American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

El papel de los leucotrienos cisteínicos en la inflamación de las vías respiratorias
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La broncoprovocación segmentada con antígeno se ha utilizado para estudiar la respuesta alérgica de las vías respiratorias. La respuesta inmediata al antígeno se asocia con la activación de los mastocitos, lo que hace que liberen mediadores preformados, como la histamina y la triptasa. Los estudios de broncoprovocación pueden realizarse utilizando dosis de provocación de antígeno bajas, medias o altas, con una provocación salina como control. Poco después de la provocación con solución salina o con dosis bajas de antígeno, sólo se pueden recuperar bajas concentraciones de LTC4 por BAL (18). Con la provocación de alta dosis de antígeno, hubo un aumento inmediato de los niveles de LTC4, presumiblemente como resultado de la liberación de mastocitos tras la activación del antígeno (18). Sin embargo, 48 horas después de la provocación con antígeno, el panorama era muy diferente; la provocación con antígeno aumentó de forma marcada y dependiente de la dosis la cantidad de LTC4 en el líquido del BAL. Las concentraciones de LTC4 se correlacionaron fuertemente con el número de eosinófilos reclutados en las vías respiratorias (Figura 1), lo que sugiere que la provocación con antígeno provoca el reclutamiento y la activación de los eosinófilos.

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Fig. 1. Correlación de eosinófilos y LTC4 48 h después de la broncoprovocación segmentaria de antígenos. Se muestra la línea de regresión (línea sólida) y los niveles de confianza del 95% (líneas punteadas). Reimpreso de la Referencia 18 con permiso.

Los mecanismos de reclutamiento y activación de los eosinófilos no están totalmente establecidos; sin embargo, es probable que los eosinófilos reclutados en las vías respiratorias liberen LTC4, donde puede afectar al tono del músculo liso de las vías respiratorias y a la permeabilidad vascular. Asociada a la respuesta tardía al antígeno, se produce la generación de citoquinas proinflamatorias, incluida la IL-5. Esta citoquina es importante en la estimulación de la producción de eosinófilos en la médula ósea, el reclutamiento (o la disponibilidad para el reclutamiento) de eosinófilos en las vías respiratorias y, posiblemente, la función de estas células. Todavía no se ha establecido completamente si la IL-5 u otras citocinas también determinan la liberación de LTC4 de los eosinófilos.

En un estudio preliminar en el que participaron cuatro pacientes con asma, la inhalación de LTE4 aumentó el número de eosinófilos y neutrófilos encontrados en biopsias de la mucosa 4 h después (19). El número medio de eosinófilos fue 10 veces mayor que el de neutrófilos. Así pues, la inhalación de LTE4 no sólo puede producir la obstrucción de las vías respiratorias, sino que también parece ser capaz de dirigir el reclutamiento de eosinófilos.

Algunos pacientes con asma son intolerantes a la aspirina, una respuesta que parece depender de la generación de cysLTs. Esta condición suele darse en individuos que tienen asma no alérgica con pólipos nasales y sinusitis coexistentes, y asma más grave. Tras la administración de aspirina a estos pacientes, se produce un profundo descenso del FEV1, con un aumento asociado de los signos y síntomas naso-oculares (20). Estos individuos suelen presentar una profunda rinorrea que se produce en asociación con el desarrollo de la obstrucción del flujo aéreo. Dado que la triptasa y la histamina son detectables en las secreciones nasales de estos pacientes, esta respuesta a la aspirina probablemente implique la activación de los mastocitos. Tras la exposición a la aspirina, se produce un marcado aumento de la excreción urinaria de LTE4 en los pacientes asmáticos con sensibilidad a la aspirina. En los pacientes asmáticos que no son sensibles a la aspirina, no se observa este aumento de la excreción urinaria de LTE4. Así pues, el asma inducida por el ácido acetilsalicílico es otra situación en la que el desarrollo de la obstrucción del flujo aéreo se asocia a un aumento de la producción de cysLT. Dado que el asma inducida por la aspirina no siempre se asocia con un aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias, este síndrome parece ser principalmente una respuesta contráctil aguda del músculo liso de las vías respiratorias, para la que las cysLT son el principal mediador.

Hay observaciones que sugieren que las cysLT parecen estar implicadas en los componentes inflamatorios del asma. Por ejemplo, la provocación de antígenos en algunos pacientes con asma produce una obstrucción de las vías respiratorias en fase temprana y tardía. El FEV1 disminuye inmediatamente después del antígeno, y luego se produce una segunda fase de obstrucción del flujo aéreo unas 6 horas después. En los pacientes que presentan respuestas de fase temprana y tardía, hay un aumento significativo de la excreción urinaria de LTE4 en relación con la provocación del antígeno, detectándose niveles más altos de LTE4 entre 6 y 7 horas después de la provocación del antígeno (21) (Figura 2). La respuesta en la fase tardía se asocia con un aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias y de la inflamación de las mismas, como puede observarse cuando se realizan biopsias de BAL o de la mucosa. Así, se podría postular el siguiente escenario: la provocación de antígenos conduce a la generación de cysLT, que, a su vez, señala el reclutamiento de eosinófilos. El reclutamiento de estas células en las vías respiratorias puede causar sensibilidad bronquial a los efectos inflamatorios e hiperreactividad. Aunque esto es obviamente una simplificación excesiva de los acontecimientos reales, no obstante ilustra la relación de estos procesos con la fisiopatología de la reacción de fase tardía, un modelo de inflamación de las vías respiratorias.

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Fig. 2. Cambio en el FEV1 (%) en cinco sujetos que desarrollaron una respuesta asmática tardía aislada tras la inhalación de agentes sensibilizantes ocupacionales (círculo cerrado) y tras la inhalación del diluyente apropiado (círculo abierto). También se ilustran los niveles de LTE4 en orina (media y SEM) medidos antes de la inhalación del diluyente (barras abiertas) o del agente sensibilizador (barras sólidas) entre 2 y 3 h y entre 6 y 7 h después de la inhalación. Reproducido de la Referencia 21.

En estudios que evalúan las células epiteliales y las biopsias de las vías respiratorias de pacientes con asma, se han encontrado distintos marcadores de aumento de la generación de leucotrienos. Se ha comprobado que el número de células positivas a la 15-lipoxigenasa en las biopsias de la mucosa bronquial de pacientes con asma es significativamente mayor que en los sujetos sanos (22). Esto plantea la posibilidad de que exista una mayor capacidad general de generación de productos de lipoxigenasa en los pacientes con asma.

Algunas pruebas también apuntan a la posibilidad de que los cysLT desempeñen un papel directo en el desarrollo de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Se ha demostrado que la capacidad de respuesta a la histamina aumenta tras la inhalación de LTE4-un efecto que fue máximo 7 h después, pero que sigue siendo evidente tras 4 d (23). En cambio, la metacolina no afecta a la capacidad de respuesta a la histamina. En otro estudio, la capacidad de respuesta de la histamina no se alteró durante un período de 7 horas tras la exposición a la solución salina o a la metacolina. Sin embargo, la capacidad de respuesta de la histamina aumentó después de la inhalación de LTC4, LTD4 o LTE4, con efectos máximos observados después de 4 horas (24). No se ha descrito el mecanismo por el que los cysLT afectan a la respuesta de las vías respiratorias a la histamina. Sin embargo, es tentador especular que implica eventos inflamatorios en las vías respiratorias, y podría implicar el reclutamiento de eosinófilos, como se ha informado previamente después de la inhalación de LTE4 (19).

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