Farmakoterapeutická skupina: Ostatní léčiva pro obstrukční onemocnění dýchacích cest, inhalační léčiva, anticholinergika
ATC kód: R03B B04
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící, specifický antagonista muskarinových receptorů, v klinické medicíně často nazývaný anticholinergikum. Vazbou na muskarinové receptory v hladkém svalstvu průdušek inhibuje tiotropium-bromid cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, uvolňovaného z parasympatických nervových zakončení. Má podobnou afinitu k podtypům muskarinových receptorů, M1 až M5. V dýchacích cestách tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně antagonizuje receptory M3, což vede k relaxaci. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než 24 hodin. Dlouhé trvání je pravděpodobně způsobeno velmi pomalou disociací od receptoru M3, který vykazuje výrazně delší poločas disociace než ipratropium. Jako N-kvartérní anticholinergikum je tiotropium-bromid při inhalačním podání lokálně (broncho)selektivní a vykazuje přijatelné terapeutické rozmezí, než se mohou projevit systémové anticholinergní účinky.
Farmakodynamické účinky
Bronchodilatace je primárně lokální účinek (na dýchací cesty), nikoliv systémový. Disociace z M2-receptorů je rychlejší než z M3, což ve funkčních studiích in vitro vyvolalo (kineticky řízenou) selektivitu podtypu receptoru M3 oproti M2. Vysoká účinnost a pomalá disociace receptorů našla svůj klinický korelát ve významné a dlouhodobě působící bronchodilataci u pacientů s CHOPN.
Srdeční elektrofyziologie
Elektrofyziologie: Ve speciální QT studii, které se zúčastnilo 53 zdravých dobrovolníků, přípravek SPIRIVA 18 mcg a 54 mcg (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu 12 dnů významně neprodloužil QT intervaly EKG.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický vývojový program zahrnoval čtyři jednoleté a dvě šestiměsíční randomizované, dvojitě zaslepené studie u 2663 pacientů (1308 dostávalo tiotropium-bromid). Jednoletý program se skládal ze dvou placebem kontrolovaných studií a dvou studií s aktivní kontrolou (ipratropium). Obě šestiměsíční studie byly kontrolovány salmeterolem a placebem. Tyto studie zahrnovaly měření plicních funkcí a zdravotních výsledků dyspnoe, exacerbací a kvality života související se zdravím.
Funkce plic
Tiotropium bromid podávaný jednou denně zajistil významné zlepšení plicních funkcí (forsírovaný výdechový objem za jednu sekundu, FEV1 a forsírovaná vitální kapacita, FVC) do 30 minut po první dávce, které se udrželo po dobu 24 hodin. Farmakodynamicky ustáleného stavu bylo dosaženo během jednoho týdne, přičemž většina bronchodilatace byla pozorována třetí den. Tiotropium-bromid významně zlepšil ranní a večerní PEFR (vrcholový výdechový průtok) měřený denními záznamy pacienta. Bronchodilatační účinky tiotropium-bromidu se udržely po celou dobu jednoročního podávání bez známek tolerance.
Randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie u 105 pacientů s CHOPN prokázala, že bronchodilatace se ve srovnání s placebem udržovala po celý 24hodinový dávkovací interval bez ohledu na to, zda byl lék podáván ráno nebo večer.
Klinické studie (do 12 měsíců)
Dyspnoe, tolerance cvičení
Tiotropium-bromid významně zlepšil dyspnoe (hodnoceno pomocí Přechodového indexu dyspnoe.). Toto zlepšení se udrželo po celou dobu léčby.
Vliv zlepšení dušnosti na toleranci cvičení byl zkoumán ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u 433 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V těchto studiích šestitýdenní léčba přípravkem SPIRIVA významně zlepšila čas symptomy omezené výdrže při cvičení na bicyklové ergometrii při 75 % maximální pracovní kapacity o 19,7 % (studie A) a 28,3 % (studie B) ve srovnání s placebem.
Kvalita života související se zdravím
V devítiměsíční randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u 492 pacientů zlepšil přípravek SPIRIVA kvalitu života související se zdravím stanovenou pomocí celkového skóre dotazníku St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Podíl pacientů léčených přípravkem SPIRIVA, kteří dosáhli významného zlepšení celkového skóre SGRQ (tj. > 4 jednotky), byl o 10,9 % vyšší ve srovnání s placebem (59,1 % ve skupinách s přípravkem SPIRIVA oproti 48,2 % ve skupině s placebem (p=0,029). Průměrný rozdíl mezi skupinami byl 4,19 jednotek (p=0,001; interval spolehlivosti: 1,69 – 6,68). Zlepšení subdomén SGRQ-skóre bylo 8,19 jednotek pro „symptomy“, 3,91 jednotek pro „aktivitu“ a 3,61 jednotek pro „dopad na každodenní život“. Zlepšení všech těchto jednotlivých subdomén byla statisticky významná.
Exacerbace CHOPN
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 1 829 pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN tiotropium-bromid statisticky významně snížil podíl pacientů, u kterých došlo k exacerbacím CHOPN (32,2 % na 27,8 %), a statisticky významně snížil počet exacerbací o 19 % (1,05 na 0,85 příhod na pacienta za rok expozice). Kromě toho bylo 7,0 % pacientů ve skupině s tiotropiumbromidem a 9,5 % pacientů ve skupině s placebem hospitalizováno z důvodu exacerbace CHOPN (p=0,056). Počet hospitalizací z důvodu CHOPN se snížil o 30 % (0,25 na 0,18 příhod na pacienta za rok expozice).
Jednoroční randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami porovnávala účinek léčby 18 mikrogramy přípravku SPIRIVA jednou denně s účinkem léčby 50 mikrogramy salmeterolu HFA pMDI dvakrát denně na výskyt středně těžkých a těžkých exacerbací u 7 376 pacientů s CHOPN a anamnézou exacerbací v předchozím roce.
Tabulka 1: Souhrn koncových ukazatelů exacerbací
† Čas se vztahuje na 1. kvartil pacientů. Analýza času do příhody byla provedena pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik s (souhrnným) centrem a léčbou jako kovariátou; poměr se vztahuje k poměru rizik.
§ Analýza času do příhody byla provedena pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik s (souhrnným) centrem a léčbou jako kovariátou; poměr se vztahuje k poměru rizik. Čas pro 1. kvartil pacientů nelze vypočítat, protože podíl pacientů s těžkou exacerbací je příliš nízký.
* Počet pacientů s příhodou byl analyzován pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova testu stratifikovaného podle sdruženého centra; poměr se vztahuje k poměru rizika.
Dlouhodobé klinické studie (více než 1 rok, až 4 roky)
V čtyřleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii s 5 993 randomizovanými pacienty (3 006 dostávalo placebo a 2 987 dostávalo přípravek Spiriva) zůstalo zlepšení FEV1 v důsledku léčby přípravkem Spiriva ve srovnání s placebem po celé 4 roky konstantní. Vyšší podíl pacientů dokončil ≥ 45 měsíců léčby ve skupině s přípravkem Spiriva ve srovnání se skupinou s placebem (63,8 % oproti 55,4 %, p<0,001). Anualizovaná míra poklesu FEV1 ve srovnání s placebem byla u přípravků Spiriva a placebo podobná. Během léčby došlo k 16% snížení rizika úmrtí. Míra výskytu úmrtí byla 4,79 na 100 pacientských let ve skupině s placebem oproti 4,10 na 100 pacientských let ve skupině s tiotropiem (poměr rizik (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Léčba tiotropiem snížila riziko respiračního selhání (zaznamenané prostřednictvím hlášení nežádoucích příhod) o 19 % (2,09 vs. 1,68 případů na 100 pacientských let, relativní riziko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).
Aktivně kontrolovaná studie s tiotropiem
Dlouhodobá, rozsáhlá randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie s dobou sledování až 3 roky byla provedena za účelem porovnání účinnosti a bezpečnosti přípravků Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat (5 694 pacientů dostávajících přípravek Spiriva HandiHaler; 5 711 pacientů dostávajících přípravek Spiriva Respimat). Primárními cílovými ukazateli byly doba do první exacerbace CHOPN, doba do úmrtí ze všech příčin a v dílčí studii (906 pacientů) trough FEV1 (před podáním dávky).
Doba do první exacerbace CHOPN byla během studie se Spirivou HandiHaler a Spirivou Respimat číselně podobná (poměr rizik (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 s 95% CI 0,97 až 1,08). Medián počtu dní do první exacerbace CHOPN byl 719 dní u přípravku Spiriva HandiHaler a 756 dní u přípravku Spiriva Respimat.
Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva HandiHaler byl trvalý po dobu 120 týdnů a byl podobný jako u přípravku Spiriva Respimat. Průměrný rozdíl v korytu FEV1 u přípravku Spiriva HandiHaler oproti přípravku Spiriva Respimat byl 0,010 L (95% CI -0,018 až 0,038 L).
V postmarketingové studii TIOSPIR porovnávající Spirivu Respimat a Spirivu HandiHaler byla úmrtnost ze všech příčin včetně sledování vitálního stavu během studie se Spirivou HandiHaler a Spirivou Respimat podobná (poměr rizik (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 s 95% CI 0,91 až 1,19).
Pediatrická populace
Evropská léková agentura upustila od povinnosti předkládat výsledky studií se Spirivou ve všech podskupinách pediatrické populace u CHOPN a cystické fibrózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).