Souvislost tachykardie s vysokým krevním tlakem a metabolickými abnormalitami

Existuje řada důkazů, že zvýšená klidová tepová frekvence je spojena s vyšším rizikem rozvoje trvalé hypertenze a se zvýšenou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou.1234 Důvod této souvislosti není jasný; mohl by souviset s pozorováním v některých studiích souvislosti mezi tachykardií a dalšími rizikovými faktory, jako je vysoký krevní tlak (TK), kouření a konzumace alkoholu.234567 Navíc není dobře známo, zda je kardiovaskulární riziko související se srdeční frekvencí rovnoměrně rozloženo v celém rozsahu srdeční frekvence, nebo je vlastní pouze podskupině populace s „abnormálně“ vysokou úrovní srdeční frekvence. Dalším aspektem, který je třeba objasnit, je, zda vysoká srdeční frekvence odráží abnormální vnitřní regulaci kardiostimulátoru, nebo zda je způsobena poplachovou reakcí spojenou s návštěvou lékaře a dalšími podněty z prostředí.

Abychom tuto kontroverzní otázku osvětlili, studovali jsme rozložení srdeční frekvence a její vztah k krevnímu tlaku a dalším klinickým proměnným u tří bělošských populací. Prvním cílem našeho šetření bylo zjistit, zda lze variabilitu srdeční frekvence v těchto populacích vysvětlit jediným normálním rozdělením, nebo směsí dvou rozdělení. K oddělení dvou subpopulací jsme použili jednorozměrnou analýzu směsí, statistický test navržený v laboratoři v Ann Arbor.8 Pokud se podařilo identifikovat dvě subpopulace s „normální“ a „abnormálně“ vysokou srdeční frekvencí, zkoumali jsme, zda se liší v hodnotách krevního tlaku, lipidů, glukózy po zátěži a inzulinu, pokud byly k dispozici. Nakonec jsme u dvou populací, u nichž byla zaznamenána 24hodinová ambulantní srdeční frekvence a TK, porovnali distribuci klinické srdeční frekvence s distribucí srdeční frekvence měřené v ambulantních podmínkách.

Metody

Byly zkoumány soubory dat tří populací studovaných v různých zemích (tabulka 1). Analyzována byla severoevropská obecná populace (belgická)9 , severoamerická obecná populace (Tecumseh Blood Pressure Study, Spojené státy americké)10 a populace s hypertenzí I. stupně zařazená do multicentrické italské studie (studie HARVEST)11 . Věk subjektů se pohyboval od 20 do 88 let v belgické populaci, od 17 do 41 let ve studii Tecumseh a od 18 do 45 let ve studii HARVEST. Podrobné informace o klinických charakteristikách těchto tří populací byly podrobně popsány jinde.9101112 Všechny studie byly schváleny místními institucionálními etickými komisemi a subjekty poskytly informovaný souhlas. Postupy použité v těchto studiích byly v souladu s institucionálními pokyny.

PBP a srdeční frekvence byly ve třech studiích hodnoceny podle doporučení mezinárodních vědeckých společností, ale podmínky, za kterých byly měřeny, a počet měření, na jejichž základě byly vypočítány, se v jednotlivých studiích lišily (tabulka 1). Ve studiích Tecumseh a HARVEST měřil tlak a srdeční frekvenci lékař, zatímco v belgické studii byly měřeny automatickým přístrojem (Dinamap, Critikon Co). Počet provedených měření se ve třech studiích pohyboval od dvou do šesti (tabulka 1). Tlak a srdeční frekvence byly ve studii HARVEST měřeny v poloze vleže a v ostatních dvou studiích vsedě.

V belgické studii a studii HARVEST byly tlak a srdeční frekvence zaznamenávány také pomocí 24hodinového ambulantního monitorování. V obou studiích byly použity pouze přístroje validované podle doporučení British Hypertension Society13 a Association for the Advancement of Medical Instrumentation14. Metody použité při použití přístrojů a analýze záznamů byly obsáhle popsány jinde.1516

Ve všech studiích byla odebrána anamnéza a antropometrické údaje a byly odebrány vzorky krve nalačno pro rutinní biochemické vyšetření. V belgické studii byla stanovena také sérová glukóza po zátěži 75 g glukózy a ve studii Tecumseh byl měřen inzulin nalačno. Další podrobnosti o metodách použitých ve studiích byly publikovány dříve.9101112

Statistická analýza

Nezávislá souvislost srdeční frekvence s krevním tlakem ve třech populacích byla studována pomocí vícenásobné dopředné krokové regresní analýzy s použitím krevního tlaku jako závislé proměnné a srdeční frekvence, věku, indexu tělesné hmotnosti (BMI), kouření, příjmu alkoholu a návyků fyzické aktivity jako nezávislých proměnných.

Rozložení srdeční frekvence v populacích stratifikovaných podle pohlaví bylo posouzeno pomocí Shapiro-Wilkova testu, a pokud bylo přítomno nenormální rozložení, byla data kontrolována pomocí Q-Q grafu. Q-Q graf vykresluje empirické kvantily proti teoretickým kvantilům pro normální rozdělení.17 Pokud má rozdělení zkoumané proměnné stejný tvar jako referenční rozdělení, je Q-Q graf lineární (obr. 1c). Pokud je rozdělení zkreslené a/nebo kurtóza se liší od 0, jeden nebo oba konce grafu se odchylují od referenční přímky (obr. 1a). Pro objektivnější určení, kdy se vzorec bodů odchyluje od srovnávací přímky, lze odhadnout 95% meze spolehlivosti pro normální Q-Q graf.17 Pro lepší vizuální kontrolu byly následně grafy dopočítány, a to odečtením hodnot srovnávací přímky od datových bodů.18 Při tomto přístupu jsou odchylky od srovnávací hodnoty lépe viditelné (obr. 1b a 1d).

V populacích, v nichž bylo rozložení srdeční frekvence zkreslené, jsme použili jednorozměrnou analýzu směsí, abychom zjistili, zda se zdánlivě heterogenní populace skládá z více než jedné homogenní normální subpopulace.8 Analýza směsí je technika používaná v biologických vědách ke zkoumání pravděpodobnosti, že směs normálních rozdělení lépe vysvětluje variabilitu znaku než jedno rozdělení. Typickým výsledkem překrývání subpopulací jsou pozorování, která lze zařadit do některé ze skupin. Jedinci byli zařazeni do obou subpopulací pomocí klasifikačního pravidla založeného na pravděpodobnosti, která minimalizuje očekávaný celkový počet chybných klasifikací a umožňuje určit spolehlivou mezní úroveň mezi oběma skupinami. V populacích, v nichž se obě subpopulace lišily věkem a BMI, byla po úpravě na výše uvedené proměnné vytvořena následná analýza směsí. Další podrobnosti o tomto statistickém postupu byly publikovány jinde.19

Srovnání mezi podskupinami bylo provedeno Studentovým t testem pro spojité proměnné a χ2 pro kategoriální proměnné. V podskupinách, v nichž se významně lišily věk, BMI, kouření, příjem alkoholu a fyzická aktivita, byl použit postup obecného lineárního modelu pro výpočet hladin krevního tlaku a biochemických parametrů upravených o výše uvedené matoucí faktory.

Pokud není uvedeno jinak, jsou údaje vyjádřeny jako průměr±SEM. Významnost byla přijata při P<.05.

Výsledky

Ve všech populacích byla průměrná tepová frekvence vyšší u žen než u mužů a nižší u belgické populace, u které byla měřena automatickým přístrojem (tabulka 1). BMI byl ve všech třech populacích podobný a byl vyšší u mužského pohlaví.

Regresní analýzy

Pro posouzení souvislosti srdeční frekvence se systolickým TK, diastolickým TK a průměrným TK byla provedena řada vícerozměrných regresních analýz (model viz „Metody“). Pro stručnost jsou uvedeny pouze výsledky pro průměrný TK (tabulka 2). Ve všech populacích se ukázalo, že srdeční frekvence je významným nezávislým prediktorem TK u mužů i žen. Asociace mezi tlakem a srdeční frekvencí však byla mnohem silnější u mužů než u žen. U mužů vysvětlovala srdeční frekvence 10 %, 12,2 % a 4,9 % rozptylu průměrného TK v belgické populaci, v populaci Tecumseh a v populaci HARVEST. Odpovídající hodnoty u žen byly 3,1 %, 3,8 % a 4,3 %.

V belgické populaci a populaci HARVEST bylo možné studovat také vztah 24hodinového TK k 24hodinové srdeční frekvenci. V obou studiích byl vztah mezi tlakem a srdeční frekvencí slabší u 24hodinového než u klinického měření.

Rozložení srdeční frekvence v populacích

U mužů ze tří populací bylo klinické rozložení srdeční frekvence nenormální (P<,0001 podle Shapiro-Wilkova testu), s pozitivními koeficienty šikmosti ve všech studiích (rozsah .57 až .82). U žen byla srdeční frekvence nenormálně rozložena pouze v populaci Tecumseh (P<,0001), s koeficientem šikmosti .49, a byla normálně rozložena ve studiích Belgian a HARVEST.

Kartogram Q-Q srdeční frekvence byl u žen z populací Belgian a HARVEST lineární. Naopak zřetelný odklon od horního konce referenční (normální) přímky směrem k vyšším hodnotám srdeční frekvence byl pozorován u mužů ze tří populací a u žen ze studie Tecumseh. Zjištění pro populaci HARVEST jsou znázorněna na obr. 1.

V belgické studii i ve studii HARVEST vykazovala 24hodinová srdeční frekvence zaznamenaná mimo nemocnici normální rozdělení.

Klasifikace pomocí analýzy směsí

U mužů a žen, u nichž graf Q-Q vykazoval zkreslené rozdělení, analýza směsí identifikovala dvě podskupiny. Na obr. 2 jsou uvedeny výsledky týkající se populace Tecumseh. Ve všech populacích měla větší skupina nižší hodnoty srdeční frekvence („normální“ srdeční frekvence) a menší skupina měla vyšší hodnoty („vysoká“ srdeční frekvence). Po klasifikaci jsme pomocí testu diskutovaného v práci Schorka a Schorka19 mohli zamítnout hypotézu o jediném zkresleném rozdělení ve prospěch směsi dvou rozdělení (vše P<.0001).

Hranice srdeční frekvence mezi oběma subpopulacemi se v jednotlivých populacích lišila a v rámci populace Tecumseh byla o něco vyšší u ženského pohlaví (tabulka 3). Podle očekávání byla u mužů nejnižší mezní hodnota zjištěna v belgické studii. Podíl osob mužského pohlaví s vysokou srdeční frekvencí se pohyboval od 8,4 % (belgická populace) do 19,3 % (populace Tecumseh).

Věk, BMI a faktory životního stylu podle skupiny srdeční frekvence

Ve studii HARVEST byl věk u osob s vysokou srdeční frekvencí spíše nižší (tabulka 3). U belgických mužů byl BMI vyšší u subjektů s vysokou tepovou frekvencí. V ostatních dvou populacích nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v BMI. Muži s vysokou srdeční frekvencí byli ve studii HARVEST sedavější než muži s normální srdeční frekvencí (P=,004). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v kouření nebo konzumaci alkoholu podle výše srdeční frekvence.

Belgičtí a HARVEST muži s tachykardií na základě klinického měření měli také vyšší hodnoty ambulantní srdeční frekvence ve srovnání s osobami s normální klinickou srdeční frekvencí. Průměrná 24hodinová srdeční frekvence byla 78,4±1,9 tepů za minutu (bpm) u belgických mužů s vysokou klinickou srdeční frekvencí a 70,0±0,4 tepů za minutu u osob s normální srdeční frekvencí (P<.0001). Odpovídající hodnoty u mužů ze skupiny HARVEST byly 76,5±0,8 bpm a 70,5±0,3 bpm (P<.0001).

TK a výsledky krevních testů podle skupiny srdeční frekvence

V tabulce 4 je uveden TK upravený o matoucí faktory (viz „Metody“) u osob s normální srdeční frekvencí a vysokou srdeční frekvencí. U mužů všech populací byl systolický i diastolický TK vyšší u subjektů s vysokou srdeční frekvencí. Rozdíl mezi skupinami v diastolickém tlaku nedosáhl v populaci HARVEST úrovně statistické významnosti. U žen z populace Tecumseh nebyly zjištěny žádné rozdíly v tlaku podle úrovně srdeční frekvence.

U mužů byly celkový cholesterol a triglyceridy očištěné od matoucích faktorů (viz „Metody“) více zvýšené u osob s vysokou srdeční frekvencí než u osob s normální srdeční frekvencí. Rozdíly byly významné ve studiích Tecumseh (4,8±0,1 mmol/l oproti 4,6±0,04 mmol/l; P=,03) a HARVEST (5,3±0,1 mmol/l oproti 5,1±0,03 mmol/l; P=,02) pro cholesterol a v belgické populaci pro triglyceridy (4,2±0,5 mmol/l oproti 3,1±0,1 mmol/l; P=,04). U žen z Tecumseh nebyly zjištěny žádné rozdíly v lipidech související se srdeční frekvencí.

U belgických mužů se ukázalo, že glukóza po zátěži je mnohem vyšší u osob s vysokou srdeční frekvencí než u osob s normální srdeční frekvencí a činí 5,9±0,2 mmol/l u prvně jmenovaných a 5,0±0,1 mmol/l u druhých (P<.0001). Podobné výsledky byly získány pro inzulin nalačno ve studii Tecumseh (obr. 3): U osob s vysokou srdeční frekvencí byl inzulin významně zvýšen ve srovnání s osobami s normální srdeční frekvencí. Rozdíl byl větší u mužského pohlaví.

Diskuse

Předchozí studie prokázaly, že klidová klinická srdeční frekvence je nezávislým rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění dospělých obecně a zejména pro ischemickou chorobu srdeční.1234 Patogeneze souvislosti mezi zvýšenou srdeční frekvencí a kardiovaskulárním onemocněním však zůstává nejasná. Byla postulována řada mechanismů této souvislosti. Údaje ze zvířecích modelů naznačují, že aterogenní působení vysoké srdeční frekvence může souviset s jejím vlivem na charakteristiky krevního průtoku, což by podporovalo vznik lézí arteriální stěny.2021 Podle některých autorů může tachykardie pouze poukazovat na špatnou fyziologickou kondici a/nebo subklinickou ztrátu srdeční rezervy.34 Kromě toho se postuluje, že zvýšená srdeční frekvence může odrážet vyšší spotřebu tabáku nebo alkoholu,34 což jsou dobře známé rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Část vlivu na ischemickou chorobu srdeční byla přisuzována vysokému krevnímu tlaku, který se v několika studiích jevil jako konzistentně pozitivně korelovaný s tepovou frekvencí,567 ale povaha tohoto vztahu zůstává nejasná.

Metodologické otázky

V této studii byl vztah mezi tepovou frekvencí a krevním tlakem posuzován na základě analýzy tří populací. Abychom posoudili, zda rozdíly v životních návycích mohou ovlivnit vztah tachykardie s hypertenzí a dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory, studovali jsme dvě západní obecné populace z různých geografických oblastí.910 Analýza souboru dat HARVEST11 nám umožnila zjistit, zda vztah mezi tachykardií, zvýšeným TK a metabolickými abnormalitami platí i u hypertenzní populace, a porovnat výsledky klinických měření s výsledky získanými pomocí 24hodinových záznamů.

Statistická analýza těchto populací nám umožnila zjistit, zda základní faktory mohou mít na celkové rozložení srdeční frekvence malý vliv (mikrofenové faktory) nebo velký vliv (megafenové faktory).22 Většina kvantitativních znaků, jako je srdeční frekvence, je ovlivněna pouze mikrofenovými faktory, které mohou být produktem individuálního genomu, vlivů prostředí a jejich interakce.22 Megafenové faktory jsou vzácné, ale pokud jsou přítomny, mají tendenci posunout průměrnou hodnotu postižené podskupiny od průměrné hodnoty osob, které postiženy nejsou. V tomto případě směs dvou rozdělení pravděpodobně vysvětlí variabilitu znaku lépe než jedno rozdělení. Protože rozložení srdeční frekvence u většiny našich subjektů bylo zkreslené, chtěli jsme zjistit, zda toto zkreslení není důsledkem existence dvou statisticky oddělených populací. K tomu jsme použili jednorozměrnou analýzu směsí, což je zcela objektivní způsob, jak zjistit existenci více než jedné homogenní subpopulace v rámci zjevně heterogenní populace.8

Prevalence a klinický význam tachykardie

V této studii jsme zjistili těsnou korelaci mezi TK a srdeční frekvencí ve všech populacích a tento vztah přetrvával i po úpravě na další faktory potenciálně ovlivňující srdeční frekvenci. Tato souvislost byla silnější u mužského pohlaví. Je však třeba zdůraznit, že srdeční frekvence vysvětlovala pouze malou část rozptylu TK (4,9 % až 12,2 % u mužů). Ačkoli se tedy souvislost mezi srdeční frekvencí a tlakem zdá být ze statistického hlediska silná, klinický význam této souvislosti je minimální. Na druhou stranu analýza směsí ukázala, že u mužů napříč všemi populacemi byla tato asociace vysvětlena především subpopulací subjektů s „vysokou“ srdeční frekvencí, kteří měli vyšší hodnoty TK. Podíl mužů s tachykardií se pohyboval od 8,4 % do 19,3 %. Mezi ženami bylo možné nalézt rozdělení na subjekty s vysokou a normální srdeční frekvencí pouze ve studii Tecumseh, ale mezi těmito dvěma subpopulacemi nebyl pozorován žádný rozdíl v tlaku. Rozdíl v závislosti na pohlaví ve vztahu mezi srdeční frekvencí a TK byl již dříve zaznamenán jinými autory.25

Dalším zajímavým zjištěním této analýzy je, že muži s tachykardií měli také vysoké hodnoty cholesterolu a triglyceridů, vysoký inzulin nalačno a zvýšenou glykemii po zátěži, což jsou charakteristické znaky syndromu inzulinové rezistence.23 To může vysvětlovat, proč se u osob se zvýšenou srdeční frekvencí v pozdějším věku vyvine trvalá hypertenze, jak dokládají prospektivní studie provedené buď u mladých24 , nebo dospělých jedinců.125 Vyšší krevní tlak, nadváha a poruchy metabolismu glukózy jsou známé rizikové faktory budoucí hypertenze. Seskupení těchto rizikových faktorů spolu s dyslipidemií, označované jako syndrom X,23 zjištěné v této analýze u subpopulací s vysokou tepovou frekvencí může vysvětlovat, proč je kardiovaskulární morbidita u jedinců s tachykardií vyšší.

Protože v této studii tvrdíme, že jedním z hlavních faktorů určujících rozložení srdeční frekvence v obecné populaci je megafenetický faktor, zdá se vhodné diskutovat o povaze tohoto faktoru a pokusit se objasnit patofyziologický vztah mezi tachykardií, hypertenzí a metabolickými abnormalitami. Jak bylo uvedeno výše, ve všech populacích mužů jsme zjistili zkreslené rozložení klinické srdeční frekvence a vysoce významnou korelaci mezi klinickou srdeční frekvencí a klinickým tlakem. Když jsme studovali srdeční frekvenci a TK měřený mimo nemocnici v ambulantních podmínkách, srdeční frekvence nevykazovala zkreslené rozložení a její souvislost s TK byla slabší. Je známo, že TK a srdeční frekvence měřené na klinice částečně odrážejí poplachovou reakci na lékaře, která se může u jednotlivých osob značně lišit.26 Navíc bylo prokázáno, že TK a srdeční frekvence se v reakci na každodenní životní stresory mění stejným směrem, což naznačuje, že centrální vlivy působí na srdce a arterioly konsenzuálně.27 Celkově tato zjištění naznačují, že sympatický nervový systém hraje hlavní roli při kontrole srdeční frekvence a krevního tlaku, a naznačují, že v podskupinách osob, u nichž byla analýzou směsí zjištěna tachykardie, působí nadměrná aktivita sympatiku. Pokud předpokládáme, že tachykardie je markerem abnormální autonomní kontroly, je snazší pochopit, proč je spojena s klasickými rysy syndromu inzulínové rezistence a proč z dlouhodobého hlediska může vést k ateroskleróze a jejím komplikacím. Bylo totiž prokázáno, že nadměrná aktivita sympatiku může způsobovat inzulinovou rezistenci prostřednictvím α i β stimulace. Zdá se, že vazokonstrikce zprostředkovaná α-adrenergními receptory zhoršuje schopnost kosterních svalů využívat glukózu28 a bylo prokázáno, že α-adrenergní blokáda zlepšuje inzulinovou senzitivitu.29 Akutní stimulace β-receptorů infuzí adrenalinu způsobuje inzulinovou rezistenci, kterou lze zvrátit propranololem.30 Také chronická β-adrenergní stimulace může vést k inzulinové rezistenci, a to prostřednictvím přeměny malého na větší podíl inzulinorezistentních rychlých vláken v kosterních svalech.31 Vztah mezi hyperinzulinémií a abnormalitami lipidů je znám již dlouho a mechanismy zodpovědné za tento vztah byly objasněny.23

Klinické důsledky

Vzájemný vztah mezi srdeční frekvencí, TK a metabolickými abnormalitami, který ukázala tato analýza u mužů, naznačuje, že ačkoli tachykardie může odrážet krátkodobou emoční reakci na podmínky měření, neměla by být považována za neškodnou. Několik důkazů naznačuje, že tzv. fenomén bílého pláště je spojen s častějším poškozením cílových orgánů u hypertenze.101532 Údaje této studie tedy vyzývají k revizi postoje k osobám s vysokou srdeční frekvencí při klinickém vyšetření a naznačují, že tyto osoby by neměly být odmítány jako prostě „nervózní“. Nemohli jsme však poskytnout obecnou dělící hodnotu pro rozlišení osob s normální a vysokou srdeční frekvencí.

Prahová hodnota mezi tachykardií a normální srdeční frekvencí zjištěná analýzou směsí se ve třech populacích pohybovala od 75 do 85 tepů za minutu. Tyto rozdíly vyplývají z variability měření srdeční frekvence. Ve skutečnosti byla hraniční hodnota nižší (75 tepů za minutu) u belgické populace, u které byl použit automatický přístroj, čímž se předešlo psychickému stresu spojenému s přítomností lékaře. Mezinárodní vědecké společnosti stanovily přísná pravidla pro měření krevního tlaku, zatímco pro hodnocení srdeční frekvence nebyla vydána žádná zvláštní doporučení. A přesto jsou zdroje variability častější u měření tepové frekvence, které může být podstatně ovlivněno použitou metodou (EKG versus tepová frekvence) nebo polohou těla. Výpočet srdeční frekvence může být ovlivněn také počtem měření, který se v naší populaci pohyboval od dvou do šesti, délkou klidové doby před měřením (měřeními) nebo denní dobou, ve které se srdeční frekvence měří.

V této studii jsme poskytli podstatné důkazy o klinickém významu tachykardie, která by měla být klinickými lékaři považována za významný rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Aby bylo možné stanovit, jaké hodnoty srdeční frekvence by měly být považovány za rizikové, měly by být v budoucích studiích pečlivě standardizovány metody používané k měření srdeční frekvence.

Žádosti o reprodukci zasílejte na adresu: Prof Paolo Palatini, MD, Clinica Medica 1, University of Padova, via Giustiniani, 2, 35126 Padova, Itálie.