Hlavní zjištění
Tato studie ukazuje, že jak SGA, tak zpomalený růst jsou spojeny se zrychleným růstem ve věku 2 let a změněnými kardiovaskulárními měřeními ve věku 6 let. Odhady účinků pozorovaných asociací byly vyšší pro SGA než pro zpomalený růst. Nejzajímavější bylo zjištění podstatných asociací mezi plody se zpomaleným růstem, ale normální porodní hmotností, a zrychleným růstem ve věku 2 let a kardiovaskulárními výsledky ve věku 6 let.
Silné stránky a omezení
Hlavní silnou stránkou této studie byl rozsáhlý prospektivní sběr dat o růstu plodu, zdraví v dětství a vlivech prostředí. To nám umožnilo přizpůsobit se mnoha matoucím faktorům a zkoumat vliv růstu plodu ve třech různých časových bodech (tj. při porodu a ve věku dvou a šesti let) na velkém vzorku 7959 účastníků.
Poslední údaje v 6 letech byly k dispozici u 65 % naší studované populace. Ti, kteří nebyli do studie zařazeni, měli častěji nižší vzdělání, vyšší prevalenci multiparity, častěji kouřili a méně často užívali v těhotenství kyselinu listovou (Additional file 5: Table S2). Do naší studie byla tedy zařazena zdravější populace, což mohlo vnést výběrové zkreslení a ovlivnit zobecnitelnost našich výsledků.
Odhad hmotnosti plodu pomocí ultrazvuku a Hadlockova vzorce má průměrnou absolutní chybu 8-13 % závislou na velikosti plodu . Existuje však riziko nadhodnocení u těhotenství s podezřením na plod s velkým gestačním věkem (LGA) a podhodnocení u těhotenství s podezřením na SGA . Vzhledem k tomu, že definice zpomaleného růstu použitá v této studii je založena na percentilech EFW, mohlo to vést k nesprávné klasifikaci. V takovém případě by asociace mezi zpomaleným růstem a našimi výsledky byly zkreslené směrem k nule. Proto by naše asociace mohly odrážet podhodnocení. Odchylky v růstu navíc mohly být také důsledkem náhodných chyb měření ultrazvukové techniky. Proto jsme se rozhodli nezkoumat pokles růstu menší než 30 percentilů s tou nevýhodou, že je náročné klasifikovat plod jako plod se zpomaleným růstem, pokud je EFW ve druhém trimestru p40 nebo nižší.
Protože jsme hodnotili EFW ve druhém trimestru těhotenství, případné zpomalení růstu před 20. týdnem těhotenství jsme nehodnotili, a tedy přehlédli. V případě časného zpomalení růstu s normálním růstem ve druhém a třetím trimestru těhotenství to mohlo vést k chybné klasifikaci. Plod by byl nesprávně zařazen do skupiny bez zpomalení růstu, což by podhodnotilo naše výsledky.
Interpretace
Jedním z klíčových zjištění této studie je, že novorozenci se zpomalující růstovou křivkou mají ve věku 6 let zvýšené riziko zrychleného růstu a změněných kardiovaskulárních výsledků, přestože 90 % novorozenců se zpomaleným růstem se rodí s AGA. V této studii jsme decelerovaný růst definovali nezávisle na porodní hmotnosti nebo jiných měřeních během těhotenství, jako je obvod břicha plodu pod 5. percentilem, index pulzatility pupečníkové nebo střední mozkové tepny nebo biomarkery. Vzhledem k tomu, že neexistuje shoda v tom, jak moc se musí růstová křivka odchýlit, aby mohla být označena jako odchylná růstová křivka, bylo použito několik hraničních hodnot založených na poklesu růstu vyjádřeném v percentilech. Nevýhodou tohoto přístupu je, že změna hmotnosti na percentil není konstantní, ale zvyšuje se směrem k řidčeji osídleným extrémům rozdělení. Proto je plod, který je na počátku na 90. percentilu hmotnostního rozdělení a končí na 50. percentilu, vyjádřeno v odhadované hmotnosti plodu, více zpomalený v růstu ve srovnání s plodem, který je na počátku na 70. percentilu a končí na 30. percentilu. Pouze část novorozenců narozených v malém gestačním věku měla zpomalený růst, a to v rozmezí od 15,9 do 32,8 % v závislosti na použité hranici. Skutečnost, že skupina SGA plodů je heterogenní skupina sestávající z plodů konstitučně malých a plodů se zpomaleným růstem, je dobře známá a akceptovaná. V předchozích výzkumech týkajících se SGA byly učiněny různé pokusy o stratifikaci těchto dvou skupin pomocí výpočtu ponderálního indexu, použití porodní hmotnosti sourozence jako reference nebo použití přizpůsobených grafů či predikčních modelů . Ve všech těchto studiích však byla pozornost zaměřena výhradně na novorozence se SGA, u nichž je zpomalený růst pouze jednou z forem SGA. Novorozenci narození AGA nejsou předmětem zkoumání, zatímco tato studie ukazuje, že 88,9 až 90,7 % novorozenců se zpomaleným růstem se narodilo AGA a že ze všech plodů narozených AGA je 6,9 až 17,4 % ve skutečnosti růstově zpomalených. I přes tato vysoká procenta byly zjištěny podstatné souvislosti mezi zpomaleným růstem a akcelerací růstu a změněnými kardiovaskulárními měřeními v dětství. Již během těhotenství mají plody s decelerací růstové křivky vyšší index pulzatility pupečníkové tepny ve srovnání s plody bez růstové restrikce (p < 0,01). Byla provedena analýza citlivosti opakující analýzu pouze u plodů narozených s růstovým zpomalením AGA, která poskytla stejné výsledky (údaje nejsou uvedeny). To naznačuje, že novorozenci se zpomaleným růstem narození AGA by měli být považováni za vysoce rizikovou skupinu, na kterou je třeba v budoucím výzkumu klást větší důraz.
Odhady účinků asociací na zrychlený růst ve věku dvou let a kardiovaskulární měření ve věku šesti let byly vyšší u dětí SGA ve srovnání s dětmi se zpomaleným růstem. Lze předpokládat, že to znamená, že porodní hmotnost, která je konečným bodem růstového vzorce, je důležitější než samotný růstový vzorec. Mohlo by se však také jednat o to, že účinky ještě nejsou měřitelné v případě, že plod nedosáhl určité spodní hranice porodní hmotnosti (tj. prahový efekt). Rozdíl v porodní hmotnosti mezi novorozenci SGA a novorozenci se zpomalením růstu by mohl vysvětlit, proč byly nalezeny asociace s výsledky porodu u novorozenců SGA, ale ne u novorozenců se zpomalením růstu. Novorozenci SGA byli častěji porozeni akutním císařským řezem nebo instrumentálním porodem ve srovnání s novorozenci s růstovým zpomalením. Vzhledem k nízké porodní hmotnosti jsou SGA novorozenci náchylnější k tísni plodu, což má za následek zvýšené riziko záchvatů, respiračních onemocnění, hypoglykémie a hyperbilirubinémie při přijetí na JIP ve srovnání s jejich AGA protějšky . Tato předvídavost by mohla ovlivnit praktické lékaře snížením hranice, kdy provést akutní císařský řez. To by také vysvětlovalo, proč se předčasný porod před 37. týdnem těhotenství vyskytuje častěji u plodů SGA ve srovnání s plody se zpomaleným růstem (3,9 % vs 2,7 %, tabulka 1). Částečně to bude iatrogenní vzhledem k vědomí, že plod je SGA. Tato tendence k dřívější intervenci by mohla být vysvětlením, proč jsou novorozenci SGA častěji porozeni vaginálním instrumentálním porodem nebo císařským řezem, za přítomnosti, ale možná i nepřítomnosti neuklidňujícího monitorování srdeční frekvence plodu, ale méně často mají APGAR skóre pod sedm po 5 minutách. To neplatí pro plody s FGR, protože většina těchto plodů se narodila s AGA. V neonatálním modelu, ve kterém jsme navíc upravili porodní hmotnost, však zůstává vliv na akutní císařský řez a přijetí na oddělení NICU významný, což znamená, že kromě porodní hmotnosti jsou důležité i další faktory.
Zpomalení růstu i SGA bylo spojeno se zvýšeným rizikem zrychleného růstu v prvních 2 letech života. Zrychlený růst je spojen s obezitou v pozdějším věku, která dává vzniknout zhoršenému kardiovaskulárnímu zdraví . Zejména u osob narozených s nízkou porodní hmotností . To je v souladu s naší studií, v níž novorozenci se SGA, kteří měli vyšší riziko akcelerovaného růstu ve srovnání s novorozenci se zpomaleným růstem, měli také horší kardiovaskulární výsledky. Souvislost mezi SGA a kardiovaskulárními výsledky by bylo možné vysvětlit také tělesnou velikostí, protože děti narozené SGA mají často nižší BMI ve srovnání se svými vrstevníky.
Zpomalení růstu není omezeno pouze na střední a pozdní těhotenství. Embryonální růst a vývoj během prvního trimestru těhotenství je zásadní pro organogenezi kardiovaskulárního systému plodu. Bylo také prokázáno, že zhoršený časný růst je spojen s nepříznivým profilem kardiovaskulárního rizika u dětí ve věku 6 let . Pokud dojde k omezení růstu plodu v časném těhotenství, gestační věk se často upravuje podle délky korunky a bubínku. Po úpravě se růst plodu může zdát přiměřený, ačkoli novorozenec měl být klasifikován jako SGA s dlouhodobými následky, jak je uvedeno v tomto článku. Proto je třeba věnovat větší pozornost růstové restrikci plodu v průběhu celé gravidity a nejen v druhé polovině těhotenství.
Nejen SGA novorozenci, ale i novorozenci s růstovým zpomalením a normální porodní hmotností měli ve věku 6 let odlišný kardiovaskulární profil, jak ukazují rozdíly v průměru kořene aorty a hmotnosti levé komory. Je dobře známo, že nízká porodní hmotnost je spojena se špatným kardiovaskulárním zdravím v pozdějším věku, ale skutečnost, že i růstový vzorec je rizikovým faktorem nezávislým na porodní hmotnosti, je důležitým zjištěním. Menší průměr kořene aorty je spojen s obstrukcí komorového výtoku a pravděpodobně s rozvojem hypertenze v pozdějším věku. I když je rozdílné vztahovat tato měření k přesné srdeční funkci v pozdějším dospělém životě, naše zjištění silně naznačují, že novorozenci se zpomaleným růstem mají i přes normální porodní hmotnost již méně optimální kardiovaskulární profil, což si zaslouží sledování a další zkoumání.