US Pharm. 2016;41(12):HS16-HS19.
ABSTRAKT: Marihuana neboli konopí je běžně považována za benigní látku bez nežádoucích účinků; syndrom kanabinoidní hypereméze (CHS) je však následkem chronického užívání konopí. Kliničtí lékaři by měli mít silné podezření na CHS u dlouhodobých uživatelů konopí, kteří trpí neutišitelnou nevolností a zvracením a jejichž příznaky se zmírňují koupelí v horké vodě. K diagnóze CHS by měla napomoci nedostatečná odpověď na antiemetika. Jedinou léčbou, která úspěšně řeší CHS, je abstinence od konopí, ačkoli haloperidol je studován jako potenciální možnost léčby. Pacientovi, u něhož se vyskytne CHS, by mělo být doporučeno, aby se konopí vyhýbal, protože jeho další užívání vyvolá další příznaky.
Marihuana neboli konopí je přírodní produkt získávaný z rostliny konopí setého (Cannabis sativa); běžně je považována za neškodnou látku bez nežádoucích účinků.1 Konopí lze kouřit, vaporizovat nebo požívat za účelem intoxikace nebo terapeutického prospěchu a k těmto účelům se používá již po staletí. Podle Národního průzkumu užívání drog a zdraví z roku 2014 > užilo konopí v předchozím měsíci 22 milionů Američanů, což z této látky činí nejčastěji užívanou nelegální drogu.2 Očekává se, že užívání konopí ve Spojených státech bude vzhledem k rostoucí míře legalizace nadále růst.3 Podle Národního epidemiologického průzkumu o alkoholu a souvisejících stavech obyvatelé států, které legalizovaly léčebné konopí, dvakrát častěji schvalují užívání konopí než obyvatelé států bez legalizace.4 V současné době lze konopí užívat k léčebným účelům ve 28 státech a v osmi z nich ho lze užívat také rekreačně. Informace o legálnosti konopí v celých USA v době psaní tohoto článku naleznete na OBRÁZKU 1.3,5,6 Kromě legalizace dekriminalizovalo držení malého množství konopí 21 států a District of Columbia. Počet lékařských pohotovostí souvisejících s užíváním konopí se od roku 2009 do roku 2011 zvýšil o 29 %; není známo, zda byl tento nárůst způsoben silou konopí, zvýšenou legalizací nebo jinými faktory.1
Lidské tělo má vlastní kanabinoidní systém, známý jako endokanabinoidní systém, který obsahuje neurotransmitery (např. anandamid), jež regulují chuť k jídlu, spánek, bolest, emoce a pohyb.7,8 Kanabinoid označuje jakoukoli sloučeninu, která ovlivňuje kanabinoidní receptory v těle. Mezi receptory, které slouží k terapeutickým účelům, patří kanabinoidní typy 1 a 2 (CB1, CB2). CB1 se nachází ve velkém množství v mozku a v menším množství v míšních a periferních nervových tkáních, zatímco CB2 se nachází ve velkém množství v periferních tkáních a imunitním systému.8
Konopí obsahuje >100 chemických látek, z nichž delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) je nejaktivnější sloučeninou. Protože se váže na CB1, je THC zodpovědný za omamný účinek konopí.1 Mezi další kanabinoidy obsažené v konopí patří kanabidiol a kanabigerol, které nejsou psychoaktivní. Vzhledem k širokému spektru činností, které vnitřní systém ovlivňuje, používá mnoho lidí kanabinoidy k intoxikaci a k léčebným účelům.
Syndrom kanabinoidní hyperemise
Kanabis se používá k podpoře chuti k jídlu při léčbě anorexie a chřadnutí spojených s HIV/AIDS a ke zmírnění nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií. Ačkoli se konopí může používat k léčbě nevolnosti a zvracení, může také způsobovat paradoxní syndrom nevolnosti a zvracení známý jako syndrom kanabinoidní hypereméze (CHS). CHS je klinická diagnóza charakterizovaná chronickým užíváním konopí.9 Jedinečným rysem CHS je cyklická nevolnost a zvracení, které nemusí reagovat na standardní antiemetickou léčbu, ale reagují na nutkavou horkou koupel.3,9 První kazuistika dokumentující CHS (2004) popisuje devět pacientů v Austrálii. Před prezentací se vyskytlo chronické užívání konopí a příznaky zahrnovaly nevolnost a zvracení. Většina pacientů uvedla, že se koupali v horké vodě, aby zmírnili příznaky. Přerušení užívání konopí vedlo k vymizení nemoci, zatímco pacienti, kteří v užívání konopí pokračovali, zůstali nemocní.10 Od té doby byly publikovány další kazuistiky a série, které CHS dále popisují; žádná randomizovaná, kontrolovaná studie však CHS nehodnotila ani nedefinovala.
V Coloradu se počet případů CHS od roku 2009, kdy tam bylo konopí legalizováno, zdvojnásobil.3 Je však důležité poznamenat, že CHS často zůstává lékaři nerozpoznán, což může vést k rozsáhlému a nákladnému vyšetření pacienta. Diagnostika může být náročná a CHS může být chybně diagnostikován jako mnoho jiných poruch, včetně syndromu cyklického zvracení (CVS). Přestože se u některých pacientů užívajících marihuanu vyskytuje CVS, existuje několik rozlišujících faktorů mezi CVS a CHS. CVS obvykle zahrnuje osobní nebo rodinnou anamnézu migrény, anamnézu psychiatrických poruch a nedostatek nutkavých horkých koupelí.11 Pacienti s CHS se často dostaví na pohotovostní oddělení (PO) kvůli příznakům. Kazuistika Soriano-Co a kolegů prokázala, že pacienti s diagnózou CHS častěji navštěvují lékaře, navštěvují ED a jsou hospitalizováni.12 V průměru pacient před stanovením diagnózy absolvoval pět návštěv u lékaře, sedm návštěv na ED a tři hospitalizace, což naznačuje, že pacienti s CHS mohou být viděni v jakémkoli zařízení péče.12 Další komplikací při diagnostice je užívání syntetických kanabinoidů, jako je K2, známý také jako Spice, které nelze odhalit při vyšetření moči na přítomnost drog.13 CHS je třeba odlišit od jiných poruch, které způsobují nevolnost a zvracení, a diagnóza je obecně vylučovací.
Patofyziologie
Ohledně patofyziologie CHS existuje více hypotéz; vzhledem k množství účinných chemických látek v konopí a existenci různých míst působení však není definitivní patofyziologický proces znám. Navíc ne u všech uživatelů konopí dochází k rozvoji CHS, což způsobuje další obtíže při popisu tohoto syndromu.
Je známo, že při nízkých dávkách působí THC antiemeticky, ale při intenzivním a chronickém užívání konopí je pozorován opak. Předpokládá se, že THC se v průběhu času kumuluje kvůli svému velkému distribučnímu objemu. THC může přímo aktivovat receptory CB1 v enterickém nervovém systému a snižovat žaludeční motilitu, což při nadměrné aktivaci zvyšuje riziko nevolnosti a zvracení.9 Předpokládá se, že syntetické kanabinoidy, které napodobují účinek i strukturu THC, způsobují nadměrnou stimulaci receptoru CB1 kvůli svým silným agonistickým účinkům.14 Tyto receptory CB1 se nacházejí také v hypotalamu a mohou vyvolávat emezi tím, že zhoršují termoregulaci, což vede k možnému zmírnění příznaků prostřednictvím horké koupele.9,11
Rizikové faktory, klinický průběh a diagnostika
Chronické užívání konopí je hlavním rizikovým faktorem pro vznik CHS. Riziko CHS se u pacienta zvyšuje s dlouhodobým užíváním konopí.9 Zdá se, že každodenní užívání konopí je pravděpodobnější příčinou CHS než méně časté užívání, nicméně jakékoli množství konopí může vést k CHS.15
CHS má několik fází, které byly klasifikovány jako preemetická, hyperemetická a fáze zotavení.9,16 Preemetická fáze, která může trvat měsíce až roky, je charakterizována nevolností, strachem ze zvracení a břišním diskomfortem. Uživatelé konopí běžně během preemetické fáze zvyšují příjem konopí ve snaze zmírnit nevolnost.11 Během hyperemetické fáze, která obvykle trvá 24 až 48 hodin, se u pacienta objevuje častá nevolnost a zvracení, které má závažný charakter. To může vést ke ztrátě hmotnosti a akutní dehydrataci, což může mít za následek prerenální selhání.17,18 Přetrvávající nevolnost a zvracení mohou způsobit vznik elektrolytových abnormalit.
Pro zmírnění příznaků mohou pacienti začít s horkými koupelemi – tj. setrvávat v horké vaně nebo sprše po celé hodiny.11 Jedná se o samoučené chování, které se stane nutkavým, jakmile si pacient uvědomí jeho přínos. Horká koupel může pomoci s termoregulací a snížením průtoku krve do žaludku ovlivněním periferní vazodilatace a redistribuce ze splanchnické cirkulace, což vede ke snížení zvracení.11 Bohužel horká koupel může zvýšit riziko dehydratace a akutního selhání ledvin.17 Horkou koupel je třeba považovat za patognomonický rys, protože se nevyskytuje u jiných stavů, které mohou mít jinak podobný průběh. Pacienti obvykle horké koupele přeruší, když nejsou přítomny příznaky, a znovu s nimi začnou, jakmile se nevolnost a zvracení po budoucím užití konopí znovu objeví.
Mnoho pacientů vyhledá lékařskou péči kvůli svým příznakům během hyperemické fáze. V důsledku toho mohou pacienti podstoupit rozsáhlá negativní vyšetření na různá další onemocnění, jako je CVS, pankreatitida a gastroparéza, která mohou napodobovat některé příznaky CHS. Jakmile nevolnost a zvracení ustoupí, obvykle do 48 hodin, přechází pacient do fáze zotavení. Zotavení se může pohybovat v rozmezí dnů až měsíců a je spojeno s ukončením užívání konopí. Pokud pacient znovu začne užívat konopí, příznaky se obvykle vrátí.11
Je důležité zvážit dopad CHS na další chorobné stavy pacienta. Existují kazuistiky pacientů s CHS, u nichž se objevily jiné zdravotní problémy související s CHS než selhání ledvin. Gregoire a jeho kolegové popsali případ pacienta s bipolární mánií a užíváním konopí v anamnéze, u kterého se vyvinul CHS.19 Pacient přičítal nezvladatelné zvracení lithiu, přestal užívat lithium a došlo k manické epizodě. Opětovné nasazení lithia v nemocnici nevyvolalo žádné další zvracení, což naznačuje, že pravděpodobnou příčinou bylo konopí.19
Byla navržena diagnostická kritéria pro CHS. Pro stanovení diagnózy je zásadní dlouhodobé užívání konopí. Doba, za kterou se CHS vyvine, se liší; u většiny pacientů se však projeví po 1 až 5 letech od chronického užívání konopí. Příznaky podobné příznakům CHS před 1 rokem chronického užívání konopí by neměly vyloučit diagnózu. Mezi hlavní znaky CHS patří závažná cyklická nevolnost a zvracení, vymizení příznaků po ukončení užívání konopí, úleva dosažená koupelí v horké vodě, epigastrická nebo periumbilikální bolest břicha a týdenní užívání konopí. Mezi podpůrné znaky vedoucí k diagnóze CHS patří věk <50 let, úbytek hmotnosti >5 kg, ranní výskyt příznaků, normální střevní návyky a normální nálezy při dalších vyšetřeních.15 TABULKA 1 shrnuje běžné nálezy podporující diagnózu CHS.14
Potenciální léčba
Podpůrná léčba je indikována u všech pacientů, kteří se objeví v hyperemické fázi CHS. Pokud to pacient snese, doporučuje se perorální příjem tekutin za účelem hydratace. Někteří pacienti nemohou perorální hydrataci tolerovat z důvodu nadměrného zvracení, proto mohou být indikovány intravenózní tekutiny pro depleci objemu spojenou s dehydratací.11 Protože při zvracení může dojít k poruchám elektrolytů, je indikováno monitorování a náhrada elektrolytů.
Kompulzivní horká koupel je charakteristickým naučeným chováním, které mohou pacienti používat k minimalizaci příznaků spojených s CHS. Jak bylo uvedeno dříve, horká koupel může pomoci s termoregulací. Další teorií je, že periferní vazodilatace a redistribuce ze splanchnické cirkulace může snížit průtok krve do žaludku, což vede ke snížení zvracení.11 Jedna kazuistika naznačuje, že zmírnění příznaků pomocí horké koupele může časem slábnout; tento jev se však zdá být neobvyklý.20
K zmírnění příznaků CHS byla bez úspěchu použita antiemetika. Absence odpovědi na antiemetika by měla u lékaře vyvolat podezření na CHS. V kazuistikách se uvádí, že u pacientů nedošlo k terapeutické úlevě od nevolnosti a zvracení při použití ondansetronu, prometazinu, chlorpromazinu nebo metoklopramidu.21 V malé sérii případů 87,5 % pacientů nereagovalo na standardní antiemetickou léčbu.12
Haloperidol působí antipsychotické účinky antagonizací dopaminových D2 receptorů v mezolimbických a mezokortikálních drahách. Haloperidol se tradičně používá k léčbě agitovanosti; úspěšně se však používá i jako antiemetikum v obecné chirurgii a onkologii. D2 receptory jsou přítomny také v chemoreceptorové spouštěcí zóně, což může být důvodem těchto antiemetických vlastností. Studie na zvířatech naznačují, že CB1 mohou být haloperidolem ovlivněny, což z této látky činí potenciální možnost léčby.22,23 Witsil a Mycyk tuto hypotézu retrospektivně hodnotili u čtyř pacientů s nevolností a zvracením refrakterními na standardní antiemetickou léčbu.21 U všech pacientů došlo k úlevě během 1 až 2 hodin po podání 5 mg haloperidolu intravenózně.21,24 Tato malá případová studie ukazuje, že haloperidol může zmírnit nevolnost a zvracení související s CHS natolik, že zabrání hospitalizaci, což může vést k úspoře nákladů pro zdravotnický systém.19 Je třeba vzít v úvahu riziko prodloužení QTc u haloperidolu, zejména u pacientů s poruchami elektrolytů v důsledku nadměrného zvracení. Je třeba provést další studie, aby se určilo místo haloperidolu v terapii a jeho optimální dávkování.
Ukončení užívání konopí je jedinou léčbou, která zmírňuje příznaky spojené s CHS a předchází jim. Ve studii, která poprvé popsala CHS, vedla abstinence od konopí k ustání nevolnosti a zvracení u sedmi z deseti pacientů, zatímco ostatní nadále trpěli pokračujícím onemocněním. Tři ze sedmi pacientů později znovu začali užívat konopí a příznaky se během několika měsíců vrátily.10 Tato zjištění byla zopakována v nedávných kazuistikách.12,25 Pacienti by měli být poučeni o tom, že konopí může zmírnit příznaky, a měly by jim být poskytnuty prostředky, které jim pomohou s odvykáním.
Závěr
S legalizací konopí ve více státech je pravděpodobné, že se jeho užívání bude zvyšovat a bude hlášeno více případů CHS. Kliničtí lékaři by měli mít podezření na CHS u pacientů, kteří v anamnéze uvádějí užívání konopí nebo syntetických kanabinoidů a příznaky zahrnující nezvladatelnou nevolnost a zvracení spolu se zprávami o užívání horkých koupelí ke zvládnutí příznaků. Tato domněnka by mohla zabránit rozsáhlým a nákladným vyšetřením jiných stavů. Lékárníci hrají roli v poradenství pacientům o rizicích spojených s užíváním konopí a v odesílání pacientů s příznaky CHS k odpovídající následné péči. V literatuře se objevují kazuistiky, které identifikují rizikové faktory CHS. Bohužel je CHS poměrně málo hlášena a její přesný mechanismus není znám. Diagnostika a léčba CHS je v současné době založena na malých kazuistikách. Informace by měly být i nadále vyhodnocovány, jakmile budou k dispozici, aby bylo možné zajistit vhodnou léčbu.
1. Národní institut pro zneužívání drog (NIDA). Co je to marihuana? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/what-marijuana. Přístup 25. srpna 2016.
2. NIDA. Jaký je rozsah užívání marihuany ve Spojených státech? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/what-scope-marijuana-use-in-united-states. Přístup 25. srpna 2016.
3. Kim HS, Monte AA. Legalizace konopí v Coloradu a její vliv na pohotovostní péči. Ann Emerg Med. 2016;68:71-75.
4. Cerdá M, Wall M, Keyes KM, et al. Medical marijuana laws in 50 states: investigating the relationship between state legalization of medical marijuana and marijuana use, abuse and dependence. Drug Alcohol Depend. 2012;120:22-27.
5. CNN Money. Kde je tráva legální. http://money.cnn.com/interactive/news/economy/marijuana-legalization-map/index.html. Přístup 25. srpna 2016.
6. Marijuana Policy Project. Legislativa pro reformu marihuanové politiky v roce 2016. www.mpp.org/states/key-marijuana-policy-reform. Dostupné 13. listopadu 2016.
7. NIDA. Jak marihuana vyvolává své účinky? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/how-does-marijuana-produce-its-effects. Dostupné v srpnu 2016.
8. Manzanares J, Julian MD, Carrascosa A. Role kanabinoidního systému v kontrole bolesti a terapeutické důsledky pro léčbu epizod akutní a chronické bolesti. Curr Neuropharmacol. 2006;4:239-257.
9. Galli JA, Sawaya RA, Friedenberg FK. Syndrom kanabinoidní hyperemise. Curr Drug Abuse Rev. 2011;4:
241-249.
10. Allen JH, de Moore GM, Heddle R, Twartz JC. Cannabinoid hyperemesis: cyklická hyperemesis v souvislosti s chronickým zneužíváním konopí. Gut. 2004;53:1566-1570.
11. Ruffle JK, Bajgoric S, Samra K, et al. Cannabinoid hyperemesis syndrome: an important differential diagnosis of persistent unexplained vomiting. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27:1403-1408.
12. Soriano-Co M, Batke M, Cappell MS. Syndrom konopné hyperemese charakterizovaný přetrvávající nevolností a zvracením, bolestmi břicha a nutkavým koupáním v souvislosti s chronickým užíváním marihuany: zpráva o osmi případech ve Spojených státech. Dig Dis Sci. 2010;55:3113-3119.
13. Ukaigwe A, Karmacharya P, Donato A. A gut gone to pot: a case of cannabinoid hyperemesis syndrome due to K2, a synthetic cannabinoid. Case Rep Emerg Med. 2014;2014:167098.
14. Hopkins CY, Gilchrist BL. Případ syndromu kanabinoidní hyperemese způsobené syntetickými kanabinoidy. J Emerg Med. 2013;45:544-546.
15. Simonetto DA, Oxentenko AS, Herman ML, Szostek JH. Kanabinoidní hypereméza: série případů 98 pacientů. Mayo Clin Proc. 2012;87:114-119.
16. Lu ML, Agito MD. Syndrom kanabinoidní hyperemézy: marihuana působí antiemeticky i proemeticky. Cleve Clin J Med. 2015;82:429-434.
17. Habboushe J, Sedor J. Cannabinoid hyperemesis acute renal failure: a common sequela of cannabinoid hyperemesis syndrome. Am J Emerg Med. 2014;32:690.e1-e2.
18. Srihari P, Liu M, Punzell S, et al. Cannabinoid hyperemesis syndrom spojený s nutkavým sprchováním a akutním poškozením ledvin. Prim Care Companion CNS Disord. 2016;18(1).
19. Gregoire P, Tau M, Robertson D. Cannabinoid hyperemesis syndrom a nástup manické epizody. BMJ Case Rep. 2016;2016.
20. Bagdure S, Smalligan RD, Sharifi H, Khandheria B. Slábnoucí účinek nutkavého koupání u kanabinoidní hyperemese. Am J Addict. 2012;21:184-185.
21. Witsil JC, Mycyk MB. Haloperidol, nová léčba syndromu kanabinoidní hyperemesis. Am J Ther. 2014 Nov 12 .
22. Schulze DR, Carroll FI, McMahon LR. Interakce mezi dopaminovým transportérem a ligandy kanabinoidních receptorů u opic rhesus. Psychopharmacology (Berl). 2012;222:425-438.
23. Desai RI, Thakur GA, Vemuri VK, et al. Analysis of tolerance and behavioral/physical dependence during chronic CB1 agonist treatment: effects of CB1 agonists, antagonists, and noncannabinoid drugs. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344:319-328.
24. Hickey JL, Witsil JC, Mycyk MB. Haloperidol pro léčbu syndromu kanabinoidní hyperemise. Am J Emerg Med. 2013;31:1003.e5-e6.
25. Pélissier F, Claudet I, Gandia-Mailly P, et al. Cannabis hyperemesis syndrome in emergency department: how can be specialized addiction team useful? Pilotní studie. J Emerg Med. 2016;51:544-551.