Průtok krve ledvinami

Tato kapitola je relevantní k oddílu G4(ii) osnovy CICM Primary 2017, který od kandidáta zkoušky očekává, že „popíše distribuci objemu a průtoku krve v různých regionálních cirkulacích … včetně autoregulace…“. Ty zahrnují mimo jiné mozkový a míšní, jaterní a splanchnický, koronární, renální a uteroplacentární oběh“. Ledvinová cirkulace se v minulých písemných pracích objevila několikrát:

• otázka č. 3 z druhé písemné práce z roku 2015
• otázka č. 11 z první písemné práce z roku 2012
• otázka č. 12 z druhé písemné práce z roku 2008
• otázka č. 6(str. 2) z druhé písemné práce z roku 2007

Stejně jako u mozkového a jaterního metabolismu bylo obtížné najít pro tuto kapitolu vhodnou pozici v rámci struktury revize. Je to ledvinová? Je to oběhový? Nakonec se autor domníval, že pokud se diskuse nebezpečně nepřiblíží tématu glomerulární filtrace nebo clearance rozpuštěných látek, bude relativně bezpečné zařadit ji pod kardiovaskulární kapitolu.

Shrnutí:

V recenzované literatuře je spousta kvalitního materiálu a kandidát zkoušky CICM má z čeho vybírat, i když se rozhodne za nic neplatit. Stein (1990) je sice stará, ale krátká, dobrá a zdarma. Braam et al (2014) je nová, dobrá, bezplatná, ale dlouhá. Just (2007) je také nová a zdarma, ale reálně by žádný kandidát na primární zkoušku CICM nikdy nepotřeboval tolik podrobností jako tato.

Cévní zásobení ledvin

Každá ledvina je zásobena renální tepnou, což je v podstatě velká svalová tepna a hlavní větev aorty. Každá z nich má délku asi 4-5 cm a průměr 5-10 mm, přičemž jedna je obvykle o něco větší než druhá. Těsně před vstupem do parenchymu se lidské ledvinové tepny obvykle dělí na přední a zadní hlavní větve, které se zase dělí na segmentální tepny. Uvnitř ledviny neexistuje mezi těmito tepnami žádná anastomóza, tj. každá větev je koncovou větví a ischemie jedné segmentální tepny způsobí regionální ischemii v území jejího rozvodu (Bertram, 2000).

Shrnem lze arteriální a žilní oběh ledviny představit jako sekvenční seznam cév:

• Renální tepna, větev aorty
• Přední a zadní hlavní větve renální tepny
• Segmentální tepny (velké koncové tepny)
• Interlobární tepny, které vstupují do ledvinné tkáně na hranici mezi kůrou a dření
• Arkuátní tepny, které probíhají obloukovitě mezi kůrou a dření
• Kortikální radiální tepny, které vystupují radiálně z centra směrem k ledvinnému pouzdru
• Aferentní arterioly, které zásobují glomerulus
• Glomerulární kapiláry,
• Eferentní arterioly, které odvodňují glomerulus a sestupují do dřeně
• Peritubulární kapiláry, které obklopují kortikální tubuly
• Vasa recta, sestupné a vzestupné přímé cévy, které obklopují Henleovu kličku na její cestě do dřeně ledviny
• Arkuátní žíly, do nichž ústí vzestupné vasa recta
• Mezilalůčkové žíly, které sbírají krev z arkuátních žil
• Renální žíla, která ústí do dolní duté žíly

Zde uvedená schémata jsou převzata z vynikající knihy „Structural organisation of the mammalian kidney“ od Krize & Kaisslinga (1992). Při zpětném pohledu je třeba uznat, že původní obrázky nepotřebovaly přidanou anotaci a dětinské kolorování. Ale…

Fyziologický význam ledvinných cév pro filtrační funkci ledvin je diskutován na jiném místě. V této kapitole zaměřené na cévy je pravděpodobně důležité zaměřit se na nejunikátnější vlastnosti ledvinové mikrocirkulace:

• Ledvinová cirkulace má dvě kapilární sítě:
  • Vysokotlakou kapilární síť, kterou jsou glomerulární kapiláry
  • Nízkotlakou kapilární síť, peritubulární kapiláry
• Odpor aferentních a eferentních arteriol, na obou stranách vysokotlakých glomerulárních kapilár, je důležitým mechanismem kontroly glomerulární filtrace

Průtok krve ledvinami

Přibližně 20-25 % celkového srdečního výdeje končí průtokem ledvinami. To je nakonec asi 400 ml/100 g tkáně/min, tedy asi 1000 ml za minutu; tj. přibližně osmkrát více než mozkem. To se samozřejmě bude značně lišit podle toho, čí ledviny měříte; například Bergström (1959) získal u skupiny zdravých dobrovolníků výsledky v rozmezí od 660 ml/min do 2190 ml/min.

Je zřejmé, že tento průtok krve zcela nesouvisí s metabolickou aktivitou ledvin. Celkově ledviny extrahují pouze asi 10-15 % dodaného kyslíku, a saturace ledvin žilním kyslíkem je proto relativně vysoká (~ 85 %). Z toho by se dalo usuzovat, že buňky ledvin musí být neustále obklopeny luxusním přebytkem kyslíku, ale ve skutečnosti tomu tak není. Veškerý průtok krve směřuje do kůry (kde se nacházejí glomeruly), přibližně 500 ml/100 g/min neboli 95 % celkového průtoku, zatímco do dřeně proudí pouze 20-100 ml/min krve. A ve dřeni se nacházejí všechny usilovně pracující tubulární buňky, které pilně vysávají veškerý sodík z tubulární tekutiny. Tento proces není z metabolického hlediska levný, protože 99,5 % odfiltrovaného sodíku je třeba získat zpět, a proto má dřeň ledvin na svou hmotnost velmi vysokou metabolickou aktivitu – tvoří pouze 0,5 % celkové tělesné hmotnosti, ale spotřebuje 7 % celkového množství kyslíku.

Jak se dalo očekávat, při takové spotřebě kyslíku je ledvinová dřeň pravděpodobně chronicky chudá na kyslík a má poměrně vysoký poměr extrakce kyslíku. Leichtweiss et al (1969) skutečně naměřili pO2 dřeně ledvin kolem 8-10 mmHg. Horší je těsná blízkost interlobulárních cév a vasa recta ve dřeni, což umožňuje difúzi kyslíku z arteriální krve přímo do venózní, a tím okrádání hlubší dřeňové tkáně. A konečně, průtok krve ledvinami do dřeně musí být nízký, jinak se všechny ty pečlivě vybudované koncentrační gradienty odplaví. Shrnuto a podtrženo, abychom byli schopni koncentrovat moč, musíme ledvinovou dřeň neustále udržovat na hranici kyslíkového hladovění.

Takže energeticky nejnáročnější činností, kterou ledviny provádějí, je reabsorpce sodíku, k níž dochází v ledvinové dřeni. A množství sodíku dodávaného do ledvin závisí na rychlosti glomerulární filtrace, která závisí na průtoku krve. Metabolická potřeba ledvin je tedy určena průtokem krve, a ne naopak. Jinými slovy, pokud perfundujete ledviny menším množstvím krve, bude potřeba méně sodíku k čerpání, a tedy i méně metabolického paliva. V důsledku toho se extrakce kyslíku ledvinami příliš neliší při různých rychlostech průtoku krve (Levy, 1960).

Autoregulace průtoku krve ledvinami

Jelikož průtok krve ledvinami je důležitým faktorem určujícím glomerulární filtraci a clearance solutů, je logické, že byste chtěli, aby zůstal stabilní v širokém rozsahu systémových podmínek. To je ve skutečnosti pozorováno. Následující autoregulační graf, vztah průtoku krve ledvinami a systémového arteriálního tlaku, je obvykle v učebnicích uváděn na podporu tohoto konceptu:

Existuje mnoho permutací tohoto grafu a je natolik všudypřítomný, že na něj autoři přestali odkazovat v odborných publikacích. Zde je několik reprezentativních příkladů z oficiálně znějících zdrojů (Burke et al, 2014 a Ravera et al, 2006):

Tento graf je pravděpodobně tak neuvěřitelně variabilní a špatně odkazovaný, protože nepatří žádnému jedinému autorovi. Myšlenku, že ledviny udržují stabilní průtok krve při měnícím se perfuzním tlaku, poprvé objevil v souvislosti s modelem hemoragického šoku Rein & Rossler (1929), ale pak doslova stovky autorů provedly tisíce experimentů zkoumajících všechny možné permutace oběhu a každý vytvořil nějakou křivku tlaku a průtoku. Zde nabízíme reprezentativní obrázek (vybraný v podstatě náhodně) z práce Rothe et al (1971). Ukazuje většinu důležitých rysů.

Mezi učebnicemi a vydavateli existují výrazné rozdíly, pokud jde o způsob označení a zobrazení tohoto grafu, přičemž mnozí se rozhodli používat skutečné hodnoty průtoku místo relativních nebo systolický arteriální tlak místo průměrného. Někteří (jako autor výše) neuvádějí, jaký tlak měřili. Zapamatování si jakýchkoli konkrétních hodnot tlaku pro účely zkoušky se tak stává ještě směšnějším. V případě, že něčí potřeba úplnosti trvá na čísle, mohl by udělat hůře než si vypůjčit od zkoušejících na vysoké škole, kteří ve své odpovědi uváděli, že průtok krve ledvinami zůstává „konstantní proti arteriálnímu krevnímu tlaku 75 – 160 mmHg“. Nakonec nejdůležitějším znakem, který je třeba na tomto grafu označit, je plošina „normálního“ průtoku, která je patrná v určitém normálním rozmezí krevního tlaku.

Tato autoregulace nastává na úrovni aferentní arterioly, těsně před vstupem krve do glomerulu. Dochází k ní třemi hlavními mechanismy: rychlým myogenním mechanismem, pomalejším mechanismem souvisejícím s rychlostí přísunu solí do juxtaglomerulárních buněk (tubuloglomerulární zpětná vazba) a třetím mechanismem, který je ještě pomalejší a který nemá zvlášť uspokojivé vysvětlení.

Myogenní autoregulace průtoku krve ledvinami

Tato vlastnost renálních aferentních arteriol je ve skutečnosti společná prakticky všem ostatním značkám arteriol a zdá se, že jde o vnitřní vlastnost hladké svaloviny (v tom smyslu, že endotel k ní zjevně není nezbytný, protože arterioly zbavené endotelu ji stále mají). Stručně řečeno, když se zvýší tlak (tah) na stěnu arterioly, arteriola se v reakci na to zúží. Tím se zvýší cévní odpor, a proto průtok zůstává stejný, i když se tlakový gradient změnil. Tento proces je velmi rychlý (z nuly na zúžení za méně než 10 sekund) a podílí se asi 50 % na celkové regulační kapacitě ledvinných cév. Mechanismus, pokud je někomu známo, souvisí s depolarizací membrán, k níž dochází v reakci na roztažení, ale co přesně ji spouští a jak probíhá na molekulární úrovni, si nikdo není zcela jistý. Schubert & Mulvany (1999) se tím zabývá podrobněji, než by kdy bylo nutné pro účely zkoušky, a čtenáře tam odkážeme, pokud chce něco víc než jen stručný přehled.

Regulace průtoku krve ledvinami pomocí tubuloglomerulární zpětné vazby

Na rozdíl od myogenní reakce je tubuloglomerulární zpětná vazba (TGF) něčím, co je pro ledviny jedinečné. Skvěle ji popsal Volker Vallon (2003); aniž bychom zacházeli do přílišných podrobností, lze tento mechanismus shrnout takto:

• Reabsorpce soli z Henleovy kličky je aktivní proces
• Tento proces je vysoce závislý na množství dostupné soli, tj. na rychlosti průtoku tubulární tekutiny
• Zvýšený glomerulární průtok krve zvyšuje průtok tubulární tekutiny (protože zvyšuje glomerulární filtraci)
• Zvýšený glomerulární průtok krve tedy zvyšuje množství soli reabsorbované Henleovou kličkou, a tím se zvýší přísun soli do macula densa
• Změny koncentrace soli vnímá macula densa prostřednictvím kotransportéru Na+-K+-2Cl- (NKCC2) ve své luminální membráně.
• Tím dochází ke zvýšení uvolňování ATP z buněk macula densa
• Tento ATP pak buď aktivuje specifické purinové receptory na aferentní arteriole, nebo je přeměněn na adenosin (který pak působí na A1-adenosinové receptory).
• Celkovým efektem je, že zvýšená dodávka soli do nefronu vede ke snížení glomerulárního průtoku krve, což snižuje dodávku soli (tj. jedná se o mechanismus negativní zpětné vazby

Tento mechanismus je podstatně pomalejší než myogenní regulace. Abychom hrubě zrekonstruovali některá aktuální data ze zvířecího prostředí od Justa (2007), je níže uveden časový průběh těchto mechanismů.

Jak vidíte, třetí regulační mechanismus někteří autoři popisují, ale pravděpodobně není příliš důležitý (tvoří méně než 15 % celkové regulační kapacity) a – což je nejdůležitější – v učebnicích a v oficiálních odpovědích CICM SAQ se obvykle neuvádí. Tento mechanismus lze prokázat zrušením tubuloglomerulární zpětné vazby pomocí frusemidu. Pomalá autoregulační odezva je stále patrná, ale zjevně nesouvisí s dodávkou solí do ledvin.

Vliv sympatické inervace

Autonomní nervový systém inervuje a řídí oběh ledvin způsobem, který je regulační, ale ne autoregulační, v tom smyslu, že tento mechanismus nereaguje na změny tlaku, aby udržel stabilní průtok. Místo toho je průtok krve ledvinami tímto řídicím systémem záměrně zvyšován nebo snižován. V literatuře existují mnohem lepší přehledy tohoto tématu (např. Johns et al, 2011).

Sympatická inervace ledvin: Cévní struktury ledvin jsou inervovány sympatickými vlákny vycházejícími z okolí T11-L3. Tato pregangliová vlákna pak přecházejí do ganglií, které mohou být u různých jedinců velmi variabilní – paravertebrální, prevertebrální, aortokorenální, splanchnická, celiakální a horní mezenterická ganglia jsou všechny legitimní možnosti a neexistuje žádná předvídatelná „míšní úroveň“. Aby to bylo ještě složitější, každá ledvina je inervována jinou úrovní a skupinou ganglií. Odtud postgangliová sympatická vlákna vstupují do ledviny spolu s renální arterií a dělí se na síť jednotlivých vláken, která pronikají do kůry a dřeně. Barajas et al (1992) je trpělivě sledovali až k jejich cíli a nalezli sympatická nervová zakončení na mnoha místech, včetně těch zřejmých (aferentní a eferentní arterioly) i překvapivých (např. granulární buňky juxtaglomerulárního aparátu, segmenty tubulů atd.) Při bližším pohledu jsou tato nervová zakončení plná noradrenalinu.

Vliv stabilního tonu sympatiku: Za normálních okolností, při pěkně klidném autonomním nervovém systému, jakýkoli malý vliv sympatických nervů skončí skrytý pod přikrývkou renální myogenní a tubuloglomerulární autoregulace. Nikdy to není vidět. Nicméně i když je jejich vliv nenápadný, je zjevně významný. Když Kompanowska-Jezierska et al (2001) denervovali některé ledviny potkanů, zvýšil se kortikální průtok krve o 25 %, což ilustruje velikost normálního klidového tonu sympatiku.

Účinek aktivace renálních sympatických vláken: Když je autonomní nervový systém rozzuřen nějakým silným podnětem (například šokovým stavem nebo ohavně hrubým kolegou), dochází k několika účinkům:

• Vazokonstrikce renálních cév
• Zvýšená reabsorpce sodíku a vody v tubulech
• Zvýšené uvolňování reninu z juxtaglomerulárních buněk

Renální vazokonstrikce, dříve tichá v pozadí, se nyní stává mnohem razantnější. Nepřebíjí ani tak renální autoregulaci krevního průtoku, ale spíše mění tvar autoregulační křivky. Zde je tento koncept znázorněn grafem, který jsme si vypůjčili od Stadlbauera et al (2008) a Perssona (1990):

To má pravděpodobně smysl v kontextu celotělové reakce na něco hemoragického. Obrana cirkulujícího objemu také nutně zahrnuje neplýtvání krví na perfuzi ledvin. Ve skutečnosti by bylo hezké, kdyby regulovaly svůj vlastní průtok krve způsobem, který ušetří více krve pro zbytek organismu.

Jak nízko můžete jít? V odpovědi na zkoušku CICM se uvádí 10 % jako minimum, na které může klesnout průtok krve sympaticky zúženými ledvinami. To je sice teoretický údaj a nelze dohledat, odkud pochází, ale zdá se být věrohodný. Když Dibona & Sawin (1999) mučil některé ledviny elektrickými šoky, nakonec vytvořil tento graf, který jasně ukazuje, že průtok krve ledvinami může při dostatečné stimulaci klesnout až pod 70 %.

Možná by se dala zvýšit stimulace sympatiku a vytvořit ještě větší vazokonstrikci. Kde by to skončilo? Zkoušející CICM uvádějí 10 %, ale to se zdá jako poměrně arbitrární místo, kde se zastavit. Jistě, minimální průtok jakoukoli cévou je ve skutečnosti nulový, alespoň teoreticky. Samozřejmě, že v praxi u lůžka se s něčím takovým nikdy nesetkáte v žádném klinickém scénáři zahrnujícím skutečného živého pacienta, ale tohle je vyšinutá fyziologie. Když Spencer et al (1954) vstříkli 3µg bolusu noradrenalinu přímo do obnažených ledvinových tepen psa, dostali přesně nulový průtok:

Vliv aktivace sympatiku na glomerulární filtraci je často minimální, alespoň při středních úrovních aktivace. Z výše uvedeného grafu by se dalo předpokládat, že snížení průtoku krve ledvinami povede k úměrně snížené glomerulární filtraci. To se však neděje. Nebo alespoň pokles glomerulární filtrace není tak velký jako pokles průtoku krve ledvinami. Je to proto, že eferentní tubulus se zužuje mnohem více než aferentní, čímž vytlačuje více krve přes glomerulus, i když se průtok krve ledvinami snižuje. Rozsah tolerance podnětu je překvapivě velký. Mills et al (1960) podávali psům sympatomimetika a pozorovali, že pokud nebylo na palubě dostatečné množství vazokonstrikčních látek, které by zvýšily krevní tlak o 40 %, zůstala rychlost glomerulární filtrace v podstatě nezměněna.