Participantes
Figura 1.
Figura 1. Inscripción, aleatorización y seguimiento.
Reclutamos a 1054 participantes (incluidos 228 del estudio piloto interno de un solo centro) en 26 centros del Reino Unido (mediana, 8 participantes por centro; rango intercuartil, 4 a 24) entre junio de 2010 y octubre de 2015. De los 42 participantes que no completaron el seguimiento, 39 no tenían datos finales registrados; por lo tanto, el análisis modificado por intención de tratar incluyó a 1015 participantes. El análisis por protocolo incluyó a 909 participantes (Figura 1).
Tabla 1. 
Tabla 1. Características basales de los participantes en el ensayo.
Los participantes estaban bien emparejados con respecto a las características basales (Tabla 1, y Tabla S1 en el Apéndice Suplementario); 639 de los 1054 participantes (60,6%) tenían infección relacionada con el metalware, y 80 (7,6%) fueron tratados sin intervención quirúrgica. El diagnóstico de base de la infección se determinó sobre la base de los hallazgos clínicos en 558 de 1054 participantes (52,9%) y, en los casos en los que se enviaron muestras, sobre la base de los hallazgos microbiológicos en 802 de 1003 participantes (80,0%) y los hallazgos histológicos en 543 de 636 (85,4%). En la Tabla S1A del Apéndice Suplementario se ofrecen detalles adicionales. Los investigadores y un comité de evaluación independiente con miembros que desconocían las asignaciones a los grupos de tratamiento utilizaron criterios predefinidos, detallados en el Apéndice Suplementario, para determinar la certeza diagnóstica al inicio del estudio: 954 participantes (90,5%) tenían una infección definitiva, 23 (2,2%) tenían una infección probable y 76 (7,2%) tenían una infección posible (los datos no estaban disponibles para 1 participante).
Ruta y duración de la terapia antibiótica
Figura 2. 
Figura 2. Vía y duración de la terapia antibiótica.
El panel A muestra el porcentaje de participantes que recibieron antibióticos intravenosos desde el inicio del episodio de tratamiento (es decir, la fecha de la cirugía definitiva o, si no se realizó la cirugía, el inicio de la terapia antibiótica curativa planificada) hasta el día 60. Los participantes que habían sido asignados aleatoriamente a recibir terapia oral y recibieron terapia intravenosa lo hicieron porque se les prescribieron antibióticos intravenosos durante un máximo de 5 días para una infección intercurrente no relacionada con la infección ortopédica incidente (permitido por el protocolo); no pudieron o no quisieron tomar la terapia oral por cualquier razón (punto final secundario); se consideró, después de la aleatorización, que no tenían opciones orales adecuadas para la terapia antibiótica sobre la base de los resultados de susceptibilidad emergentes (punto final secundario); o habían tenido un posible fracaso del tratamiento (punto final primario). La mayoría de los participantes que habían sido asignados aleatoriamente a recibir terapia intravenosa, pero que estaban recibiendo terapia oral durante el mismo periodo, lo hacían debido a un fallo en el acceso intravenoso (punto final secundario). El panel B muestra el porcentaje de participantes que recibieron algún antibiótico hasta el seguimiento final. La línea vertical indica 6 semanas después del inicio del tratamiento (es decir, el final del periodo de intervención).
La mayoría de los participantes (el 93,3% de los del grupo intravenoso y el 89,3% de los del grupo oral) comenzaron su régimen de tratamiento asignado al azar en los 7 días siguientes a la cirugía o al inicio de la terapia antibiótica. En el grupo intravenoso, el porcentaje de participantes que recibieron la terapia intravenosa disminuyó lentamente y luego se redujo sustancialmente a las 6 semanas, reflejando los cambios de tratamiento planificados. Durante el mismo periodo, aproximadamente el 10% de los participantes del grupo oral recibieron terapia intravenosa en cualquier momento (Figura 2A). La terapia antibiótica se continuó más allá de las 6 semanas para 805 de 1049 participantes (76,7%); la mediana de la duración total de la terapia fue de 78 días (rango intercuartil, 42 a 99) en el grupo intravenoso y 71 días (rango intercuartil, 43 a 94) en el grupo oral (P=0,63) (Figura 2B).
Análisis primario
El fracaso definitivo del tratamiento, definido según criterios clínicos, microbiológicos o histológicos (Tabla S2 en el Apéndice Suplementario) y adjudicado por un comité de criterios de valoración con miembros que desconocían las asignaciones de los grupos de tratamiento, se produjo en 74 de 506 participantes (14,6%) en el grupo intravenoso y en 67 de 509 (13,2%) en el grupo oral. Se imputaron los datos del punto final que faltaban para 39 de 1054 participantes (3,7%) (Tabla S3 en el Apéndice Suplementario). La diferencia en el riesgo de fracaso del tratamiento definitivo (grupo oral frente a grupo intravenoso) en la población por intención de tratar fue de -1,4 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 90% , -4,9 a 2,2; IC del 95%, -5,6 a 2,9), cumpliendo así los criterios de no inferioridad basados en el margen de 7,5 puntos porcentuales o de 5 puntos porcentuales.
Figura 3. 
Figura 3. Diferencias en el riesgo según el análisis realizado.
Las estimaciones puntuales de las diferencias en las tasas de fracaso se muestran con intervalos de confianza de dos caras del 90% (líneas gruesas) y del 95% (líneas finas). El margen de no inferioridad se indica con la línea vertical discontinua. El uso de intervalos de confianza del 90% de dos caras se preespecificó en el protocolo del ensayo de acuerdo con el cálculo del tamaño de la muestra. Dado que los intervalos de confianza del 95% de dos caras también se incluyen ahora habitualmente en los ensayos de no inferioridad, se muestran aquí para evaluar la sensibilidad de los resultados a un cambio en el nivel de significación. En la población por intención de tratar, los datos que faltaban se imputaron con el uso de imputación múltiple por ecuaciones encadenadas. La población modificada por intención de tratar incluyó sólo a los participantes con datos finales completos. El análisis de sensibilidad del peor caso muestra los resultados basados en la suposición del peor caso de que, para los participantes con datos perdidos, todos los participantes que fueron asignados aleatoriamente a recibir la terapia oral y ningún participante que fue asignado aleatoriamente a recibir la terapia intravenosa tuvieron fallos definitivos en el tratamiento, introduciendo así el peor sesgo posible contra la estrategia oral.
Los análisis modificados por intención de tratar y por protocolo fueron consistentes con el análisis por intención de tratar (Figura 3), al igual que un análisis bayesiano exploratorio que estimó una probabilidad del 0,1% y del 12,7% de que el tratamiento oral fuera al menos 5 puntos porcentuales y al menos 1 punto porcentual inferior, respectivamente, al tratamiento intravenoso. Un escenario «en el peor de los casos» para los datos faltantes (es decir, uno en el que se asumió que, para los participantes con datos faltantes, todos los que fueron asignados aleatoriamente a recibir el tratamiento oral y ninguno de los que fueron asignados aleatoriamente a recibir el tratamiento intravenoso tuvieron fallos definitivos en el tratamiento) fue consistente con la no inferioridad cuando se utilizó el margen de 7,5 puntos porcentuales.
No hubo evidencia de heterogeneidad según el centro (P=0,51) (Fig. S1 en el Apéndice Suplementario). Ningún análisis de subgrupos predefinido o post hoc mostró una ventaja en los resultados del tratamiento intravenoso u oral (P>0,05 para todos los análisis de heterogeneidad) (Fig. S2 en el Apéndice Suplementario), y no hubo evidencia de una diferencia significativa entre grupos en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0.57) (Fig. S3 en el Apéndice Suplementario).
Puntos finales secundarios
En la población modificada por intención de tratar, se produjeron fracasos probables o posibles del tratamiento en 6 de 506 participantes (1,2%) en el grupo intravenoso y en 10 de 509 participantes (2,0%) en el grupo oral. La diferencia (oral menos intravenoso) en el riesgo de cualquier fracaso del tratamiento (definitivo, probable o posible) fue de -0,7 puntos porcentuales (IC del 90%, -4,4 a 3,1; IC del 95%, -5,1 a 3,8) (Tabla S4 del Apéndice Suplementario). Los miembros del comité de criterios de valoración fueron unánimes en su categorización de 136 de los 141 casos (96%) como fracaso definitivo del tratamiento y 13 de los 16 casos (81%) como fracaso probable o posible del tratamiento. El consenso sobre los 8 casos restantes se logró mediante discusión.
Tabla 2. 
Tabla 2. Eventos adversos graves y puntos finales secundarios.
La interrupción temprana de la estrategia de tratamiento asignada al azar fue más frecuente en el grupo intravenoso que en el grupo oral (99 de 523 participantes frente a 67 de 523 , P=0,006), al igual que las complicaciones asociadas al catéter intravenoso (49 de 523 frente a 5 de 523 , P<0,001). No hubo diferencias significativas en la incidencia de diarrea asociada a C. difficile (9 de 523 en el grupo intravenoso y 5 de 523 en el grupo oral, p=0,30) ni en el porcentaje de participantes que informaron de al menos un acontecimiento adverso grave (146 de 527 en el grupo intravenoso y 138 de 527 (26,2%) en el grupo oral, p=0,58) (Tabla 2). La mediana de la estancia hospitalaria fue significativamente más larga en el grupo intravenoso que en el grupo oral (14 días frente a 11 días , P<0,001) (Fig. S4 en el Apéndice Suplementario).
Medidas de resultados comunicados por los pacientes
La mediana de la puntuación EQ-5D-3L, la puntuación Oxford de cadera y la puntuación Oxford de rodilla mejoraron con el tiempo en ambos grupos. En los días 120 y 365, ni el EQ-5D-3L ni la Puntuación de Cadera de Oxford difirieron significativamente entre los grupos (P=0,61 y P=0,18, respectivamente), pero se observaron mejores Puntuaciones de Rodilla de Oxford en el grupo oral que en el grupo intravenoso en ambos puntos temporales (P=0,01 y P=0,04, respectivamente) (Tabla S5 en el Apéndice Suplementario).
Adherencia al tratamiento
Las puntuaciones de Morisky de 6 o más (que indican una adherencia media o alta) en el día 42, que interpretamos que indican un riesgo limitado de fracaso del tratamiento relacionado con la adherencia, fueron comunicadas por 75 de los 80 participantes (93,8%) del grupo intravenoso que se administraron su propia medicación y por 283 de los 323 participantes (87,6%) del grupo oral (Tabla S6 del Apéndice Suplementario). Los datos de los participantes del grupo oral, cuya adherencia se monitorizó mediante un Sistema de Monitorización de Eventos de Medicación, mostraron una adherencia superior al 95% dosis a dosis en 56 de 62 participantes (90,3%); 154 de 4060 dosis planificadas (3.8%) no se tomaron (Tabla S7 en el Apéndice Suplementario).
Terapia antibiótica planificada
Los regímenes antibióticos intravenosos y orales que habían sido planificados originalmente por los médicos de los participantes fueron documentados antes de la aleatorización para 917 y 945 participantes, respectivamente. Los antibióticos intravenosos planificados con mayor frecuencia fueron los glucopéptidos (380 de 917 participantes) y las cefalosporinas (345 de 917) (Tabla S8 en el Apéndice Suplementario). Los antibióticos orales más frecuentemente planificados (excluyendo la rifampicina) fueron las quinolonas (414 de 945 participantes ) y la terapia oral combinada (133 de 945 ) (Tabla S9 en el Apéndice Suplementario). Los resultados no variaron significativamente entre los grupos según el agente antibiótico intravenoso u oral previsto (P=0,42 y P=0,80, respectivamente, para la heterogeneidad) (Fig. S2 en el Apéndice Suplementario). Los antibióticos reales prescritos (excluyendo la rifampicina), definidos por el uso durante al menos 7 días durante el período inicial de tratamiento de 6 semanas, fueron más comúnmente glucopéptidos (214 de 521 participantes ) y cefalosporinas (173 de 521 ) en el grupo intravenoso y quinolonas (191 de 523 ) y terapia combinada (87 de 523 ) en el grupo oral (Tabla S10 en el Apéndice Suplementario).
Se analizó por separado el uso previsto de rifampicina oral complementaria; se incluyó con la terapia intravenosa prevista en 142 de 917 participantes (15,5%) y con la terapia oral prevista en 487 de 945 participantes (51,5%). Los resultados no variaron significativamente según el uso previsto de la rifampicina (P=0,22 para la heterogeneidad) (Fig. S2 en el Apéndice Suplementario). Se permitió la adición de rifampicina complementaria en cualquier momento después de la aleatorización; 120 de 523 participantes (22,9%) en el grupo intravenoso y 165 de 526 participantes (31,4%) en el grupo oral recibieron rifampicina durante al menos 6 semanas entre la aleatorización y el seguimiento final (Tabla S11 en el Apéndice Suplementario).