Bart Cobert
Farmakovigilance, Bezpečnost léčiv a regulační záležitosti Autor & Expert
FDA zveřejnil v prosinci 2012 konečné pokyny k hlášení IND a BA/BE spolu se stručným Q&A, který je doprovází. Viz: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf, respektive www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf.
Odkaz Q&A je krátký a nepříliš užitečný, ale konečné pokyny mají 32 stran a jsou velmi užitečným čtením. Shrnuje požadavky a názory úřadu FDA na hlášení SAE v klinických hodnoceních. Oddíl o hlášení BA/BE je na konci a je poměrně stručný.
Dokument je z velké části bez překvapení, i když několik věcí mě skutečně překvapilo. Klíčové body si rozebereme zde a v dalším příspěvku. Jedná se o dlouhý dokument (přes 30 stran) a je v něm uvedeno mnoho hodnotných bodů. Předpokládáme, že rutinní požadavky na hlášení bezpečnosti znáte, a nebudeme se jimi zabývat, pokud není něco důležitého k zaznamenání.
FDA na začátku jasně poznamenává, že 21CFR320 (nařízení o hlášení bezpečnosti IND) bylo změněno, aby se zabránilo nadměrnému hlášení jednotlivých případů, kdy není dostatek důkazů, které by naznačovaly přiměřenou možnost, že lék způsobil nežádoucí účinek. Úřad FDA upozorňuje, že často dochází k nadměrnému výkladu předpisové formulace: „přiměřená možnost, že AE mohl být způsoben lékem“, což znamená v souvislosti s užíváním léku. FDA několikrát upozorňuje, že hlášení jednotlivých případů obvykle nejsou užitečná a neměla by být hlášena jako 15denní hlášení o bezpečnosti IND.
Podezření na nežádoucí účinky
Upozorňuje se na několik standardních definic. Jediná, kterou je zde třeba zdůraznit, je „podezření na nežádoucí účinek“. Jedná se o jakýkoli nežádoucí účinek, u něhož existuje přiměřená možnost, že jej způsobilo léčivo, přičemž „přiměřená možnost“ znamená, že existují důkazy naznačující příčinnou souvislost mezi & nežádoucím účinkem léčiva. V zásadě existují tři typy podezření na AR:
- Jediný výskyt příhody, která je neobvyklá a o níž je známo, že je silně spojena s expozicí léčivu (např. angioedém, poškození jater, Stevens-Johnsonův syndrom).
- Jeden nebo více výskytů příhody, která není běžně spojena s expozicí léčivu, ale je jinak neobvyklá v populaci vystavené léčivu (např, ruptura šlachy).
- Souhrnná analýza specifických událostí pozorovaných v klinickém hodnocení (jako jsou známé důsledky základního onemocnění nebo zkoumaného stavu nebo jiné události, které se běžně vyskytují ve studované populaci nezávisle na léčbě léčivem), která naznačuje, že se tyto události vyskytují častěji ve skupině léčené léčivem než v souběžné nebo historické kontrolní skupině.
Tady je schéma úřadu FDA z přílohy tohoto pokynu:
Komentář redakce: Úřad FDA zde říká, že si nepřeje nadměrné hlášení případů, u kterých není skutečné podezření, že jsou způsobeny lékem. Na několika místech naznačují (jemně), že společnosti někdy provádějí nadměrné hlášení, aby se kryly.
No ano, skutečně. Problém z pohledu společnosti spočívá v tom, že pokud se splete a nenahlásí některé případy, u nichž se ukáže, že souvisejí s lékem, a/nebo pokud přehlédne kauzalitu vyšetřovatele (viz níže), nedostane se jí od FDA, tisku, pacientů ani právníků žádného pochopení ani pomoci…
Jelikož jsem se v průběhu let několikrát spálil, můj názor je stále být konzervativní a nadměrně hlásit (nebo alespoň vyžadovat opravdu pádné důvody a údaje pro nenahlášení).
Kausalita
FDA zde uznává, že požadavky USA se liší od požadavků ICH E2A. Konkrétně FDA požaduje, aby kauzalitu určil zadavatel (s přihlédnutím k názoru zkoušejícího), zatímco podle návrhu E2A má kauzalitu určit jak zkoušející, tak zadavatel. V druhém případě se obvykle používá nejkonzervativnější volba (tj. pokud jeden řekne, že souvisí, a druhý, že nesouvisí, případ se považuje za nesouvisející).
Neočekávané
Znovu FDA upozorňuje, že „očekávané“ nežádoucí účinky na základě studovaného onemocnění nebo populace pacientů se pro určení očekávanosti NEPOUŽÍVAJÍ. Spíše se používají konkrétní nežádoucí účinky uvedené v IB pozorované u daného léku.
Závažné
V poněkud překvapivé poznámce, kterou jistě mnoho lidí (včetně mě) přehlédlo, je upřesněn požadavek FDA na „významné zdravotní příhody“: FDA používá „a“ namísto „nebo“ pro důležité zdravotní příhody, které nemusí mít za následek smrt, ohrožení života nebo vyžadovat hospitalizaci, mohou být považovány za závažné, pokud na základě příslušného lékařského posouzení mohou ohrozit pacienta nebo subjekt a mohou vyžadovat lékařský nebo chirurgický zásah, aby se zabránilo jednomu z následků uvedených v definici.
FDA akceptuje jak definici ICH („nebo“), tak definici FDA („a“).
Editorial Comment: Definice FDA se zdá být omezenější než definice ICH, která vyžaduje, aby byl pacient ohrožen A vyžadoval lékařský nebo chirurgický zákrok. V praxi na tom pravděpodobně nezáleží, protože téměř všichni pacienti v takových situacích budou vyžadovat nějaký lékařský zásah – i kdyby šlo jen o pozorování. Neznamená to také, že tento zákrok skutečně podstoupí, pouze to, že jej „mohou vyžadovat“.
Přezkum bezpečnostních informací
FDA uvádí informace, které musí být přezkoumány. Nejedná se o vyčerpávající seznam, ale zdá se mi, že pokrývá v podstatě vše, na co může společnost nebo zkoušející v souvislosti s lékem narazit:
- Studie na zvířatech nebo studie in vitro
- Klinická nebo epidemiologická šetření
- Zprávy ve vědecké literatuře
- Publikované vědecké práce
- Informace prezentované na vědeckých setkáních
- Zprávy od zahraničních regulačních orgánů
- Zprávy z komerčního marketingu
- Informace o bezpečnosti prezentované na odborném setkání
- Zahraniční spontánní zprávy
Vzhledem k vědecké/lékařské literatuře: „Zadavatel by měl pravidelně vyhledávat informace o bezpečnosti v literatuře s četností přiměřenou danému léčivému přípravku nebo plánu studie.“
Komentář redakce:
Oznamování zkoušejícím
Zadavatel musí nejpozději do 15 kalendářních dnů oznámit úřadu FDA & „všem zúčastněným zkoušejícím“ zprávu o bezpečnosti IND (7denní nebo 15denní zpráva). Žádné překvapení.
Vysvětlení „všech zúčastněných zkoušejících“ je uvedeno: Všichni zkoušející, kterým zadavatel poskytuje léčivý přípravek v rámci některého ze svých IND nebo v rámci IND zkoušejícího.
Editorial Comment: To může být pro některé čtenáře překvapením, protože ne všechny společnosti zasílají 15denní hlášení zkoušejícím v rámci VŠECH svých IND nebo studií iniciovaných zkoušejícím, kterým společnost dodala léčivo.
Analýza podobných hlášení
Tato analýza, vyžadovaná pro 15denní zrychlené hlášení, by měla vycházet z informací ze všech ostatních IND, které má zadavatel, a z jakýchkoli dalších relevantních informací, které jsou zadavateli známy. Kromě toho by mělo být podezření na AR zkoumáno v kontextu dalších souvisejících nežádoucích účinků, včetně účinků u placeba, komparátorů a účinků v předregistračních a postmarketingových studiích.
Editorial Comment: Zdá se, že FDA chce pro analýzu podobných příhod určitý kontext. Pokud existuje například tucet dalších infarktů myokardu u pacientů užívajících studovaný léčivý přípravek v jiných IND, ale také u komparátorů, mělo by to být uvedeno.
Přezkum bezpečnostní databáze
Sponzoři by měli provádět průběžné hodnocení bezpečnosti, včetně pravidelného přezkumu a analýzy celé své bezpečnostní databáze, a to nejen pro účely hlášení bezpečnosti IND, ale také pro aktualizaci brožur pro zkoušející, protokolů a formulářů souhlasu s novými bezpečnostními informacemi.
Editorial Comment: Říkejte tomu, jak chcete: signalizace, analýza trendů, řízení rizik během životního cyklu. Musí se to dělat.
Studie iniciované zkoušejícím (IIS)
Zkoušející se řídí stejnými předpisy jako firemní sponzoři, včetně podávání zpráv o vědecké literatuře a zahraničních komerčních marketingových zkušeností.
Ale „Úřad FDA uznává, že sponzor-investigátor nemusí mít přístup ke kompletním údajům o bezpečnosti… ale sponzoři-investigátoři jsou odpovědní za vyhodnocení všech informací o bezpečnosti, které mají k dispozici… V zájmu ochrany lidských subjektů doporučujeme, aby si subjekty, které poskytují léčivo jiným subjektům nebo od nich přijímají léčivo, vzájemně sdělovaly informace o bezpečnosti.“
Editorial Comment: Když si přečteme poněkud nejasnou formulaci v poslední větě, znamená to, že farmaceutické společnosti, které „pomáhají“ v IIS nebo se na nich podílejí, by měly zkoušejícímu poskytovat IB, aktualizované informace o bezpečnosti atd. Není jasné, zda to všechny společnosti dělají, a rozhodně není jasné, zda všichni zkoušející plně dodržují požadavky na udržování a hlášení IND.
Závažné & Neočekávané suspektní nežádoucí účinky
Toto se týká toho, co většina ostatních (a občas i samotná FDA!) nazývá SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). FDA však termín SUSAR oficiálně nepoužívá.
FDA opakuje, že zadavatel musí vzít v úvahu posouzení příčinné souvislosti zkoušejícím (které je pro zkoušejícího povinné), ale že zadavatel může toto posouzení převážit a měl by předložit „zprávu o bezpečnosti IND pouze pro ty události, u kterých zadavatel určí, že existuje přiměřená možnost, že lék událost způsobil, bez ohledu na posouzení příčinné souvislosti zkoušejícím“. Hodnocení zkoušejícího by mělo být uvedeno ve zprávě o bezpečnosti stejně jako hodnocení zadavatele. Pokud zkoušející hodnocení nedodá (přestože je vyžadováno), použije se hodnocení sponzora.
Editorial Comment: To vyvolalo mezi zadavateli velké zděšení. Mnoho společností se nedomnívá, že by měly přehlasovat hodnocení zkoušejícího (nedostatek vyškolených pracovníků, nemají právo nesouhlasit s hodnocením zkoušejícího, přehlasování zadavatele může vypadat samoúčelně, může hrozit potenciální právní nebezpečí). Na tuto otázku není jednoduchá odpověď. Osobně zastávám velmi konzervativní názor a dávám přednost nadhodnocení před podhodnocením s použitím nejkonzervativnějšího hodnocení – což není postoj, který chce FDA. Všimněte si, že z toho pak může vzniknout zpráva o bezpečnosti pro jiné regiony (EMA, Kanada atd.), ale ne pro americký úřad FDA. Tím se porušuje jedno ze „základních pravidel“ bezpečnosti léčiv:
Jsme teprve asi ve třetině pokynů. Více v příštím příspěvku.