Afrezza

ADVERTENCIAS

Se incluye como parte de la sección PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Broncoespasmo agudo en pacientes con enfermedad pulmonar crónica

Debido al riesgo de broncoespasmo agudo, AFREZZA estácontraindicado en pacientes con enfermedad pulmonar crónica como asma o EPOC .

Antes de iniciar el tratamiento con AFREZZA, evalúe a todos los pacientes con una historia clínica, una exploración física y una espirometría (FEV1) para identificar posibles enfermedades pulmonares subyacentes.

Se ha observado broncoespasmo agudo tras la administración de AFREZZA en pacientes con asma y pacientes con EPOC. En un estudio de pacientes con asma, se notificó broncoconstricción y sibilancias tras la administración de AFREZZA en el 29% (5 de 17) y el 0% (0 de 13) de los pacientes con y sin diagnóstico de asma, respectivamente. En este estudio, se observó una disminución media del VEF1 de 400 ml 15 minutos después de una dosis única en pacientes con asma. En un estudio de pacientes con EPOC (n=8), se observó una disminución media del VEF1 de 200 mL 18 minutos después de una dosis única de AFREZZA. No se ha establecido la seguridad y eficacia a largo plazo de AFREZZA en pacientes con enfermedad pulmonar crónica.

Cambios en la pauta de insulina

El control de la glucosa es esencial para los pacientes que reciben tratamiento con insulina. Los cambios en la potencia, el fabricante, el tipo o el método de administración de la insulina pueden afectar al control glucémico y predisponer a la hipoglucemia o la hiperglucemia. Estos cambios deben realizarse bajo estrecha supervisión médica y debe aumentarse la frecuencia de los controles de glucosa en sangre. Puede ser necesario ajustar el tratamiento antidiabético oral concomitante.

Hipoglucemia

La hipoglucemia es la reacción adversa más común asociada a las insulinas, incluyendo AFREZZA. La hipoglucemia grave puede causar convulsiones, puede poner en peligro la vida o causar la muerte. La hipoglucemia puede afectar a la capacidad de concentración y al tiempo de reacción; esto puede poner en riesgo a una persona y a otras en situaciones en las que estas capacidades son importantes (por ejemplo, al conducir o manejar otra maquinaria).

El momento de la hipoglucemia suele reflejar el perfil de tiempo-acción de la formulación de insulina administrada. AFREZZA tiene un perfil de acción temporal distinto, que afecta al momento de la hipoglucemia. La hipoglucemia puede producirse de forma repentina y los síntomas pueden variar de un individuo a otro y cambiar a lo largo del tiempo en el mismo individuo.La conciencia sintomática de la hipoglucemia puede ser menos pronunciada en pacientes con diabetes de larga duración, en pacientes con enfermedad nerviosa diabética, en pacientes que utilizan ciertos medicamentos o en pacientes que experimentan hipoglucemia recurrente. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia son los cambios en el patrón de comidas (por ejemplo, el contenido de macronutrientes o el horario de las comidas), los cambios en el nivel de actividad física o los cambios en la medicación administrada. Los pacientes con insuficiencia renal o hepática pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia.

Estrategias de mitigación del riesgo de hipoglucemia

Los pacientes y los cuidadores deben ser educados para reconocer y gestionar la hipoglucemia. El autocontrol de la glucosa en sangre desempeña un papel esencial en la prevención y el tratamiento de la hipoglucemia. En los pacientes con mayor riesgo de hipoglucemia y en los pacientes que tienen una conciencia sintomática reducida de la hipoglucemia, se recomienda aumentar la frecuencia de la monitorización de la glucosa en sangre.

Disminución de la función pulmonar

AFREZZA causa una disminución de la función pulmonar con el tiempo, medida por el FEV1. En ensayos clínicos que excluyeron a pacientes con enfermedades pulmonares crónicas y que duraron hasta 2 años, los pacientes tratados con AFREZZA experimentaron un pequeño pero mayor descenso del FEV1 que los pacientes tratados con el comparador. El descenso del VEF1 se observó en los primeros 3 meses y persistió durante toda la duración del tratamiento (hasta 2 años de observación). En esta población, la tasa anual de disminución del VEF1 no pareció empeorar al aumentar la duración del tratamiento. No se han establecido los efectos de AFREZZA en la función pulmonar durante un tratamiento de más de 2 años. No hay datos suficientes en los estudios a largo plazo para sacar conclusiones sobre la reversión del efecto sobre el FEV1 tras la interrupción de AFREZZA. Los cambios observados en el VEF1 fueron similares en los pacientes con diabetes de tipo 1 y de tipo 2.

Evalúe la función pulmonar (por ejemplo, espirometría) al inicio, después de los primeros 6 meses de tratamiento y posteriormente cada año, incluso en ausencia de síntomas pulmonares. En los pacientes que presenten una disminución de ≥ 20% en el VEF1 con respecto al valor inicial, considere la posibilidad de suspender AFREZZA. Considerar la posibilidad de controlar con mayor frecuencia la función pulmonar en pacientes con síntomas pulmonares como sibilancias, broncoespasmos, dificultades respiratorias o tos persistente o recurrente. Si los síntomas persisten, suspenda AFREZZA.

Cáncer de pulmón

En los ensayos clínicos, se observaron dos casos de cáncer de pulmón, uno en ensayos no controlados y otro en ensayos no controlados (2 casos en 2.750 pacientes-años de exposición), en participantes expuestos a AFREZZA mientras que no se observaron casos de cáncer de pulmón en los comparadores (0 casos en 2.169 pacientes-años de exposición). En ambos casos, se identificó como factor de riesgo de cáncer de pulmón una historia previa de consumo excesivo de tabaco. Dos casos adicionales de cáncer de pulmón (de células escamosas) se produjeron en no fumadores expuestos a AFREZZA y fueron notificados por los investigadores tras la finalización del ensayo clínico. Estos datos son insuficientes para determinar si AFREZZA tiene un efecto sobre los tumores de pulmón o de tracto respiratorio. En pacientes con cáncer de pulmón activo, con antecedentes de cáncer de pulmón o en pacientes con riesgo de padecerlo, se debe considerar si los beneficios del uso de AFREZZA superan este riesgo potencial.

Cetoacidosis diabética

En los ensayos clínicos en los que participaron sujetos con diabetes tipo 1, la cetoacidosis diabética (CAD) fue más frecuente en los sujetos que recibieron AFREZZA (0,43%; n=13) que en los sujetos que recibieron los comparadores (0,14%; n=3). En los pacientes con riesgo de cetoacidosis, como los que padecen una enfermedad o infección aguda, aumente la frecuencia de la monitorización de la glucosa y considere la posibilidad de administrar la insulina por una vía de administración alternativa, si está indicado.

Reacciones de hipersensibilidad

Con los productos de insulina, incluido AFREZZA, puede producirse una alergia generalizada grave y potencialmente mortal, incluida la anafilaxia. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, interrumpa la administración de AFREZZA, trátela según los cuidados habituales y vigílela hasta que se resuelvan los síntomas y los signos.AFREZZA está contraindicado en pacientes que hayan tenido reacciones de hipersensibilidad a AFREZZA o a cualquiera de sus excipientes.

Todos los productos de insulina, incluido AFREZZA, provocan un desplazamiento del potasio del espacio extracelular al intracelular, lo que puede dar lugar a una hipocalemia. La hipocalemia no tratada puede causar parálisis respiratoria, arritmia ventricular y muerte. Controlar los niveles de potasio en los pacientes con riesgo de hipocalemia (p. ej, pacientes que utilizan medicamentos reductores de potasio, pacientes que toman medicamentos sensibles a las concentraciones séricas de potasio y pacientes que reciben insulina administrada por vía intravenosa).

Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca con el uso concomitante de agonistas PPAR-gamma

Las tiazolidinedionas (TZD), que son agonistas del receptor activado por el peroxisomeproliferador (PPAR)-gamma, pueden causar retención de líquidos relacionada con la dosis, especialmente cuando se utilizan en combinación con insulina. La retención de líquidos puede provocar o agravar la insuficiencia cardíaca. Los pacientes tratados con insulina, incluyendo AFREZZA, y un agonista PPAR-gamma deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, ésta debe ser tratada de acuerdo con los estándares de atención actuales, y debe considerarse la interrupción o la reducción de la dosis del agonista PPAR-gamma.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (Guía del medicamento e instrucciones de uso).

Instrucciones

Inste a los pacientes a que lean la Guía del Medicamento antes de iniciar el tratamiento con AFREZZA y a que la relean cada vez que se renueve la prescripción, ya que la información puede cambiar. Indique a los pacientes que informen a su médico o farmacéutico si desarrollan algún síntoma inusual, o si algún síntoma conocido persiste o empeora.

Informe a los pacientes de los posibles riesgos y beneficios de AFREZZA y de los modos alternativos de tratamiento.Informe a los pacientes de la importancia de cumplir con las instrucciones dietéticas, la actividad física regular, la monitorización periódica de la glucosa en sangre y las pruebas de HbA1c, el reconocimiento y la gestión de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico rápidamente durante periodos de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, ya que los requisitos de la medicación pueden cambiar.

Instruir a los pacientes que usen AFREZZA sólo con el inhalador de AFREZZA.

Informar a los pacientes de que las reacciones adversas más comunes asociadas con el uso de AFREZZA son hipoglucemia, tos y dolor o irritación de garganta.

Aconseje a las mujeres con diabetes que informen a su médico si están embarazadas o están planeando quedarse embarazadas mientras usan AFREZZA.

Broncoespasmo agudo en pacientes con enfermedad pulmonar crónica

Aconseje a los pacientes que informen a sus médicos si tienen antecedentes de enfermedad pulmonar, ya que AFREZZA no debe utilizarse en pacientes con enfermedad pulmonar crónica (por ejemplo, asma, EPOC u otra(s) enfermedad(es) pulmonar(es) crónica(s))

Advierta a los pacientes que si experimentan cualquier dificultad respiratoria después de la inhalación de AFREZZA, deben informar a su médico inmediatamente para su evaluación.

Hipoglucemia

Instruir a los pacientes sobre los procedimientos de autocontrol, incluyendo la monitorización de la glucosa, la técnica de inhalación adecuada y el manejo de la hipoglucemia y la hiperglucemia, especialmente al inicio del tratamiento con AFREZZA. Instruir a los pacientes sobre el manejo de situaciones especiales tales como condiciones intercurrentes (enfermedad, estrés o alteraciones emocionales), una dosis de insulina inadecuada u omitida, la administración inadvertida de una dosis de insulina aumentada, la ingesta inadecuada de alimentos y la omisión de comidas.

Instruir a los pacientes sobre el manejo de la hipoglucemia. Informe a los pacientes de que su capacidad de concentración y reacción puede verse afectada como consecuencia de la hipoglucemia. Aconsejar a los pacientes que tienen hipoglucemia frecuente o signos de advertencia de hipoglucemia reducidos o ausentes que tengan precaución al conducir o manejar maquinaria.

Disminución de la función pulmonar y monitorización

Informe a los pacientes que AFREZZA puede causar una disminución de la función pulmonar y que su función pulmonar será evaluada por espirometría antes de iniciar el tratamiento con AFREZZA.

Cáncer de pulmón

Informe a los pacientes que informen rápidamente de cualquier signo o síntoma potencialmente relacionado con el cáncer de pulmón.

Cetoacidosis diabética

Instruya a los pacientes para que controlen cuidadosamente su glucosa en sangre durante las enfermedades, infecciones y otras situaciones de riesgo de cetoacidosis diabética y para que se pongan en contacto con su médico si el control de su glucosa en sangre empeora.

Reacciones de hipersensibilidad

Informe a los pacientes de que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad con el tratamiento con insulina, incluido AFREZZA.Informar a los pacientes sobre los síntomas de las reacciones de hipersensibilidad.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas de duración, se administraron a ratas dosis de hasta 46 mg/kg/día del portador y de hasta 1,23 mg/kg/día de insulina, sólo por inhalación. No se observó un aumento de la incidencia de tumores en exposiciones sistémicas equivalentes a la insulina con una dosis máxima diaria de AFREZZA de 99 mg, basándose en una comparación de las superficies corporales relativas entre especies.

En un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas, se administraron a ratones transgénicos (Tg-ras-H2) dosis de hasta 75 mg/kg/día de portador y hasta 5 mg/kg/día de AFREZZA. No se observó un aumento de la incidencia de tumores.

AFREZZA no fue genotóxico en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames y en el ensayo de aberración cromosómica, utilizando focos periféricos humanos con o sin activación metabólica. El portador por sí solo no fue genotóxico en el ensayo de micronúcleos en ratones in vivo.

En ratas hembras a las que se les administraron dosis subcutáneas de 10, 30 y 100 mg/kg/día de portador (vehículo sin insulina) comenzando 2 semanas antes de la gestación hasta el día 7 de la misma, no se produjeron efectos adversos sobre la fertilidad de los machos en dosis de hasta 100 mg/kg/día (una exposición sistémica 14-21 veces superior a la que sigue a la dosis máxima diaria de AFREZZA de 99 mg basada en el AUC). En las ratas hembras hubo un aumento de las pérdidas antes y después de la implantación con 100 mg/kg/día, pero no con 30mg/kg/día (una exposición sistémica 14-21 veces mayor que la dosis máxima diaria de AFREZZA de 99 mg basada en el AUC).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los limitados datos disponibles sobre el uso de AFREZZA en mujeres embarazadas son insuficientes para determinar los riesgos asociados al medicamento en cuanto a resultados adversos para el desarrollo. La información disponible de los estudios publicados con insulina humana utilizada durante el embarazo no ha informado de una asociación clara con la insulina humana y los resultados adversos del desarrollo (ver Datos). Existen riesgos para la madre y el feto asociados con la diabetes mal controlada en el embarazo (ver Consideraciones clínicas). En los estudios de reproducción animal, no se produjeron resultados adversos en el desarrollo con la administración subcutánea de partículas portadoras (vehículo sin insulina) a ratas embarazadas durante la organogénesis a dosis de 14 a 21 veces la dosis diaria máxima recomendada (ver Datos).

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pregestacional con HbA1c >7 y se ha notificado que llega al 20-25% en mujeres con HbA1c >10. Se desconoce el riesgo de aborto espontáneo estimado para la población indicada. En la población general de EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad

La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, mortinatalidad y complicaciones en el parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomía.

Datos

Datos en humanos

Existen datos limitados sobre el uso de AFREZZA en mujeres embarazadas. Los datos publicados no informan de una asociación clara entre la insulina humana y los defectos congénitos graves, el aborto espontáneo o los resultados maternos o fetales adversos cuando se utiliza la insulina humana durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de cualquier riesgo debido a limitaciones metodológicas, incluyendo el pequeño tamaño de la muestra y la falta de cegamiento.

Datos en animales

En ratas preñadas a las que se les administraron dosis subcutáneas de 10, 30 y 100 mg/kg/día de partículas portadoras (vehículo sin insulina) desde el día 6 al 17 de gestación (organogénesis), no se observaron malformaciones importantes hasta 100mg/kg/día (una exposición sistémica 14-21 veces superior a la exposición sistémica humana, resultante de la dosis diaria máxima recomendada de 99 mg de AFREZZA basada en elAUC).

En conejas preñadas a las que se les administraron dosis subcutáneas de 2, 10 y 100 mg/kg/día de partículas portadoras (vehículo sin insulina) desde el día 7 al 19 de gestación (organogénesis), se observaron efectos maternos adversos en todos los grupos de dosis (a la exposición sistémica humana tras una dosis de 99 mg de AFREZZA, basada en el AUC).

En ratas preñadas a las que se les administraron dosis subcutáneas de 10, 30 y 100 mg/kg/día de partículas portadoras (vehículo sin insulina) desde el día 7 de gestación hasta el día 20 de lactancia (destete), se observó una disminución del peso del epidídimo y de los testículos, sin embargo, no se observó una disminución de la fertilidad, y una alteración del aprendizaje en las crías a ≥ 30 mg/kg/día (una exposición sistémica 6 veces superior a la exposición sistémica humana a la dosis máxima diaria de AFREZZA de 99 mg, basada en el AUC).

Lactancia

Resumen de riesgos

No existen datos sobre la presencia de AFREZZA en la leche humana, los efectos sobre el lactante amamantado o los efectos sobre la producción de leche.Un pequeño estudio publicado informó de la presencia de insulina exógena en la leche humana. No se observaron efectos adversos en los lactantes. Las partículas portadoras están presentes en la leche de rata (ver Datos). Es poco probable que los posibles efectos adversos relacionados con la administración por inhalación de AFREZZA estén asociados con la posible exposición de AFREZZA a través de la leche materna. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de AFREZZA por parte de la madre y cualquier efecto adverso potencial de AFREZZA o de la condición materna subyacente sobre el niño amamantado.

Datos

La administración subcutánea de la partícula portadora en ratas lactantes dio como resultado la excreción de la partícula portadora en la leche de rata a niveles que fueron aproximadamente el 10% de la exposición materna. Dados los resultados del estudio con ratas, es muy probable que la insulina y el portador de AFREZZA se excreten en la leche humana.

Uso pediátrico

AFREZZA no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años.

Uso geriátrico

En los estudios clínicos de AFREZZA, 381 pacientes tenían 65 años o más, de los cuales 20 tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los pacientes mayores de 65 años y los más jóvenes.

No se han realizado estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos para evaluar el efecto de la edad.

Deterioro hepático

No se ha estudiado el efecto del deterioro hepático en la farmacocinética de AFREZZA. Puede ser necesario el control frecuente de la glucosa y el ajuste de la dosis de AFREZZA en pacientes con insuficiencia hepática.

Deterioro renal

No se ha estudiado el efecto del deterioro renal sobre la farmacocinética de AFREZZA. Algunos estudios con insulina humana han mostrado un aumento de los niveles circulantes de insulina en pacientes con insuficiencia renal.Puede ser necesario un control frecuente de la glucosa y un ajuste de la dosis de AFREZZA en pacientes con insuficiencia renal.