Vážená redakce,
Naše skupina a další použili preklinické modely in vitro a in vivo, které zdůrazňují potenciální terapeutický přínos PPARβ/δ jako cíle při léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH). Selektivní agonisté PPARβ/δ inhibují růst fibroblastů a buněk hladkého svalstva plicních arteriálních cév a zabraňují hypertrofii pravého srdce u potkaních modelů PAH. Další práce publikované v Pulmonary Circulation stanovily transkriptomický profil a dráhy spojené s aktivací PPARβ/δ na modelu bandáže plicních tepen a hypertrofie pravého srdce.1 Tyto výsledky a skutečnost, že posílení PPARβ/δ je spojeno se zvýšením vytrvalostního výkonu2 , podporují myšlenku, že léky působící na tuto dráhu by mohly být u PAH prospěšné. Existuje však důvod k obavám ohledně přinejmenším jednoho léku, který aktivuje PPARβ/δ, GW501516, vyvinutého společností GlaxoSmithKline plc (GSK) na počátku roku 2000. Navzdory těmto obavám a přestože nebyly potvrzeny u lidí, se po zveřejnění studií vytrvalostního cvičení na hlodavcích rozvinul významný nelegální trh s neregistrovaným GW501516 (označovaným také jako Endurobol nebo Cardarine) ve snaze zvýšit sportovní výkonnost lidí.
Agonisté PPARβ/δ, včetně GW501516, byli vyvinuti pro léčbu hyperlipidemie a dalších kardiovaskulárních onemocnění; na webu clinicaltrials.gov byla zaregistrována řada klinických studií (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Ačkoli dlouhodobé klinické údaje nejsou k dispozici, GW501516 zlepšil lipidové profily v krátkodobých studiích u člověka.3-5 Objevily se však obavy o bezpečnost GW501516 a potenciálně i dalších léčivých přípravků této skupiny. Zvláště důležité jsou dva abstrakty společnosti GSK, které ukazují, že GW501516 způsobuje rakovinu u potkanů6 a myší7 po 104 týdnech podávání. Ačkoli ani jedna z těchto studií nebyla publikována jako plnohodnotná recenzovaná práce, měly tyto abstrakty velký vliv. Studie fáze 4 (NCT00841217) byla zastavena a Světová antidopingová agentura8 , Health Canada9 vydala varování a naposledy v dubnu 2018 byl GW501516 v Austrálii klasifikován jako jedovatá látka.10 Přesná role PPARβ/δ v rakovině, zejména u lidí, však zůstává nejasná, protože se stále objevují zprávy, které ukazují, že agonisté mohou buď zvyšovat výskyt různých druhů rakoviny, nebo před nimi chránit.11
I přes tyto kontroverze zůstává PPARβ/δ potenciálně důležitým terapeutickým cílem pro budoucí léčbu PAH. Nyní je třeba provést další výzkum, abychom plně porozuměli karcinogenním (a dalším) vedlejším účinkům léků aktivujících PPARβ/δ, než budou moci být převedeny do terapie pro léčbu dlouhodobých chronických onemocnění, jako je PAH. Jakmile se podaří odlišit škodlivé dráhy od ochranných, bylo by zejména velmi zajímavé prozkoumat, zda existují nebo by mohly být vyvinuty selektivní modulátory, které by byly specificky zaměřeny na PAH a zároveň šetřily případnou prokarcinogenní aktivitu.