Ácido alfa-linolénico

Aunque los ácidos grasos omega-3 (AG n-3) derivados del pescado pueden considerarse «regalos del mar» para la salud cardiovascular, el papel del AG n-3 de origen terrestre (o vegetal), el ácido alfa-linolénico (ALA), ha sido menos claro. El ALA es el precursor de 18 carbonos y 3 dobles enlaces (C18:3n-3) del ácido eicosapentaenoico (EPA; C20:5n-3) y del ácido docosahexaenoico (DHA; C22:6n-3), siendo estos dos últimos los AG n-3 predominantes en los aceites de pescado. El ALA se encuentra en algunos aceites vegetales, sobre todo en el aceite de linaza (donde constituye ≈50% del total de AF) y en el aceite de canola (≈9%), el aceite de soja no hidrogenado (para ensaladas) (≈7%), el aceite de soja hidrogenado (≈3%) y el aceite de oliva (≈1%). Según los datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) III, el consumo en los Estados Unidos es actualmente de una media de ≈1,3 g/d.

¿Podría el ALA sustituir al EPA+DHA para reducir el riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria (EC)? Esta pregunta presupone que el ALA puede ser bioconvertido en los AG n-3 de cadena más larga, pero no está claro hasta qué punto esto ocurre. Dependiendo del método utilizado, las estimaciones de la conversión en EPA oscilan entre el 0,2%, el 7% y el 10%.1 La conversión posterior en DHA es de ≈0,05% en los hombres y del 10% en las mujeres. En última instancia, la bioequivalencia tendrá que demostrarse en ensayos controlados aleatorios (ECA), no en estudios metabólicos.

La última contribución epidemiológica a la historia del ALA se recoge en este número de Circulation. Djousse et al2 siguen explotando la fértil base de datos del Family Heart Study (FHS) del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre para explorar las relaciones entre la nutrición y la cardiopatía coronaria. En este estudio, examinaron la asociación entre la calcificación de las arterias coronarias y la ingesta estimada de ácido linolénico (LNA) obtenida en sujetos de 2004 ≈7 años antes. (El LNA incluye dos AF de 18 carbonos y 3 dobles enlaces: el ácido α- y γ-linolénico. Este último es un FA n-6 y un componente dietético menor. Por lo tanto, el LNA en este estudio es esencialmente equivalente al ALA). La ingesta de LNA se estimó a mediados de la década de 1990 a partir del cuestionario semicuantitativo de frecuencia de alimentos desarrollado por Willett et al. El grupo de Djousse encontró una relación inversa significativa entre la ingesta (en gramos por día) de LNA en la línea de base y la posterior calcificación de las arterias coronarias. En su modelo multivariante más extenso, Djousse et al encontraron una reducción relativamente graduada del 65% en las odds ratios de placa calcificada desde el quintil más bajo de ingesta hasta el más alto (P de tendencia <0,0001). Estos datos apoyan la hipótesis de que el LNA tiene propiedades antiateroscleróticas.

Estos hallazgos son coherentes con estudios anteriores de la misma cohorte que muestran relaciones beneficiosas entre la ingesta de LNA y la enfermedad arterial coronaria prevalente, la enfermedad carotídea y la hipertensión y los triglicéridos séricos. La ingesta de LNA (evaluada esencialmente con la misma herramienta) estaba inversamente relacionada con el riesgo de cardiopatía coronaria mortal en el Nurses Health Study. En un estudio reciente, el LNA se asoció con un menor riesgo de cardiopatía isquémica, pero sólo en sujetos que consumían <100 mg/día de EPA+DHA, y no en los que consumían más.3 Sin embargo, no se ha confirmado el beneficio del LNA en otras cohortes prospectivas.3-5

Epidemiología frente a ensayos aleatorios

Para que no olvidemos demasiado rápido nuestras recientes experiencias con la vitamina E y la terapia hormonal sustitutiva, la causa y el efecto no pueden establecerse mediante la epidemiología. Los resultados positivos de los ECA son absolutamente esenciales antes de que podamos confirmar un papel para el ANL en la salud del corazón.

Se han llevado a cabo cuatro ECA de relevancia potencial para esta cuestión; desafortunadamente, ninguno fue concluyente con respecto al ANL y el riesgo de cardiopatía coronaria. Singh et al6 y de Lorgeril et al7 han informado de ECA de prevención secundaria y ambos son problemáticos. En el primero, 360 pacientes ingresados en el hospital de Moradabad (India) con sospecha de infarto de miocardio fueron aleatorizados a placebo, aceite de pescado (6 cápsulas que proporcionaban 1,8 g/d de EPA+DHA) o aceite de mostaza (20 ml que proporcionaban 2,9 g de ALA). Se observaron los eventos cardíacos durante 1 año. El estudio era pequeño, obviamente no era doble ciego, y el informe es internamente conflictivo (por ejemplo, el ALA redujo y no redujo significativamente el riesgo) y está plagado de errores además. Es más, las tasas de mortalidad a un año fueron increíblemente altas (>35%), sobre todo teniendo en cuenta que sólo se sospechaba que estos pacientes habían sufrido un infarto al ingreso. En comparación, en el estudio italiano GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Prevenzione,8 las tasas totales de eventos cardíacos fueron del 1,4%/año en el grupo de atención habitual, y todos los pacientes de ese estudio tenían infartos de miocardio documentados. En el Lyon Diet Heart Study descrito a continuación, la tasa fue de ≈4%. Por lo tanto, el informe de Singh y asociados no es informativo.

Aunque es un estudio mucho mejor, el Estudio Cardíaco de la Dieta Mediterránea (Lyon)7 tampoco puede utilizarse para concluir que el ALA es cardioprotector. Los niveles de ingesta de al menos 8 tipos de alimentos (panes, frutas, verduras, legumbres, carnes «delicatessen» y normales, mantequilla, nata y margarina) se vieron significativamente alterados en el grupo de intervención. Este grupo también recibió una margarina especial que aportaba ≈1 gramo adicional de ALA al día. La reducción del 50% del riesgo de cardiopatía coronaria observada durante los 3 años del estudio, aunque impresionante, no puede atribuirse a ningún factor dietético, incluido el ALA. Lo mismo puede decirse de un segundo estudio de Singh et al, en el que se modificaron simultáneamente múltiples componentes de la dieta.9

El único estudio de prevención primaria con ALA fue comunicado por Natvig et al.10 Utilizó el mejor diseño experimental de los 3 estudios: Tuvo un gran tamaño de muestra (n=13 578), fue controlado con placebo, e involucró sólo 1 variable. En él, los hombres de 50 a 59 años fueron asignados aleatoriamente a 10 g de aceite de linaza que proporcionaba 5,5 g/d de ALA o a un placebo de aceite de semillas de girasol durante 1 año. No hubo diferencias en ningún punto final clínico cardiovascular entre los grupos. Sin embargo, este estudio también es difícil de interpretar debido al corto seguimiento y a la baja tasa de mortalidad (0,4%). Quizá sea más importante el hecho de que los hombres noruegos de mediados de la década de 1960 consumían cantidades relativamente grandes de EPA y DHA procedentes del aceite de hígado de bacalao, el pescado y la carne de ballena. Por lo tanto, el ALA adicional puede haber sido superfluo (como sugieren los hallazgos de Mozaffarian et al3). Nos quedan las tentadoras sugerencias de las investigaciones epidemiológicas sobre el beneficio del ALA, pero ningún ECA debidamente controlado que proporcione una respuesta definitiva a la pregunta.

El ALA y la carga de placa

¿Cómo avanza el campo la última contribución del FHS? Descubrir que una mayor ingesta de AGL se asocia con una menor carga de placa es un avance mecanicista importante, pero aún quedan preguntas.

En primer lugar, los investigadores aparentemente no tuvieron en cuenta la ingesta de AF saturados o trans en sus modelos. El aumento de la ingesta de cada uno de ellos podría aumentar el riesgo de aterosclerosis y cardiopatía coronaria. La situación de los AG trans es especialmente preocupante. A principios de la década de 1990 (cuando se realizaron las encuestas dietéticas de la FHS), los AF saturados eran un mal protagonista en los libros de todo el mundo y se estaban realizando esfuerzos para reducir su ingesta. Sin embargo, ni la industria alimentaria ni el público estaban especialmente preocupados por los efectos sobre la salud de los AG trans, por lo que la agitación para reducir su ingesta era, en el mejor de los casos, embrionaria. No fue hasta mediados de la década de 1990 cuando empezaron a aparecer estudios que documentaban los efectos adversos de los AG trans sobre los factores de riesgo11 y los eventos de cardiopatía isquémica.12 Cuando el aceite de soja (el aceite vegetal más consumido en Estados Unidos) se hidrogenaba parcialmente, el resultado era un aumento de los AG trans y una disminución de los AGL. Por lo tanto, no es inconcebible que una mayor ingesta de LNA en el estudio FHS pueda haber sido un sustituto de una menor ingesta de AF trans, y las mayores puntuaciones de calcio coronario podrían haber sido el resultado no de una disminución de LNA sino de un aumento de AF trans.

En segundo lugar, aunque informaron de que la ingesta estimada de EPA y DHA del pescado se correlacionaba positivamente con la ingesta de LNA, los investigadores del FHS no incluyeron los AF n-3 de cadena larga en el modelo multivariante. Además, los autores expresaron la ingesta de AGL por quintiles en gramos por día. Si hubieran corregido la ingesta de energía, la ingesta media de AGL en los quintiles habría sido (como porcentaje de energía): 0,31%, 0,34%, 0,37%, 0,39% y 0,45%, respectivamente. Esta distribución casi plana arroja algunas dudas sobre el significado de los resultados tal y como se presentan. Por último, la ingesta adecuada de ALA del informe del Instituto de Medicina es del 0,6% al 1,2% de la energía. Sobre la base de estas cifras, prácticamente toda la cohorte de la FHS estaba consumiendo cantidades inferiores a las adecuadas de ALA.

Los autores señalan que no hay relación entre la ingesta de ALA y la relación n-6/n-3 (porque la ingesta de ácido linoleico aumentó en concierto a través de los quintiles de ALA), pero no aclaran qué AF se incluyen realmente en esta relación. Todos los ratios son difíciles de interpretar (¿es el numerador, el denominador o ambos los que son relevantes?), pero el ratio n-6/n-3 es especialmente problemático porque tanto el numerador como el denominador incluyen proporciones indefinidas de AF con efectos fisiológicos muy diferentes. Los AF n-6 incluyen los ácidos linoleico y araquidónico, y los n-3 incluyen el LNA, el EPA y el DHA. Mucho más informativas son las ingestas (o, mejor aún, los niveles tisulares) de los AF individuales, no de las clases.

Las elucubraciones mecanicistas deben mentalizarse

Se han observado varios mecanismos potenciales por los que el ALA puede ejercer acciones antiaterogénicas, como por ejemplo a través de niveles más bajos de marcadores inflamatorios13 y moléculas de adhesión14. Sin embargo, las ingestas de ALA utilizadas en los estudios referenciados variaron de 8 a 14 g/d, notablemente más altas que la ingesta media incluso del quintil más alto en el FHS de 1,25 g/d. En otros estudios, ni 3,7 ni 15,4 g/d de ALA alteraron los lípidos o los factores hemostáticos en comparación con una dieta que contenía ≈1,1 g/d de ALA.15 Los ensayos clínicos controlados que examinan los efectos de ingestas aún más elevadas de ALA sobre la presión arterial16 y los lípidos séricos17 no apoyarían estos como probabilidades mecánicas. En consecuencia, sería prematuro atribuir el supuesto efecto beneficioso del ALA sobre la carga de calcio coronario a la reducción de cualquiera de estos factores de riesgo sin pruebas directas de que la ingesta de ALA dentro del rango observado los altere.

Equilibrar el beneficio con el riesgo

Ninguna discusión sobre los posibles beneficios para la salud del ALA puede ignorar la creciente -y desconcertante- evidencia de una asociación positiva entre el ALA (ingesta o niveles tisulares) y el cáncer de próstata. Brouwer y sus colegas realizaron meta-análisis simultáneos de los hallazgos epidemiológicos que asociaban el ALA con las enfermedades cardiovasculares y el cáncer de próstata.18 Descubrieron que, aunque el riesgo relativo combinado de 5 estudios para las enfermedades cardiovasculares mortales era de 0,79 para el ALA, esto no era estadísticamente significativo (IC del 95%, 0,60 a 1,04). Sin embargo, según los datos de 10 estudios, el riesgo relativo combinado para el cáncer de próstata era de 1,62 (IC del 95%, 1,11 a 2,37) para una mayor ingesta de ALA. Estos datos, aunque enigmáticos en la actualidad, deberían hacernos reflexionar. Se necesitan más estudios para aclarar el equilibrio entre el riesgo y el beneficio asociado con el aumento de la ingesta de ALA.

En resumen, los argumentos epidemiológicos a favor de un efecto cardioprotector del ALA se han fortalecido indudablemente con la contribución de Djousse et al.2 Dado el suministro esencialmente inagotable de ALA que se puede obtener de fuentes vegetales (frente a la disponibilidad más limitada de EPA+DHA de fuentes marinas), la demostración de un efecto beneficioso del aumento de la ingesta de ALA podría traducirse fácilmente en alimentos más saludables y tener un enorme impacto en el riesgo de cardiopatía coronaria. Esa demostración requerirá ECAs de tamaño adecuado con puntos finales cardíacos clínicamente relevantes, no estudios epidemiológicos o metabólicos. Los AG n-3 son una adición bienvenida a las recomendaciones nutricionales para la prevención de la cardiopatía coronaria,19 pero todavía no podemos confundir al intruso de cadena más corta con los «regalos del mar» de cadena más larga.»