Joe Jackson začal svou profesionální baseballovou kariéru v roce 1908 v organizaci Philadelphia Athletics. První dva roky se Jackson pohyboval mezi nižší a vyšší ligou a za Athletics odehrál pouze deset zápasů. Jackson byl stále nespokojenější a v roce 1911 byl vyměněn do Cleveland Naps, kde odehrál svou první celou sezónu. Clevelandská organizace se nakonec v roce 1915 přejmenovala na Indians. V tomto roce Jackson dosáhl pálkařského průměru 0,408, což je dodnes platný rekord pro nováčkovské sezóny. Na vrcholu své kariéry měl Jackson pálkařský průměr 0,395 a v roce 1912 vedl Americkou ligu v počtu tripletů. V následujícím roce Jackson vedl ligu se 197 odpaly a průměrem .551.
V srpnu 1915 byl Jackson vyměněn do Chicaga White Sox. I v novém prostředí jeho ohromná kariéra pokračovala. V roce 1917 se Jacksonovi a White Sox podařil největší úspěch v celém baseballu, titul ve Světové sérii. Během této série Jackson odpálil 0,307 a dovedl White Sox k vítězství nad New York Giants.
V roce 1919 se Jackson a White Sox opět ocitli v boji o další prsten Světové série. Jackson během základní části odpálil 0,351 a ve Světové sérii 0,375 s perfektním polem. Silně favorizovaní Sox se ocitli v prohrané bitvě proti Cincinnati Reds. Během následujícího roku, kdy měl pálkařský průměr .385 a vedl americkou ligu v počtu tripletů, byl Jackson suspendován po obvinění, že osm členů White Sox hodilo předchozí Světovou sérii. V roce 1921 chicagská porota Jacksona zprostila obvinění, že pomáhal zmanipulovat Světovou sérii 1919, ale Kenesaw Mountain Landis, první komisař baseballu, se postavil proti rozsudku a zakázal všem osmi hráčům, včetně Joea Jacksona, doživotně hrát baseball.