Abstract
Když dojde k poranění, znamená to, že útok překonal obranu. Tubulointersticiální poškození hraje důležitou roli při akutním poškození ledvin (AKI) a chronickém onemocnění ledvin (CKD) a je společnou cestou vedoucí ke konečnému stadiu onemocnění ledvin, ale způsob, jakým se renální tubulointersticium brání útoku, není dostatečně znám. Nové důkazy naznačují, že sběrné kanálky (CD), které upravují moč z nefronů a odtékají do močovodu, by mohly být klíčovými obránci chránícími tubulointersticium před poškozením; navíc kanonická renální signalizace vitaminu A fyziologicky omezená na CD by mohla být klíčovým regulátorem tohoto ochranného mechanismu. Tuto hypotézu lze ověřit pomocí studií in vitro, in vivo a klinických studií, zejména potlačením nebo posílením klíčových molekulárních regulátorů v CDs, a pozorovat výsledné fenotypy v modelech AKI a CKD. Další zkoumání této hypotézy by mohlo vést k novým strategiím diagnostiky, prevence a léčby AKI a CKD.
© 2019 S. Karger AG, Basel
Úvod
Nádory a renální medicína jsou často považovány za „oběti vlastního úspěchu“. Ledviny mají pozoruhodné funkční rezervy a renální medicína patří k nejúspěšnějším v náhradní léčbě při selhání ledvin . Pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) na dialýze nebo transplantaci ledviny si mohou zachovat život, ale tyto terapie jsou nákladné, dárcovských orgánů je nedostatek a úmrtnost je vysoká – u mladých pacientů (20-49 let) na těchto terapiích je 16-25krát vyšší pravděpodobnost úmrtí během 1 roku než u věkově odpovídající běžné populace . Míra akutního poškození ledvin (AKI) a chronického onemocnění ledvin (CKD) celosvětově stoupá a interkalární syndrom AKI-CKD nadále způsobuje více ESRD a úmrtí . Nefrologická komunita propaguje iniciativu „0by25″ pro AKI (nulový počet úmrtí, kterým lze předejít, do roku 2025)“ , ale existuje jen málo účinných strategií pro prevenci AKI, CKD a progrese do ESRD.
Proč jsou AKI a CKD tak neřešitelné problémy? Pro zodpovězení této otázky stojí za zmínku rada minulých prezidentů Americké nefrologické společnosti: musíme „klást důraz na inovace“ a „budovat nové cesty ke zdraví ledvin“ .
„Moderní medicína se může poučit z tradičních postupů,“ uzavírá GP-TCM, vůbec první koordinační akce Evropské unie zaměřená na modernizaci tradiční čínské medicíny (TCM) v rámci jejího sedmého rámcového programu . Jako nefrolog a hlavní řešitel konsorcia se domnívám, že inovace v moderní nefrologii by mohla být katalyzována moudrostí z Vnitřního kánonu žlutého císaře, klasického díla TČM zapsaného v registru Paměti světa Organizace spojených národů pro výchovu, vědu a kulturu , které říká: „Když je uvnitř dostatek ochranné čchi, nemají patogenní faktory možnost tělu ublížit; když patogenní faktory způsobují poškození, musí být vnitřní čchi nedostatečná“. Čchi zde znamená vnitřní mechanismy těla, které se brání proti útokům.
V nefrologii se však většina dosavadních prací o AKI a CKD zaměřovala na to, jak útoky poškozují, a relativně méně se věnovala obranným mechanismům v ledvinách. Přestože zejména tubulointersticiální poškození hraje důležitou roli při AKI a progresivní tubulointersticiální poškození je společnou cestou k ESRD , ochranné mechanismy, kterými se ledvinové tubulointersticium brání proti různým poškozujícím podnětům, jsou málo známé.
Hypotéza
Podle nedávných zjištění mé laboratoře předpokládám , že sběrné kanálky (CD) jsou klíčem k obraně tubulointersticia a jsou regulovány kanonickou signalizací vitaminu A zprostředkovanou kyselinou retinovou (RA) a receptory RA (RAR).
Důkazy podporující klíčovou obrannou roli CDs
Studie týkající se AKI a CKD se tradičně zaměřují na glomeruly, proximální tubuly a cévní systém, přičemž distální tubuly a CDs zůstávají do značné míry opomíjeny. Zejména CD jsou jediné tubuly, které pokrývají velkou část ledviny a mají ideální postavení pro ochranu celého tubulointersticiálního kompartmentu.
Důležité je, že kromě hlavních buněk, které regulují homeostázu vody, a interkalárních buněk, které regulují acidobazickou rovnováhu, jsou CD vybaveny specializovanými proreparačními a proregeneračními mezenchymálními kmenovými buňkami a obrannými molekulami, například antimikrobiálními β-defensiny a anti-fibrotickými mikroRNA . Exprese mnoha genů klíčových pro vývoj ledvin, například Pax2, Wnt4 a Wnt7b, je v dospělých ledvinách rovněž omezena na CDs . Mohly by se tyto geny adaptovat na ochrannou roli? CD jsou navíc vybaveny fyziologickou signalizací RA/RAR . Na obrannou roli RA/RAR upozorňuje náchylnost k pyelonefritidě a urolitiáze u potkanů krmených dietou s nedostatkem vitaminu A . Vzhledem k tomu, že RA je účinný při léčbě mnoha modelů AKI a CKD , endogenní RA/RAR u CD mohly být evolučně selektovány pro ochranu před poškozením. K určení role RA/RAR v buňkách CD moje laboratoř katalogizovala mRNA závislé na RA/RAR v buňkách CD na celogenomové úrovni, což podporuje kritickou roli signalizace RA/RAR při udržování exprese genů zapojených do obrany proti infekci (Ppbp, Lcn2, Upk3b), zánětu (Pbp, Cpm, Muc20) a fibróze (Bmp7) . Signalizace RA/RAR v CD, včetně jejích cílových genů, tak může sloužit jako důležitý regulátor obrany proti tubulointersticiálnímu poškození.
Nejnovější důkazy naznačují, že signalizace RA/RAR v ledvinách hraje důležitou roli při AKI a CKD. Při řešení AKI jsou CD relativně ušetřeny a aktivita renální RA/RAR je zvýšena . Naopak při progresivní CKD vyvolané jednostrannou ureterální obstrukcí exprese RAR v ledvinách klesá , a u myší s diabetickou nefropatií dochází ke specifickému poškození signalizace RA/RAR v ledvinách . Práce v mé laboratoři ukázala, že endogenní aktivita RA/RAR je zachována v myších i lidských buňkách CD, včetně kortikálních a medulárních buněk CD a mezenchymálních kmenových buněk odvozených z CD (Xu , nepublikované údaje). Kromě toho albumin specificky a v závislosti na dávce potlačuje aktivitu RA/RAR v buňkách CD, což naznačuje, že albuminurie, hlavní rizikový faktor progrese CKD, může přispívat k progresi CKD potlačením aktivity RA/RAR v CD (Xu , nepublikované údaje). Kromě toho angiotenzin II, aldosteron, endotoxin a vysoká hladina glukózy, které přispívají ke vzniku CKD, v závislosti na dávce potlačují signalizaci RA/RAR v buňkách CD, zatímco gentamicin a kyselina aristolochová, o nichž je známo, že vyvolávají AKI, signalizaci v kultivovaných buňkách CD zvyšují (Xu , nepublikované údaje). Signalizace RA/RAR v buňkách CD se tedy jeví jako konvergenční bod regulace rizikovými faktory AKI a CKD a může být novým cílem pro prevenci a léčbu AKI a CKD.
CD jsou strukturálně a funkčně důležité pro ledviny. Slouží k odvodu moči z nefronů do močovodů a hrají zásadní roli při udržování homeostázy tekutin a elektrolytů. Jakékoli experimenty navržené k testování předpokládaných nových ochranných rolí CDs proto musí nejprve zajistit, aby byly zachovány klasické strukturální a funkční role CDs. Pro určení ochranných rolí CDs je důležité identifikovat potenciální ochranné efektory v CDs a testovat jejich funkce a takové experimenty musí být pečlivě navrženy na molekulární, subcelulární a buněčné úrovni. Pro začátek na molekulární úrovni navrhuji otestovat roli Pax2, Wnt4, Wnt7b a signalizace RA/RAR v CDs jako ochranných efektorů v modelech AKI a CKD , přičemž je třeba identifikovat další kandidátní geny a signály. Rád bych navrhl následující klíčové otázky: Jak si buňky CD udržují odolnost? Jak CD chrání ostatní tubulointersticiální buňky? Jakou roli hraje exprese genů specifických pro CD, signalizace RA/RAR a mikrovezikuly pocházející z CD a mezenchymální kmenové buňky v obraně renálního tubulointersticia? Jak se tyto mechanismy vzájemně ovlivňují? Jak je obrana CD regulována u AKI a CKD? Je selhání obrany CD příčinou závažnějšího AKI, chronicity a progrese CKD? Vylučují CD obranné molekuly do moči a exprimují obranné biomarkery v bioptované ledvinné tkáni? Mohou tyto biomarkery předpovídat prognózu a řídit léčbu? A konečně, lze vyvinout nové léčebné postupy k prevenci AKI, přechodu AKI do CKD a progrese CKD do ESRD pomocí modulace obrany CD?
K testování, zda a jak buňky CD, včetně hlavních buněk, interkalárních buněk a mezenchymálních kmenových buněk odvozených z CD, chrání ostatní renální buňky, by mohla být užitečným modelem in vitro společná kultivace těchto buněk odvozených z CD a ostatních buněk v přítomnosti různých typů stresu a nefrotoxinů. Podmíněná, pro CD specifická delece, umlčení nebo nadměrná exprese Pax2, Wnt4, Wnt7b a dalších zajímavých genů na zvířecích modelech umožní in vivo prokázat roli těchto genů v CD při AKI a CKD. Pro zjištění, zda signalizace RA/RAR v CDs hraje důležitou roli při AKI a CKD, by bylo možné vizualizovat a kvantifikovat časoprostorové změny aktivity RA/RAR v ledvinách u různých modelů AKI a CKD u myší s reportérem aktivity RA/RAR ; a jak je znázorněno na obrázku 1, modely AKI a CKD by mohly být vyvolány u transgenních myší, u nichž je signalizace RA/RAR v CDs podmíněně potlačena nebo posílena.
Obr. 1.
Předpokládaná ochranná role kanonické signalizace vitaminu A v CDs a navržené body pro experimentální zásah za účelem ověření hypotézy . Vitamin A (Rol) je metabolizován na RA prostřednictvím 2 oxidačních kroků. Zatímco první krok je reverzibilně katalyzován retinoldehydrogenázami (Rdh) a dehydrogenázou/reduktázou (rodina SDR) člen 3 (Dhrs3), druhý krok přeměny retinaldehydu (Ral) na RA je katalyzován aldehyddehydrogenázami rodiny 1 podrodiny a1-3 (Aldh1 a1, a2 a a3) a je ireverzibilní. RA se váže na RAR v heterodimerech retinoidních receptorů X (RXR) a RAR a reguluje genovou expresi. V heterodimerech RAR/RXR jsou RXR němé. Signalizace RAR/RXR aktivovaná RA se tedy zjednodušeně označuje také jako signalizace RA/RAR. Pomocí tetracyklinem indukovatelné, pro CD specifické promotorem řízené nadměrné exprese dominantně negativního mutanta RAR (k antagonizaci RAR) a enzymu metabolizujícího RA, například Cyp26a1, b1 nebo c1 (k eliminaci RA), lze signalizaci RA/RAR v CD na požádání potlačit – tento přístup bude vhodný ke zkoumání rolí signalizace RA/RAR v CD, pokud je relativně vysoká; podmíněnou, pro CD specifickou delecí Dhrs3 nebo nadměrnou expresí Rdh nebo Aldh (pro zvýšení syntézy RA) lze zvýšit aktivitu RA/RAR v CD – tento přístup bude vhodný pro zkoumání rolí signalizace RA/RAR v CD, když je potlačena. Navrhované body zásahu jsou zvýrazněny červeným písmem. CD, sběrný kanálek; Rdh, retinol dehydrogenáza; Dhrs3, dehydrogenáza/reduktáza 3; Rol, retinol (vitamin A); Ral, retinaldehyd; RA, kyselina retinová; RAR, RA receptor; RXR, retinoidní X receptor; AKI, akutní poškození ledvin; CKD, chronické onemocnění ledvin.
Pro zkoumání specifičnosti jakékoli navrhované ochranné role CD je důležité porovnat role specifických genů a signálů v CD oproti jiným tubulům. Například potlačení biogeneze mikroRNA v CDs, ale ne v proximálních tubulech, vede k fibróze ledvin, což podporuje specifickou roli CDs v dodávání antifibrotických mikroRNA . Naproti tomu vyřazení receptoru TGF-β typu II v CDs nebo proximálních tubulech vede k podobným profibrotickým fenotypům, což naznačuje, že antifibrotický účinek receptoru TGF-β typu II v CDs není jedinečný .
Mnoho genů (např. Pax2, Wnt4 a Wnt7b) a signálů (např. signalizace RA/RAR) v CDs, které jsou potenciálními protektory, je ve vývoji ledvin nepostradatelných. Umlčení genů nebo nepodmíněné potlačení signalizace RA/RAR tak může vést k malformaci fetální ledviny a embryonální letalitě, což brání dalšímu studiu jejich role při AKI a CKD dospělých. K ověření mé hypotézy bude zapotřebí spolehlivé podmíněné vyřazení genů nebo transgenů umožňujících podmíněné změny exprese genů specificky v dospělých ledvinách CDS. Modifikace genů specifických pro CD však zůstává výzvou. Promotory Hoxb7, Aqp2 a Atp6v1b1 se nejčastěji používají k selektivní regulaci genové exprese v CD, ale aktivita promotoru Hoxb7 není striktně omezena na CD ; Aqp2 je exprimován pouze v hlavních buňkách CD a mezenchymálních kmenových buňkách odvozených z CD , zatímco Atp6v1b1 je exprimován pouze v interkalárních buňkách CD a některých hybridních buňkách . Nalezení promotorů specifických pro všechny CD buňky tedy zůstává výzvou. Na základě jednobuněčné transkriptomické analýzy různých myších CD buněk zaměřené na všechny hlavní CD buňky v dospělosti může být nejlepším přístupem stále indukovatelná delece nebo nadměrná exprese cílových genů zprostředkovaná promotorem Hoxb7 nebo oběma promotory Aqp2 a Atp6v1b1.
Klinicky a na zvířecích modelech je třeba prozkoumat, zda by mikrovezikuly odvozené z CD u AKI a CKD mohly informovat o aktivaci nebo selhání obranyschopnosti a předpovědět tak prognózu onemocnění. CD a další tubuly mikrodisekce z biopsií pacientů nebo zvířecích modelů AKI a CKD by mohly být podrobeny hloubkové analýze, která by vedla k objevení nových mediátorů obranyschopnosti CD. V neposlední řadě by mohly být pro prevenci a léčbu AKI a CKD zkoumány retinoidy a neretinoidní terapie mobilizující ochranné mechanismy v CD.
Závěry
Navrhuje se nová role CD v ochraně renálního tubulointersticia, která doplňuje jejich úlohu při kontrole složení močové tekutiny a elektrolytů. Další zkoumání této hypotézy by mohlo vést ke změně paradigmatu v chápání zdraví ledvin a může vést k novým strategiím diagnostiky, prevence a léčby AKI a CKD. Ačkoli se tento článek zaměřuje na ledviny, CD jsou důležité také při ochraně srdce . Vzhledem k tomu, že neimunitní obranné mechanismy jsou v moderní medicíně obecně přehlíženy, doufáme, že tento speciální článek bude inspirovat nejen nefrology, ale i ostatní lékaře a vědce v oblasti medicíny, aby vnímali zdraví a nemoc ve světle rovnováhy a nerovnováhy mezi útokem a obranou.
Poděkování
Autor by rád poděkoval prof. Leonu G Fineovi (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Kalifornie, USA), Dr. Jeffreymu Koppovi (NIH, Bethesda, MD, USA), Prof. Jill T Normanové, Prof. Patricii Wilsonové a Prof. Robertu Unwinovi (University College London, UK), Prof. Fredericku Tamovi (Imperial College London, UK), Prof. Donaldu Fraserovi (Cardiff University, UK), jakož i kolegům z King’s College London (dr. Alexandros Papadimitriou, Prof. Bruce M Hendry, Prof. Claire Sharpe a Prof. Sir Robert Lechler) za užitečné diskuse. Tento zvláštní článek je věnován zesnulému profesoru Peteru Johnu Hylandsovi, bývalému vedoucímu Ústavu farmaceutických věd a bývalému spoluřediteli Královského centra pro integrativní čínskou medicínu na King’s College London, za jeho nenahraditelné mentorství, neocenitelnou spolupráci a inspirativní povzbuzení a podporu.
Prohlášení
Autor nemá žádný střet zájmů, který by musel deklarovat.
Zdroje financování
Tuto práci podpořily Kidney Research UK a Evropská unie.
Příspěvek autora
Dr. Qihe Xu vytvořil koncepci a napsal tento článek.
- The Lancet Editorial. Výzkum v oblasti onemocnění ledvin: akutní a chronická historie. Lancet. 2015 May;385(9981):1918.
- Steenkamp R, Pyart R, Fraser S. UK Renal Registry 20. výroční zpráva: Chapter 5 Survival and cause of death in UK adult patients on renal replacement therapy in 2016 (Kapitola 5 Přežití a příčina úmrtí dospělých pacientů ve Spojeném království na náhradní léčbě ledvin v roce 2016): Národní analýzy a analýzy specifické pro jednotlivá centra. Nephron. 2018;139 Suppl 1:117-50.
- GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators (Spolupracovníci v oblasti úmrtnosti a příčin úmrtí). Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015 Jan;385(9963):117-71.
- Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Akutní poškození ledvin a chronické onemocnění ledvin jako vzájemně propojené syndromy. N Engl J Med. 2014 Jul;371(1):58-66.
- Mehta RL, Cerdá J, Burdmann EA, Tonelli M, García-García G, Jha V, et al. International Society of Nephrology’s 0by25 initiative for acute kidney injury (zero preventable deaths by 2025): a human rights case for nefrology. Lancet. 2015 Jun;385(9987):2616-43.
- Molitoris BA. ASN Presidential Address 2013: Inovace a individualizace – cesta vpřed pro nefrologii. J Am Soc Nephrol. 2014 May;25(5):893-7.
- Moe SM. ASN Presidential Address 2014: Překonání krize středního věku nefrologie. J Am Soc Nephrol. 2015 Apr;26(4):791-5.
- Evropská komise . Výsledky ve zkratce. Moderní medicína se může poučit z tradičních postupů . Dostupné z: https://cordis.europa.eu/result/rcn/91212_en.html.
- Organizace spojených národů pro vzdělávání, vědu a kulturu . Huang Di Nei Jing (Vnitřní kánon Žlutého císaře) . Dostupné z: http://www.unesco.org/new/en/communication-and-information/memory-of-the-world/register/full-list-of-registered-heritage/registered-heritage-page-4/huang-di-nei-jing-yellow-emperors-inner-canon/.
- Meola M, Samoni S, Petrucci I. Klinické scénáře u chronického onemocnění ledvin: Chronická tubulointersticiální onemocnění. In Meola M, Petrucci I, Ronco C (eds): Ultrazvukové zobrazování u akutních a chronických onemocnění ledvin. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2016; 188 pp 108-19.
- Wong YF, Wilson PD, Unwin RJ, Norman JT, Arno M, Hendry BM, et al. Retinoic acid receptor-dependent, cell-autonomous, endogenous retinoic acid signaling and its target genes in mouse collecting duct cells. PLoS One. 2012;7(9):e45725.
- Wong YF, Kopp JB, Roberts C, Scambler PJ, Abe Y, Rankin AC, et al. Endogenous retinoic acid activity in principal cells and intercalated cells of mouse collecting duct system. PLoS One. 2011 Feb;6(2):e16770.
- Xu Q. Canonical vitamin A signalling in collecting duct cells controls the expression of anti-fibrotic microRNAs and is differentially regulated by AKI/CKD mediators. Týden ledvin ve Velké Británii 2018. Poster č. 213. . Dostupné z: https://www.ukkw.org.uk/abstracts-from-uk-kidney-week/.
- Xu Q. Renální sběrné kanálky: Přední linie v ochraně před tubulointersticiálním poškozením? UK Kidney Week 2018. Poster č. 214. . Dostupné z: https://www.ukkw.org.uk/abstracts-from-uk-kidney-week/.
- Li J, Ariunbold U, Suhaimi N, Sunn N, Guo J, McMahon JA, et al. Collecting duct-derived cells display mesenchymal stem cell properties and retain selective in vitro and in vivo epithelial capacity. J Am Soc Nephrol. 2015 Jan;26(1):81-94.
- Lehmann J, Retz M, Harder J, Krams M, Kellner U, Hartmann J, et al. Expression of human beta-defensins 1 and 2 in kidneys with chronic bacterial infection. BMC Infect Dis. 2002 Sep;2(1):20.
- Hajarnis S, Yheskel M, Williams D, Brefort T, Glaudemans B, Debaix H, et al. Suppression of microRNA activity in kidney collecting ducts induces partial loss of epithelial phenotype and renal fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):518-31.
- Little MH, Kairath P. Does renal repair recapitulate kidney development? J Am Soc Nephrol. 2017 Jan;28(1):34-46.
- Munday JS, McKinnon H, Aberdein D, Collett MG, Parton K, Thompson KG. Cystitida, pyelonefritida a urolitiáza u potkanů náhodně krmených dietou s nedostatkem vitaminu A. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2009 Nov;48(6):790-4.
- Xu Q, Lucio-Cazana J, Kitamura M, Ruan X, Fine LG, Norman JT. Retinoidy v nefrologii: přísliby a úskalí. Kidney Int. 2004 Dec;66(6):2119-31.
- Chiba T, Skrypnyk NI, Skvarca LB, Penchev R, Zhang KX, Rochon ER, et al. Retinoic acid signaling coordinates macrophage-dependent injury and repair after AKI. J Am Soc Nephrol. 2016 Feb;27(2):495-508.
- Long YB, Qin YH, Zhou TB, Lei FY. Asociace receptorů kyseliny retinové s akumulací extracelulární matrix u potkanů s onemocněním intersticiální fibrózy ledvin. Int J Mol Sci. 2012 Oct;13(11):14073-85.
- Starkey JM, Zhao Y, Sadygov RG, Haidacher SJ, Lejeune WS, Dey N, et al. Altered retinoic acid metabolism in diabetic mouse kidney identified by O isotopic labeling and 2D mass spectrometry. PLoS One. 2010 Jun 14;5(6):e11095.
- Bilbija D, Haugen F, Sagave J, Baysa A, Bastani N, Levy FO, et al. Retinoic acid signalling is activated in the postischemic heart and may influence remodelling. PLoS One. 2012;7(9):e44740.
- Wei Q, Bhatt K, He HZ, Mi QS, Haase VH, Dong Z. Targeted deletion of Dicer from proximal tubules protects against renal ischemia-reperfusion injury. J Am Soc Nephrol. 2010 May;21(5):756-61.
- Gewin L, Bulus N, Mernaugh G, Moeckel G, Harris RC, Moses HL, et al. TGF-β receptor deletion in the renal collecting system exacerbates fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2010 Aug;21(8):1334-43.
- Nlandu-Khodo S, Neelisetty S, Phillips M, Manolopoulou M, Bhave G, May L, et al. Blocking TGF-β and β-catenin epithelial crosstalk exacerbates CKD. J Am Soc Nephrol. 2017 Dec;28(12):3490-503.
- Pritchett TL, Bader HL, Henderson J, Hsu T. Conditional inactivation of the mouse von Hippel-Lindau tumor suppressor gene results in wide-spread hyperplastic, inflammatory and fibrotic lesions in the kidney. Oncogene. 2015 May;34(20):2631-9.
- Chen L, Lee JW, Chou CL, Nair AV, Battistone MA, Păunescu TG, et al. Transcriptomes of major renal collecting duct cell types in mouse identified by single-cell RNA-seq. Proc Natl Acad Sci USA. 2017 Nov;114(46):E9989-98.
- Fujiu K, Shibata M, Nakayama Y, Ogata F, Matsumoto S, Noshita K, et al. A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation. Nat Med. 2017 May;23(5):611–22.
Author Contacts
Dr. Qihe Xu
Department of Renal Medicine, King’s College London
Weston Education Centre
Denmark Hill Campus, 10 Cutcombe Road, London SE5 9RJ (UK)
E-Mail [email protected]
Article / Publication Details
Received: June 26, 2019
Accepted: August 01, 2019
Published online: August 13, 2019
Issue release date: October 2019
Number of Print Pages: 5
Number of Figures: 1
Number of Tables: 0
ISSN: 1660-8151 (Print)
eISSN: 2235-3186 (Online)
For additional information: https://www.karger.com/NEF
Copyright / Drug Dosage / Disclaimer
Copyright: Všechna práva vyhrazena. Žádná část této publikace nesmí být překládána do jiných jazyků, reprodukována nebo využívána v jakékoli formě nebo jakýmikoli prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopií, záznamů, mikrokopírování nebo jakýmkoli systémem pro ukládání a vyhledávání informací, bez písemného souhlasu vydavatele.
Dávkování léků: Vydavatel a autoři vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu odpovídaly současným doporučením a zvyklostem v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a lékových reakcí však čtenáře vyzýváme, aby si u každého léku zkontroloval příbalový leták, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a k doplnění varování a bezpečnostních opatření. To je zvláště důležité v případě, že doporučovaným přípravkem je nový a/nebo zřídka užívaný lék.
Vyjádření: Výroky, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně výroky jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatelů a editorů. Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů nebo služeb ani jejich účinnosti, kvality nebo bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku způsobenou myšlenkami, metodami, návody nebo výrobky, na které se v obsahu nebo inzerátech odkazuje.