Spojení srdečního vzruchu a kontrakce

Spojení vzruchu a kontrakce (ECC) je proces, při kterém akční potenciál vyvolá kontrakci myocytu a následnou relaxaci. Následující obrázek a text shrnuje některé klíčové události, ke kterým dochází při spojení vzruch-kontrakce srdečního svalu:

Klíčové kroky při spojení vzruch-kontrakce srdečního svalu:

1. Akční potenciály putující podél sarkolemy a dolů do systému příčných tubulů (T-tubulů) depolarizují buněčnou membránu.
2. Dihydropyridinové (DHP) receptory citlivé na napětí (vápníkové kanály typu L) se otevřou a umožní vstup vápníku do buňky během fáze 2 akčního potenciálu.
3. Příliv vápníku vyvolá následné uvolnění vápníku, který je uložen v sarkoplazmatickém retikulu (SR) prostřednictvím kanálů pro uvolňování vápníku („ryanodinové receptory“), a zvýší intracelulární koncentraci vápníku přibližně z 10-7 na 10-5 M.
4. Volný vápník se váže na troponin-C (TN-C), který je součástí regulačního komplexu připojeného k tenkým vláknům. Když se vápník naváže na TN-C, vyvolá to konformační změnu v regulačním komplexu tak, že troponin-I (TN-I) obnaží místo na molekule aktinu, které je schopno se vázat na myozinovou ATPázu umístěnou na hlavě myozinu. Tato vazba vede k hydrolýze ATP, která dodává energii pro konformační změnu v komplexu aktin-myozin. Výsledkem těchto změn je pohyb („chrastění“) mezi hlavami myozinu a aktinu, takže aktinová a myozinová vlákna se posunují kolem sebe, čímž se zkracuje délka sarkomery. Ratchetingové cykly probíhají tak dlouho, dokud je cytosolový vápník zvýšený.
5. Na konci fáze 2 se vstup vápníku do buňky zpomalí a vápník je sekvestrován SR pomocí ATP-dependentní vápníkové pumpy (SERCA, sarko-endoplazmatické retikulum vápník-ATPáza), čímž se sníží koncentrace cytosolového vápníku a vápník se z TN-C odstraní. V kvantitativně menší míře je cytosolický vápník transportován z buňky sodíko-vápenatou výměnnou pumpou. Odvázání vápníku z TN-C vyvolá konformační změnu v troponinovém komplexu, která opět vede k inhibici TN-I v místě vazby aktinu. Na konci cyklu se na hlavu myosinu naváže nový ATP, který vytěsní ADP, a obnoví se původní délka sarkomery.

Mechanismy, které zvyšují koncentraci cytosolického vápníku, zvyšují množství hydrolyzovaného ATP a sílu generovanou interakcí aktinu a myozinu i rychlost zkracování. Fyziologicky je koncentrace cytosolického vápníku ovlivňována především mechanismy spojenými s beta-adrenoceptory. Beta-adrenergní stimulace, k níž dochází při aktivaci sympatických nervů, zvyšuje cAMP, který následně aktivuje proteinkinázu, aby se zvýšil vstup vápníku do buňky přes vápníkové kanály L-typu. Aktivace dráhy přenosu signálu IP3 může rovněž stimulovat uvolňování vápníku SR prostřednictvím receptorů IP3 umístěných na SR. Aktivace cAMP-dependentní proteinkinázy navíc fosforyluje protein (fosfolamban) na SR, který za normálních okolností inhibuje příjem vápníku. Tato disinhibice fosfolambanu vede ke zvýšení rychlosti vychytávání vápníku SR. Proto beta-adrenergní stimulace zvyšuje sílu a rychlost zkracování kontrakce (tj. pozitivní inotropie) a zvyšuje rychlost relaxace (tj. pozitivní lusitropie).

Další potenciální regulační mechanismus ECC zahrnuje změnu afinity TN-C k vápníku. Existují zkoumané léky, které zvyšují afinitu TN-C k vápníku, a tím působí na srdce pozitivně inotropně. Jednou z možných nevýhod těchto léků však je, že zvýšená vazba TN-C na vápník může snížit rychlost relaxace, a tím způsobit diastolickou dysfunkci.

U systolického srdečního selhání může být ECC narušena na několika různých místech. Za prvé může dojít ke sníženému přítoku vápníku do buňky přes vápníkové kanály typu L (v důsledku zhoršené transdukce signálu), což snižuje následné uvolňování vápníku SR. Může také dojít ke snížení afinity TN-C k vápníku, takže dané zvýšení vápníku v blízkosti troponinového komplexu má menší aktivační účinek na srdeční kontrakci. U některých forem diastolického srdečního selhání existují důkazy, že funkce SR ATP-dependentní kalciové pumpy je narušena. Tato porucha by zpomalovala rychlost vychytávání vápníku SR a snižovala rychlost relaxace, což by vedlo k diastolické dysfunkci.

Revidováno 20. 12. 2017