Kategorie: Syntéza N-heterocyklů >
Název reakce
Bohlmannová-Rahtzova syntéza pyridinu
Hantzschova syntéza dihydropyridinu (pyridinu)
Současná literatura
Přídavek Grignardových činidel k pyridinu N-oxidů v THF při pokojové teplotě a následné ošetření acetanhydridem při 120 °C poskytlo 2-substituované pyridiny v dobrých výtěžcích. Výměnou acetanhydridu za DMF v druhém kroku byly získány 2-substituované pyridinové N-oxidy, což umožnilo syntézu 2,6-disubstituovaných pyridinů.
H. Andersson, F. Almqvist, R. Olsson, Org. Lett, 2007,9, 1335-1337.
Úspěch jednostupňové transformace heterocyklických N-oxidů na 2-alkyl-, aryl- a alkenyl-substituované N-heterocykly závisí na kombinaci katalýzy mědí a aktivace fluoridem lithným nebo chloridem hořečnatým. Využitelnost pro dekoraci lešení široké škály komplexních N-heterocyklů je ilustrována syntézami nových strukturních analogů několika antimalarických, antimikrobiálních a fungicidních látek.
O. V. Larionov, D. Stephens, A. Mfuh, G. Chavez, Org. Lett. 2014,16, 864-867.
Primární aminy lze v přítomnosti glutakonaldehydu v kyselém prostředí přeměnit na odpovídající pyridiniové soli, včetně těch substrátů, které zůstávají nereaktivní vůči obvykle používané Zinckeho soli.
G. Asskar, M. Rivard, T. Martens, J. Org. Chem. 2020, 85, 1232-1239.
Dvě nové odrůdy pevných, na vzduchu středně stabilních 2-pyridylzinkových činidel jsou alternativou k nestabilním nebo nespolehlivým 2-pyridylboronovým činidlům. S oběma činidly lze manipulovat na vzduchu a jsou kompetentními nukleofily v Negishiho cross-couplingových reakcích.
J. R. Colombe, S. Bernhardt, C. Stathakis, S. L. Buchwald, P. Knochel, Org. Lett. 2013,15, 5754-5757.
Suzukiho reakce elektronově deficitních 2-heterocyklických boritanů obecně poskytují nízké konverze a zůstávají náročné. Úspěšná Suzukiho vazba 2-heterocyklických boritanů usnadněná mědí(I) má široký záběr a umožňuje výrazně zvýšit výtěžky těchto notoricky obtížných vazeb. Mechanistické výzkumy navíc naznačují možnou roli mědi v katalytickém cyklu.
J. Z. Deng, D. V. Paone, A. T. Ginnetti, H. Kurihara, S. D. Dreher, S. A. Weissman, S. R. Stauffer, C. S. Burgey, Org. Lett., 2009,11, 345-347.
Sezukiho-Miyaurova křížová vazba tetrabutylamoniových 2-pyridyltriolboritanových solí s různými aryl- a heteroarylchloridy poskytuje v přítomnosti katalytických množství PdCl2dcpp a CuI/MeNHCH2CH2OH v bezvodém DMF bez bazí odpovídající požadované produkty vazby s dobrými až vynikajícími výtěžky. Tetrabutylamoniové 2-pyridyltriolboritanové soli jsou reaktivnější než odpovídající lithné soli.
S. Sakashita, M. Takizawa, J. Sugai, H. Ito, Y. Yamamoto, Org. Lett., 2013,15, 4308-4311.
Heteroaromatické tosyláty a fosfáty jsou vhodnými elektrofily v železem katalyzovaných cross-couplingových reakcích s alkylgrignardovými činidly. Tyto reakce probíhají při nízké teplotě, což umožňuje dobrou toleranci funkčních skupin s plnou konverzí během několika minut.
T. M. Gøgsig, A. T. Lindhardt, T. Skrydstrup, Org. Lett., 2009,11, 4886-4888.
Účinná cyklizace snadno dostupných α,β,γ,δ-nenasycených ketonů s mravenčanem amonným ve vzdušné atmosféře poskytuje asymetrické 2,6-diarylpyridiny. Reakce neobsahuje kovy a je provozně výhodná.
Y. Gao, R. Chen, Y. Ma, Synthesis, 2019, 51, 3875-3882.
Kombinace jódu a triethylaminu spouští syntézu 2-aryl-substituovaných pyridinů na bázi oximu s vysokou chemoselektivitou a širokou tolerancí funkčních skupin. Pomocí tohoto protokolu bez použití kovů byla připravena široká škála funkčních pyridinů v dobrých výtěžcích. Zatímco jód ani triethylamin nemohly tuto transformaci spustit, mechanistické experimenty naznačily radikálovou cestu reakce.
H. Huang, J. Cai, L. Tang, Z. Wang, F. Li, G.-J. Deng, J. Org. Chem. 2016,81, 1499-1505.
Redoxně neutrální, -typ kondenzace O-acetylových ketoximů a α,β-nenasycených aldehydů, která je synergicky katalyzována měďnatou(I) solí a sekundární amonnou solí (nebo aminem), umožňuje modulární syntézu různých substituovaných pyridinů za mírných podmínek s tolerancí širokého spektra funkčních skupin. Reakce je řízena spojením iminiové katalýzy a redoxní aktivity měděného katalyzátoru.
Y. Wei, N. Yoshikai, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 3756-3759.
Kationtové polosendvičové katalyzátory na bázi vzácných zemin poskytují účinnou, obecnou a atomově úspornou metodu syntézy 2-alkylovaných derivátů pyridinu prostřednictvím C-H adice na olefiny. S katalyzátory je kompatibilní široká škála pyridinových a olefinových substrátů včetně α-olefinů, styrenů a konjugovaných dienů.
B.-T. Guan, Z. Hou, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 18066-18089.
Použití Pd2(dba)3 a X-Phos jako ligandu umožňuje mírný Negishiho cross-coupling 2-heterocyklických organozinkových činidel a arylchloridů poskytující 2-aryl-substituované pyridiny a thiofeny ve vysokých výtěžcích. Byla rovněž demonstrována účinná metoda generování organozinkových činidel při pokojové teplotě.
M. R. Luzung, J. S. Patel, J. Yin, J. Org. Chem., 2010,75, 8330-8332.
Efektivní litiation/isomerization/intramolecular carbolithiation sequence poskytuje divergentní a přímočarý vstup k široké škále polysubstituovaných dihydropyridinů a pyridinů vycházejících ze snadno dostupných N-allyl-ynamidů.
W. Gati, M. M. Rammah, M. B. Rammah, F. Couty, G. Evano, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 9078-9081.
Reakce křížové metateze olefinů poskytuje rychlou a účinnou metodu syntézy α,β-nenasycených 1,5-dikarbonylderivátů, které pak slouží jako účinné prekurzory pyridinů s širokou škálou substitučních vzorů. Vysoký stupeň regiokontroly, krátké reakční sekvence a snadná variace substituentů jsou pozoruhodnými aspekty této metodiky.
T. J. Donohoe, J. A. Basutto, J. F. Bower, A. Rathi, Org. Lett., 2011,13, 1036-1039.
Regioselektivní hydroaminací alkynů N-silylaminem za použití prekatalyzátoru bis(amidát)bis(amido)titan(IV), přidáním α,β-nenasycených karbonylů k surové směsi a následnou oxidací je získáno 47 příkladů pyridinů v dobrých výtěžcích obsahujících variabilní substituční vzorce, včetně farmaceuticky významných 2,4,5-trisubstituovaných pyridinů.
E. K. J. Lui, D. Hergesell, L. L. Schafer, Org. Lett. 2018, 20, 6663-6667.
Vhodnou bází podpořenou reakcí 1-arylethylaminů s ynony se získávají polysubstituované pyridiny prostřednictvím přímé β-C(sp3)-H funkcionalizace enaminonů za podmínek bez použití kovů. Tento postup se vyznačuje vysokou regioselektivitou, vysokou účinností a šetrností k životnímu prostředí. Různé polysubstituované pyridiny byly získány ve vysokých výtěžcích.
J. Shen, D. Cai, C. Kuai, Y. Liu, M. Wei, G. Cheng, X. Cui, J. Org. Chem., 2015,80, 6584-6589.
Jednoduchá a vysoce účinná protodekarboxylace různých heteroaromatických karboxylových kyselin je katalyzována Ag2CO3 a AcOH v DMSO. Tato metodika umožňuje také selektivní monoprotodekarboxylaci několika aromatických dikarboxylových kyselin.
P. Lu, C. Sanchez, J. Cornella, I. Larrosa, Org. Lett., 2009,11, 5710-5713.
Rutheniem katalyzovaná formální dehydratační cykloadice enamidů a alkynů umožňuje mírnou a ekonomickou konstrukci široké škály vysoce substituovaných pyridinů. Reakce toleruje mnoho funkčních skupin a nabízí vynikající regioselektivitu.
J. Wu, W. Xu, Z.-X. Yu, J. Wang, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9489-9495.
Reakce 2-allyl-2H-azirinů s podporou DBU bez použití kovů poskytuje 1-azatrieny, které in situ elektrocyklují na pyridiny ve velmi dobrých výtěžcích. Reakce vykazuje široký substrátový rozsah a toleruje různé substituenty. Kromě toho bylo dosaženo syntézy pyridinů z oximů jedním kotlem za vzniku 2H-azirinů in situ.
Y. Jiang, C.-M. Park, T.-P. Loh, Org. Lett., 2014,16, 3432-3435.
Oxidativní one-pot sekvenční reakce inaktivovaných nasycených ketonů s elektronově deficitními enaminy umožňují účinnou syntézu 3-acylpyridinů a pyridin-3-karboxylátů. Reakce zahrnují oxidační dehydrogenaci nasyceného ketonového substrátu a následnou anulaci β-enaminonem nebo β-enaminoesterem prostřednictvím kaskádového procesu, zahrnujícího Michaelovu adici, kondenzaci aldolového typu a oxidační aromatizaci.
G. Chen, Z. Wang, X. Zhang, X. Fan, J. Org. Chem. 2017, 82, 11230-11237.
Jednokotlíková syntéza substituovaných pyridinů prostřednictvím dominocyklizačně-oxidační aromatizační metody je založena na použití nového bifunkčního katalyzátoru ušlechtilý kov-pevná kyselina, montmorillonitu Pd/C/K-10 a mikrovlnného ozařování. Cyklizace snadno probíhá na silné pevné kyselině, zatímco palladium dehydrogenuje dihydropyridinový meziprodukt.
O. De Paolis, J. Baffoe, S. M. Landge, B. Török, Synthesis, 2008, 3423-3428.
Jednoduchá modulární metoda přípravy vysoce substituovaných pyridinů v dobrých izolovaných výtěžcích využívá kaskádovou reakci zahrnující novou Cu-katalyzovanou křížovou vazbu alkenylboronových kyselin s α,β-nenasycenými ketoximovými O-pentafluorobenzoáty, elektrocyklaci výsledného 3-azatrienu a oxidaci na vzduchu.
S. Liu, L. S. Liebeskind, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 6918-6919.
Jednokroková konverze různých N-vinyl a N-aryl amidů na odpovídající pyridinové a chinolinové deriváty zahrnuje aktivaci amidu trifluormetansulfonanhydridem v přítomnosti 2-chlorpyridinu s následnou adicí π-nukleofilu na aktivovaný meziprodukt a anulací. Pozoruhodná je kompatibilita této chemie s různými funkčními skupinami.
M. Movassaghi, M. D. Hill, O. K. Ahmad, J. Am. Chem. Soc., 2007,129, 10096-10097.
DABCO podporuje účinnou, bezrozpouštědlovou a ekologickou domino reakci různých β,γ-nenasycených α-ketokarbonylů s 5/6člennými cyklickými sulfamidátovými iminy za čistých podmínek při ozařování MW za vzniku hustě funkcionalizovaných pikolinátů v krátkém reakčním čase.
S. Biswas, D. Majee, S. Guin, S. Samanta, J. Org. Chem. 2017, 82, 10928-10938.
Domino reakce 5členných cyklických sulfamidátových iminů s různými Morita-Baylis-Hillmanovými acetáty nitroolefinů/nitrodienů poskytuje řadu 4,6-diarylpikolinátů ve vynikajících výtěžcích v přítomnosti DABCO jako organické báze při 55 °C.
D. Majee, S. Biswas, S. M. Mobin, S. Samanta, J. Org. Chem., 2016,81, 4378-4385.
Řada vysoce funkcionalizovaných pyridinů je připravena z enaminů a alkynonů v jednom syntetickém kroku za použití kyseliny octové nebo iontoměničové pryskyřice amberlyst 15 při 50 °C.
M. C. Bagley, J. W. Dale, J. Bower, Synlett, 2001,1149-1151.
N-propargylové β-enaminony jsou běžnými meziprodukty pro syntézu polysubstituovaných pyrrolů a pyridinů. V přítomnosti Cs2CO3N-propargylické β-enaminony cyklizují na pyrroly v dobrých až vysokých výtěžcích, zatímco CuBr vede k pyridinům.
S. Cacchi, G. Fabrizi, E. Filisti, Org. Lett., 2008,10, 2629-2632.
Polysubstituované pyridiny se připravují v dobrých výtěžcích a s úplnou regiokontrolou reakcí jednoho kotle alkynonu, 1,3-dikarbonylové sloučeniny a octanu amonného v alkoholových rozpouštědlech. Tato nová třísložková heteroanulační reakce probíhá za mírných podmínek bez použití dalšího kyselého katalyzátoru.
X. Xiong, M. C. Bagley, K. Chapaneri, Tetrahedron Lett., 2004,45, 6121-6124.
Tri- nebo tetrasubstituované pyridiny se připravují mikrovlnným ozařováním ethyl β-aminokrotonátu a různých alkynonů v jednom syntetickém kroku a s úplnou kontrolou regiochemie. Tento nový jednokotlový Bohlmannův-Rahtzův postup prováděný při 170 °C poskytuje lepší výtěžky než podobné experimenty prováděné technikami vodivého ohřevu v uzavřené trubici.
M. C. Bagley, R. Lunn, X. Xiong, Tetrahedron Lett., 2002,43, 8331-8334.
Přímá konverze amidů, včetně citlivých N-vinyl amidů, na odpovídající trimethylsilyl alkynyl iminy s následnou rutheniem katalyzovanou protodesylací a cykloisomerizací poskytuje různé substituované pyridiny a chinoliny.
M. Movassaghi, M. D. Hill, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 4592-4593.
Vhodná sekvence C-H alkenylace/elektrocyklizace/aromatizace v jednom kroku umožňuje syntézu vysoce substituovaných pyridinových derivátů z alkynů a α,β-nenasycených N-benzyl aldiminů a ketiminů. Reakce probíhá přes dihydropyridinové meziprodukty.
D. A. Colby, R. G. Berman, J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 3645-3651.
Konkrétní jednokotlíková syntéza vysoce funkcionalizovaných pyridinů zahrnuje formální inzerci rhodiových vinylkarbenoidů odvozených od diazo sloučenin přes N-O vazbu isoxazolů. Po zahřátí procházejí produkty inserce přeskupením za vzniku 1,4-dihydropyridinů. DDQ oxidací pak získáme odpovídající pyridiny v dobrém výtěžku.
J. R. Manning, H. M. L. Davies, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8602-8603.
Konverze nenasycených ketonů a aldehydů získaných cykloisomerizací primárních a sekundárních propargyldiynolů v přítomnosti PF6 na 1-azatrieny a následná elektrocyklizace-dehydratace poskytuje pyridiny s vynikající regiokontrolou.
B. M. Trost, A. C. Gutierrez, Org. Lett., 2007,9, 1473-1476.
Spojením acetylenu, nitrilu a titanového činidla vznikly nové azatitanacyklopentadiony vysoce regioselektivním způsobem. Následnou reakcí se sulfonylacetylenem a elektrofily vznikly substituované pyridiny prakticky jako jediný izomer. Alternativně reakcí azatitanacyklopentadienů s aldehydem nebo jiným nitrilem vznikly furany nebo pyrroly se čtyřmi různými substituenty opět regioselektivním způsobem.
D. Suzuki, Y. Nobe, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato, H. Urabe, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 7474-7479.
V přítomnosti aktivního uhlí byly Hantzschovy 1,4-dihydropyridiny a 1,3,5-trisubstituované pyrazoliny aromatizovány molekulárním kyslíkem na odpovídající pyridiny a pyrazoly ve vynikajících výtěžcích.
N. Nakamichi, Y. Kawashita, M. Hayashi, Synthesis, 2004, 1015-1020.
4-Substituované-1,4-dihydropyridiny jsou snadno a účinně aromatizovány během pouhé jedné minuty za použití komerčního oxidu manganičitého bez anorganického nosiče při 100 °C pod mikrovlnným zářením. Tento rychlý postup poskytuje dehydrogenovaný nebo 4-dealkylovaný produkt s vynikajícím výtěžkem.
M. C. Bagley, M. C. Lubinu, Synthesis, 2006, 1283-1288.
Hantzschovy 1,4-dihydropyridiny podléhají hladké aromatizaci katalyzované kyselinou jodoxybenzoovou (IBX) a poskytují odpovídající pyridinové deriváty ve vysokých výtěžcích. Všechny reakce probíhaly v rozpouštědle DMSO při teplotě 80-85 °C po dobu dvou až čtyř hodin do úplné konverze substrátů.
J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, A. K. Basak, G. Baishya, A. V. Narsaiah, Synthesis, 2006, 451-454.
Intermolekulární, Rh(III)-katalyzovaná cyklizace oximů a diazo sloučenin zahrnující tandemovou aktivaci C-H, cyklizaci a kondenzační kroky dává za mírných podmínek multisubstituované isochinolinové a pyridinové N-oxidy. Reakce nepotřebuje oxidanty, uvolňuje N2 a H2O jako vedlejší produkty a vykazuje široký substituční rozsah.
Z. Shi, D. C. Koester, M. Boultadakis-Arapinis, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 12204-12205.
Zachycení in situ generovaného aktivního intermediátu 1,4-oxazepinů, vzniklého z bází podporované 7-exo-dig cyklizační reakce N-propargylových enaminonů, s alkoholy/thioly a aldehydy poskytuje 2-alkoxy/2-sulfenylpyridiny a dihydrofuropyridiny v dobrých výtěžcích během 30 min při pokojové teplotě. Při této kaskádové reakci vzniká 1 ekv. H2O jako jediný vedlejší produkt.
G. Cheng, L. Xue, Y. Weng, X. Cui, J. Org. Chem. 2017, 82, 9515-9524.
Cyklizace a přestavba γ,δ-alkynyl oximů zprostředkovaná K2CO3 pro syntézu pyridolů využívá snadno dostupné výchozí materiály, toleruje širokou škálu funkčních skupin a poskytuje různé synteticky náročné pyridoly v dobrých výtěžcích. Reakce probíhá účinnou přestavbou meziproduktu O-vinyloximu, který vzniká in situ intramolekulární nukleofilní adicí γ,δ-alkynyl oximů.
S. Wang, Y.-Q. Guo, Z.-H. Ren, Y.-Y. Wang, Z.-H. Guan, Org. Lett., 2017, 19, 1574-1577.
V bezligandové chrom(II)-katalyzované reakci aminace různých N-heterocyklických chloridů CrCl2 regioselektivně katalyzuje reakci chloropyridinů, chlorchinolinů, chlorizochinolinů a chlorchinoxalinů s širokou škálou amidů hořčíku v přítomnosti chloridu lithného jako aditiva. Reakce poskytují požadované aminované produkty v dobrém výtěžku.
A. K. Steib, S. Fernandez, O. M. Kuzmina, M. Corpet, C. Gosmini, P. Knochel, Synlett, 2015, 26, 1049-1054.
Použití komerčně dostupného N-fluorobenzensulfonimidu (NFSI) jako aminizačního činidla umožňuje mědí katalyzovanou aminativní aza-anulaci enynyl azidu za účelem získání aminosubstituovaných derivátů nikotinátu v jednom kroku s dobrým výtěžkem.
C. R. Reddy, S. K. Prajapti, R. Ranjan, Org. Lett., 2018, 20, 3128-3131.