Během posledního měsíce ustoupil běžný obsah blogu do pozadí kvůli pandemii COVID. Budu nadále aktualizovat zdroje COVID a psát o nových studiích, jakmile se objeví, ale myslím, že je nejvyšší čas, abychom se vrátili k pravidelnému obsahu. Začněme příspěvkem, který jsem napsal před několika měsíci o hypotermii při srdeční zástavě. V loňském roce se objevila nová velká RCT zabývající se hypotermií při srdeční zástavě. Než se však budu zabývat tímto dokumentem, myslel jsem si, že by stálo za to projít si 3 předchozí studie a možná vysvětlit svůj skepticismus k myšlence, že ochlazování mozku může zachránit životy.
Praktika hypotermie při srdeční zástavě se zrodila na základě dvou RCT v roce 2002. V té době jsem ještě ani nepodal přihlášku na lékařskou fakultu, takže jsem své skeptické myšlení na tyto práce neuplatnil v reálném čase. Přestože naše myšlení tyto dvě studie zásadně přetvořily, myslím, že stojí za to zamyslet se nad výsledky, které jsme mohli předvídat v roce 2001. Předpokládá se, že hypotermie snižuje nároky mozku na kyslík, což má pomoci zmírnit ischemii, k níž dochází po srdeční zástavě. Domnívám se, že většina poškození vzniká během samotného stavu nízkého průtoku při srdeční zástavě, v takovém případě by hypotermie nemohla pomoci, ale v hodinách po zástavě dochází k určitému stupni přetrvávající ischemie, která je cílem hypotermie. Většina nových lékařských zásahů bohužel nefunguje. Ve srovnání s léky nebo chirurgickým zákrokem si osobně myslím, že hypotermie má menší pravděpodobnost, že bude fungovat, takže moje předběžná pravděpodobnost pro studie z roku 2002 by byla pravděpodobně dost nízká. Před rokem 2002 však existovaly studie na zvířatech, které naznačovaly přínos, což by pravděpodobně mělo naši pretestovou pravděpodobnost zvýšit, ale ne příliš, protože studie na zvířatech se často nepromítají do výsledků u lidí. (Bernard 2002) Když to shrneme, kdybyste mi v roce 2001 nabídli sázku, vsadil bych si proti tomu, že tyto studie prokáží přínos.
RCT od Bernarda a kolegů randomizovala 84 pacientů s počátečním srdečním rytmem fibrilace komor, kteří dosáhli návratu spontánního oběhu (ROSC), ale byli trvale v komatu. (Bernard 2002) 7 pacientů bylo následně vyřazeno, takže k analýze zůstalo 77 pacientů. Studie nebyla skutečně randomizovaná, protože přidělovala pacienty na základě dne v měsíci, což je hlavní potenciální zdroj zkreslení. (Pokud jste příznivci hypotermie, mohli byste vyloučit starší pacienty s více komorbiditami nebo jinými špatnými prognostickými faktory ve dnech, o kterých víte, že by jim byla hypotermie přidělena. Neříkají nám, kolik lidí bylo vyšetřeno, aby se našlo těchto 84, takže významným možným problémem je také selekční zkreslení). Studie není zaslepená, což vzhledem k intervenci dává smysl, ale také zvyšuje možnost zkreslení. Chlazení v této studii bylo dosaženo pomocí ledových obkladů. Cílovou hodnotou bylo 33 stupňů Celsia a pacienti byli udržováni na 33 stupních až do 12 hodin po příjezdu do nemocnice, kdy byli aktivně zahříváni pomocí vyhřívané vzduchové přikrývky po dobu 6 hodin. Primární výsledek, tedy pacienti s neurologickými funkcemi dostatečně dobrými na to, aby mohli být posláni domů nebo do rehabilitačního zařízení, se vyskytl u 49 % pacientů ve skupině s hypotermií a u 26 % pacientů ve skupině s normotermií (p=0,046, i když když když tato čísla vložím do kalkulačky indexu křehkosti, dostanu index křehkosti 0 a hodnotu p 0,06). Úmrtnost nebyla statisticky významná (51 % vs 68 %, p=0,16).
Závěr: Jedná se o malou studii s vysokým rizikem zkreslení s hraničním statisticky významným výsledkem. Absolutní rozdíl je působivý a rozhodně si zaslouží další výzkum, ale mohl by být snadno vysvětlen spíše zkreslením v designu studie než skutečným rozdílem.
Druhá RCT, publikovaná ve stejném vydání časopisu New England Journal of Medicine skupinou studie Hypothermia After Cardiac Arrest, randomizovala 275 dospělých pacientů v komatu (z 3551 vyšetřených) s ROSC po svědecké srdeční zástavě se šokovým rytmem, předpokládaným srdečním původem zástavy a krátkým prostorem. (HACA 2002) (Ve skutečnosti nám neříkají, jak dospěli k této velikosti vzorku, ale říkají, že nábor byl pomalejší, než se očekávalo, a studii ukončili spíše proto, že jim došly peníze, než proto, že by dosáhli očekávané velikosti vzorku). Tato studie byla řádně randomizována. Lékaři a pacienti opět nebyli zaslepeni, ale hodnotitelé výsledků ano. Skupina pacientů s hypotermií byla zchlazena pomocí externího přístroje na cílovou teplotu mezi 32 a 34 stupni Celsia a udržována na této hodnotě po dobu 24 hodin, po níž následovalo 8hodinové pasivní zahřívání. Primárním výsledkem byl dobrý neurologický výsledek do 6 měsíců na základě Pittsburského skóre mozkové výkonnosti, který se vyskytl u 55 % hypotermické skupiny a 39 % normotermické skupiny (p=0,009, RR 1,40, 95% CI 1,08-1,81). Šestiměsíční mortalita byla rovněž lepší ve skupině s hypotermií (41 % oproti 55 %, p=0,02).
Závěrem: Tato studie je přesvědčivější než studie Bernard. Stále se jedná o relativně malou studii s některými významnými potenciálními zdroji zkreslení, ale na základě těchto výsledků se zdá být rozumné přijmout tuto intervenci a vyčkat na další výzkum.
V tomto okamžiku jsem vstoupil do medicíny. Podchlazení bylo v módě. Jako úředníka mě často posílali honem pro ledové obklady. Ale po přečtení těchto dokumentů jsem měl pochybnosti. Rozdíl byl dost velký na to, abych se určitě řídil pokyny, ale na základě těchto studií jsem cítil, že stále existuje velká šance, že hypotermie je neúčinná.
Což nás přivádí ke studii TTM. (Nielson 2013) Jedná se o multicentrickou RCT z 36 jednotek intenzivní péče v Evropě a Austrálii, do které bylo zařazeno 950 dospělých pacientů v komatu při příjezdu do nemocnice po mimonemocniční srdeční zástavě bez ohledu na přítomný rytmus. Pacienti byli randomizováni k cílové teplotě 33 nebo 36 stupňů Celsia po dobu 28 hodin s povinnou sedací. Pacienti a ošetřující lékaři nebyli zaslepeni, ale lékaři provádějící neurologickou prognózu a hodnotitelé výsledků ano. Jednalo se o poměrně vybranou skupinu pacientů se srdeční zástavou, přičemž 90 % z nich bylo svědky zástavy a 75 % dostalo KPR od náhodných svědků, což má význam při snaze extrapolovat čísla na všechny zájemce. Do studie byly zařazeny všechny rytmy, ale 80 % zařazených pacientů mělo šokovatelný rytmus. V primárním výsledku, kterým bylo úmrtí na konci studie, nebyl žádný rozdíl (50 % vs. 48 %, p=0,51). Rozdíl nebyl ani v neurologických výsledcích. V podstatě všichni přeživší měli v obou skupinách skvělé neurologické výsledky, což se zdá být odlišné od jiných výzkumů srdeční zástavy, například PARAMEDIC 2.
Bottom line: V dosud největší a nejkvalitnější RCT nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi skupinami s hypotermií a normotermií (nebo velmi mírnou hypotermií).
Co přesně tedy studie TTM znamená? Existuje několik možných výkladů. Možná byly mé pochybnosti správné: výsledky dřívějších studií se zrodily zkresleně nebo náhodně a hypotermie vůbec nefungovala. Je zřejmé, že jsem se k této interpretaci přiklonil, ale existuje několik dalších možných výkladů těchto dat. První dvě studie zahrnovaly pouze pacienty se šokovým rytmem, takže možná byl problém se zařazením všech příchozích do TTM. (To se zdá nepravděpodobné, protože 80 % pacientů mělo stále šokovatelný rytmus.) Oblíbenější interpretací se zdá být teorie vyhýbání se horečce. Obě skupiny ve studii TTM měly přísně regulovanou teplotu. Na rozdíl od prvních dvou studií nebylo skupině s normotermií dovoleno, aby se stala horečnatou. Vždy existovalo mnoho údajů z pozorování, které naznačovaly, že horečka je u kriticky nemocných pacientů špatná, takže možná byl přínos pozorovaný v dřívějších studiích s hypotermií pouze důsledkem vyhnutí se horečce… (Nicméně asociace není příčinná souvislost. Pokud vím, neexistují žádné údaje z RCT, které by prokazovaly, že kontrola horečky skutečně zlepšuje výsledky. Ve skutečnosti existuje více RCT a léčba horečky na jednotce intenzivní péče nepřináší žádný přínos – i když léčba horečky je poněkud odlišná od jejího úplného předcházení). (Young 2019) Hypotéza horečky je rozumnou teorií, ale rozhodně není prokázaným faktem.
Abychom doplnili náš přehled důkazů, existuje také několik RCT zabývajících se přednemocniční hypotermií. Bernard a jeho kolegové randomizovali 234 dospělých pacientů s mimonemocniční zástavou VFib, aby jejich chlazení začalo buď v nemocnici, nebo v sanitce. Při ochlazování v ambulanci se pacienti ochladili rychleji, ale nemělo to žádný vliv na výsledky, ačkoli studie byla předčasně ukončena a mohla být nedostatečně silná. (Bernard 2010) Kim a jeho kolegové randomizovali 1359 dospělých přednemocničních pacientů s ROSC po mimonemocniční srdeční zástavě na přednemocniční chlazení (provedené infuzí 2 l fyziologického roztoku o teplotě 4 stupně) nebo standardní péči. (Kim 2014) Ačkoli přednemocniční chlazení snížilo teplotu jádra a dostalo pacienty rychleji do cílového termeraptu, nedošlo ke změně úmrtnosti ani neurologických výsledků. Vrátíme-li se k fyziologickému uvažování, hypotermie má pomoci při ischemii a člověk by si myslel, že toto období bezprostředně po zástavě bude nejdůležitější. Zdá se však, že dřívější zahájení hypotermie nepřináší žádný prospěch. Vzhledem k tomu, že horečka vzniká později po zástavě, mohly by být tyto výsledky v souladu s teorií vyhnutí se horečce, ale jsou také v souladu s teorií, že hypotermie prostě nefunguje.
Což nás přivádí k nové studii zveřejněné v roce 2019:
The paper
The HYPERION Trial: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
Metody
Jedná se o otevřenou, pragmatickou, multicentrickou RCT založenou na 25 jednotkách intenzivní péče ve Francii.
Pacienti
Dospělí pacienti se srdeční zástavou (v nemocnici i mimo ni) s nešokovou srdeční zástavou z jakékoli příčiny, kteří zůstali po ROSC v komatu.
- Vyloučení: Více než 10 minut bez KPR („doba bez průtoku“), více než 60 minut KPR („doba s nízkým průtokem“), závažná hemodynamická nestabilita (definovaná jako potřeba epinefrinu nebo noradrenalinu vyšší než 1 mcg/kg/min), doba delší než 300 minut od zástavy do randomizace, moribundní stav, těhotenství, kojení, absence zdravotního pojištění.
Intervence
Cílová teplota 33 stupňů Celsia po dobu 24 hodin, poté pomalé ohřívání, následně cílová teplota 36,5 až 37,5 stupňů Celsia po dobu 24 hodin.
Srovnání
Cílová normotermie 36 stupňů Celsia.5 až 37,5 stupně Celsia po dobu 48 hodin.
Další léčba
Přestože je studie pragmatická, provedli standardizaci léčby několika proměnných, včetně sedace a paralýzy.
Výsledky
Primárním výsledkem bylo přežití s příznivým neurologickým výsledkem po 90 dnech (definované jako kategorie mozkové výkonnosti (CPC) 1 nebo 2).
Výsledky
Zařadili 584 pacientů, z nichž 581 je zahrnuto do konečné analýzy. K nalezení těchto 584 pacientů provedli screening 2723 pacientů, kteří splňovali kritéria pro zařazení.
Přibližně 75 % zástav bylo mimo nemocnici, zbývajících 25 % tedy bylo v nemocnici. U ⅔ pacientů byla příčina zástavy nekardiální. Nejčastější příčinou úmrtí bylo odnětí životních funkcí (62 % ve skupině s hypotermií a 65 % ve skupině s normotermií).
Chlazení zjevně fungovalo, ale bohužel u velkého počtu pacientů ve skupině s „normotermií“ se skutečně objevila horečka.
Primární výsledek, přežití s dobrým neurologickým výsledkem, se vyskytl u 10,2 % ve skupině s hypotermií a u 5,7 % ve skupině s normotermií (absolutní rozdíl 4,5 %).5 %, 95% CI 0,1-8,9 %, p=0,047, index křehkosti = 1).
Mortalita se statisticky nelišila (81,3 % vs 83,2 %).
Moje myšlenky
Před zveřejněním této studie jsem si nebyl jistý užitečností hypotermie. Byly předchozí pozitivní výsledky skutečné? Je vyhnutí se horečce jediným důležitým zásahem? Tato studie nám říká, že rytmus (šokový versus nešokový) je pravděpodobně irelevantní, ale stále nám ponechává spoustu otázek.
Stejně jako u mnoha jiných studií museli prověřit mnohem více pacientů, než bylo do studie skutečně zařazeno, což má za následek možné zkreslení výběru. Některá vylučovací kritéria, jako například „moribundní stav“ a „z logistických důvodů“, jsou značně subjektivní. Nicméně skrytí alokace bylo v této studii vhodné, takže výběrové zkreslení je spíše problémem pro zobecnitelnost těchto výsledků, než že by způsobovalo systémovou nerovnováhu mezi oběma skupinami. Zařazení pacientů se srdeční zástavou v nemocnici také ovlivňuje zobecnitelnost na pacienty z oddělení urgentního příjmu.
Ačkoli jsou výsledky statisticky významné, nemusí být replikovatelné. Hodnota p pro primární výsledek byla jen těsně pod naší standardní hraniční hodnotou 0,05. Jediný pacient s jiným výsledkem by způsobil, že výsledky studie by byly statisticky nevýznamné. To je důležité zejména s ohledem na to, že neurologické výsledky byly založeny na telefonických rozhovorech a pacienti a jejich rodinní příslušníci nebyli zaslepeni ohledně své léčebné skupiny. Jak bylo uvedeno v přehledu trombolytik pro cévní mozkovou příhodu, skóre mozkové výkonnosti není spolehlivě reprodukováno při opakování různými tazateli. To přináší značnou možnost zkreslení a činí výsledky méně spolehlivými.
Příčinou úmrtí téměř ⅔ pacientů bylo vysazení přístrojů pro podporu života. Rozhodnutí o odejmutí péče může mít v každé studii o srdeční zástavě zásadní dopad. Pokud jsou lékaři příliš pesimističtí, můžeme péči ukončit dříve, než se projeví jakýkoli přínos léčby. Ve studii TTM zaslepili lékaře provádějícího neuroprognostiku, což by mělo pomoci. Ve studii HYPERION nebyli lékaři rozhodující o ukončení života pacienta zaslepeni, což mohlo výsledky zkreslit. Například poté, co by lékař zjistil, že pacient nedostal hypotermii, mohl snížit jeho prognózu, čímž by zvýšil šanci na odnětí přístrojů pro podporu života. Odnětí podpory života bylo o něco častější příčinou úmrtí ve skupině s normotermií (65,2 % oproti 61,9 %), což vzhledem k indexu křehkosti 1 mohlo snadno ovlivnit výsledky.
Co tedy výsledky studie HYPERION znamenají? Vzhledem k omezením je těžké to s jistotou říci. Celkově jsem k podchlazení o něco méně skeptický, než jsem byl před zveřejněním studie. Tato studie, stejně jako dvě pozitivní studie před ní, rozhodně neposkytuje definitivní důkaz, že hypotermie pomáhá. Stále není jasné, zda je skutečně nutné být mírně podchlazený, nebo se jen vyhnout horečce. Budu se i nadále řídit protokolem o hypotermii mého pracoviště a možná mě přidání ještě jedné „pozitivní studie“ přiměje k mírně optimističtějšímu pohledu na tuto strategii léčby.
Bottom line
Studie HYPERION doplňuje důkazy o tom, že přísná kontrola teploty (a případně mírná hypertermie) vede k lepším výsledkům u pacientů se srdeční zástavou v komatu. Jedná se o první studii, která se zaměřuje konkrétně na pacienty s nešokovým rytmem. Neposkytuje nám definitivní důkazy, ale dokud neuvidíme další údaje, zdá se, že všichni pacienti se srdeční zástavou v komatu s ROSC by měli mít kontrolovanou teplotu a že cílová teplota by se měla pohybovat mezi 33 a 36 stupni Celsia, nikoli 37 stupni.
Další FOAMed
Na NNT: Mírná terapeutická hypotermie pro neuroprotekci po kardiopulmonální resuscitaci (KPR)
EMCrit: The Targeted Temperature Trial Changes Everything a Five Minutes with Jon Rittenberger on the TTM Trial
The SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) a Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)
St Emlyn’s: Jaká je cílová teplota pro chlazení při OOHCA?
REBEL EM: HYPERION: Cílený teplotní management u pacientů se srdeční zástavou s nešokovým rytmem a Does Targeted Temperature Management Actually Work?
PulmCrit: Hypothermia for Non-Shockable arrest: Let’s not get hot-headed about this and Top 10 reasons to stop cooling to 33C
Obrovské poděkování našim podporovatelům za pomoc při udržování First10EM v chodu. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – všichni jste úžasní! Děkujeme vám!
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Indukce terapeutické hypotermie zdravotníky po resuscitaci z mimonemocniční srdeční zástavy s fibrilací komor: randomizovaná kontrolovaná studie. Circulation. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest studijní skupina. Mírná terapeutická hypotermie ke zlepšení neurologického výsledku po srdeční zástavě. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Kontrola horečky u kriticky nemocných dospělých. Metaanalýza dat jednotlivých pacientů z randomizovaných kontrolovaných studií. Intenzivní medicína. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
Obrázek vytvořil Pezibear z