnávala časné (intervenční rameno) a opožděné (standardní rameno) zavedení alergenních potravin do stravy kojených dětí. Primárním výsledkem byl rozvoj alergie na jakoukoli potravinu mezi 1. a 3. rokem věku. Výsledky analýzy ITT (1162 účastníků) neprokázaly u primárního výsledku žádný rozdíl mezi skupinami (intervenční rameno: 32/567 versus standardní rameno: 42/595 ; P = ns). Analýza PP (732 účastníků) však ukázala významně nižší výskyt potravinové alergie v intervenční větvi oproti standardní větvi (5/208 vs. 38/524 ; P = 0,01). Je zajímavé, že pouze 32 % (208/652) účastníků v intervenční větvi dodržovalo protokol ve srovnání s 88 % (524/595) účastníků ve standardní větvi. The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that „the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.“