Del 1 de octubre de 1993 al 30 de septiembre de 1998 (año fiscal 1994-98)Mapeo y secuenciación del Genoma Humano
Mapeo genético
- Completar el mapa de 2 a 5 cm para 1995. (Los objetivos de resolución del mapa no cambian.)
- Desarrollar la tecnología para el genotipado rápido.
- Desarrollar marcadores que sean más fáciles de usar.
- Desarrollar nuevas tecnologías de mapeo.
- Completar un mapa de sitios marcados por secuencia (STS) del genoma humano con una resolución de 100 kb. (Los objetivos para la resolución del mapa no cambian.)
- Desarrollar enfoques eficientes para secuenciar regiones de uno a varios megabases de ADN de alto interés biológico.
- Desarrollar tecnología para la secuenciación de alto rendimiento, centrándose en la integración de sistemas de todos los pasos desde la preparación de la plantilla hasta el análisis de datos.
- Construir una capacidad de secuenciación que permita secuenciar a un ritmo colectivo de 50 Mb al año para el final del periodo. Este ritmo debería dar lugar a un conjunto de 80 Mb de secuencia de ADN completado a finales del año fiscal 1998.
- Desarrollar métodos eficientes para la identificación de genes y para la colocación de genes conocidos en mapas físicos o ADN secuenciado.
- Ampliar sustancialmente el apoyo a los desarrollos tecnológicos innovadores, así como a las mejoras en la tecnología actual para la secuenciación del ADN y para satisfacer las necesidades del Proyecto Genoma Humano en su conjunto.
- Finalizar un mapa STS del genoma del ratón a una resolución de 300 kb.
- Concluir la secuencia de los genomas de Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae para 1998 o antes.
- Continuar la secuenciación de los genomas de Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster con el objetivo de que C. elegans esté casi terminado en 1998.
- Secuenciar segmentos seleccionados de ADN de ratón junto con el ADN humano correspondiente en áreas de gran interés biológico.
- Continuar creando, desarrollando y operando bases de datos y herramientas de bases de datos para facilitar el acceso a los datos, incluyendo herramientas y estándares efectivos para el intercambio de datos y enlaces entre bases de datos.
- Consolidar, distribuir y seguir desarrollando software eficaz para proyectos de genoma a gran escala.
- Continuar desarrollando herramientas para comparar e interpretar la información del genoma.
- Continuar identificando y definiendo los problemas y desarrollando opciones políticas para abordarlos.
- Desarrollar y difundir opciones políticas relativas a los servicios de pruebas genéticas con potencial uso generalizado.
- Fomentar una mayor aceptación de la variación genética humana.
- Mejorar y ampliar la educación pública y profesional que sea sensible a las cuestiones socioculturales y psicológicas.
- Continuar fomentando la formación de científicos en ciencias interdisciplinarias relacionadas con la investigación del genoma.
- Fomentar y potenciar la transferencia de tecnología tanto dentro como fuera de los centros de investigación sobre el genoma.
- Cooperar con los que establecerían centros de distribución de material genómico.
- Compartir toda la información y los materiales en los 6 meses siguientes a su elaboración. Esto debería llevarse a cabo mediante la presentación de la información a bases de datos o repositorios públicos, o ambos, cuando sea apropiado.
- Proyecto de secuenciación de Caenorhabditis elegans (Estados Unidos y Reino Unido).
- Proyecto de mapeo físico del cromosoma 16 (Laboratorio Nacional de Los Álamos y Australia).
- Mapa físico de alta resolución del cromosoma 21 (Lawrence Livermore National Laboratory y Japón).
- Mapa genético humano (NIH y Centre d’Etude du Polymorphisme Humain).
- Whole-genome approach to a human physical map (Whitehead Institute and Genethon).
Mapeo físico
Secuenciación del ADN
Identificación de genes
Desarrollo tecnológico
Organismos modelo
Informática
Implicaciones éticas, legales y sociales (ELSI)
Formación
Transferencia de tecnología
Alcance
El Proyecto del Genoma Humano de EE.UU. actualiza sus objetivos
Los avances previstos en la investigación del genoma y una comprensión más sofisticada de cómo lograr los objetivos a largo plazo han llevado a los planificadores del proyecto del genoma en los NIH y el DOE a actualizar sus objetivos iniciales a cinco años. El nuevo plan quinquenal aparece en el número del 1 de octubre de Science en un artículo del que son coautores Francis Collins, director del Centro Nacional de Investigación del Genoma Humano, y David Galas, antiguo jefe del Programa del Genoma Humano del DOE y director asociado de la Oficina de Investigación Sanitaria y Medioambiental del DOE.
El nuevo plan amplía los objetivos de investigación en categorías ya establecidas y añade nuevos objetivos específicos para el desarrollo de tecnología para la identificación y el mapeo de genes. También prevé programas de divulgación para distribuir materiales sobre el genoma a la comunidad científica. Aunque el plan abarca los próximos 5 años del proyecto (hasta septiembre de 1998), los objetivos se han diseñado para abordar las necesidades a corto y largo plazo.
La obtención de la secuencia completa del ADN humano sigue siendo el objetivo final del proyecto. Aunque continúa el debate sobre el valor de secuenciar el genoma completo, los investigadores reconocen la importancia de la información de la secuencia de ADN para revelar genes y otra información biológica que no podría obtenerse con técnicas a menor escala.
Los nuevos objetivos asumen de nuevo un nivel de financiación para el programa del genoma completo de 200 millones de dólares anuales, ajustados a la inflación después de 1990. Aunque esta cantidad también se asumió cuando se desarrollaron e implementaron los objetivos iniciales, las asignaciones nunca han alcanzado ese nivel. La financiación del proyecto genómico estadounidense para el año fiscal 1994 (que comenzó el 1 de octubre) es de unos 170 millones de dólares.
Se necesita un nuevo plan Los progresos realizados en los últimos 3 años han permitido alcanzar los objetivos iniciales con mapas genéticos humanos detallados; mapas físicos mejorados de los genomas humanos y de organismos modelo; el desarrollo de la tecnología de secuenciación del ADN y de la informática; y la identificación de los principales problemas éticos, legales y sociales (ELSI) relativos a la mayor disponibilidad de la información genética. Aunque el primer plan quinquenal no expiraba hasta septiembre de 1995, «los avances en la investigación del genoma ya han cambiado la forma de investigar», dijo Collins. «Tenemos que incorporar estos avances a nuestros actuales objetivos de investigación para garantizar que el programa siga siendo ambicioso y vanguardista»
El proyecto del genoma ya ha tenido un profundo impacto en la investigación biomédica. En los últimos años, los mapas generados por los investigadores del proyecto han ayudado a encontrar genes asociados a docenas de enfermedades genéticas, como el síndrome de Menkes, el trastorno inmunológico ligado al cromosoma X, la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica, el síndrome del cromosoma X frágil y la neurofibromatosis de tipo 1 y 2, entre otras. Además de la identificación de muchos más genes de enfermedades, otros desarrollos futuros permitirán a los investigadores explorar las mutaciones genéticas y los efectos sobre la salud causados por agentes ambientales.
Desarrollo de los nuevos objetivos Al desarrollar los nuevos objetivos, un grupo de trabajo de los NIH-DOE buscó el asesoramiento de científicos, de otros académicos interesados y de representantes públicos, incluidos muchos ajenos al Proyecto Genoma Humano. (Los informes de estas reuniones están disponibles en el HGMIS y en la Oficina de Comunicaciones del NCHGR; póngase en contacto con
HGMIS, ORNL, 1060 Commerce Park, MS6480, Oak Ridge, TN 37831;
NCHGR, Bethesda, MD 20892; 301/402-0911, Fax: -4570)
El plan fue presentado y aprobado por el Consejo Asesor Nacional del NIH para la Investigación del Genoma Humano y el Comité Asesor de Investigación Sanitaria y Ambiental del DOE.
Las siguientes son algunas observaciones generales que subyacen a los nuevos objetivos específicos.
Desarrollo tecnológico. Esto continuará siendo crucial para el éxito futuro del programa, particularmente en el área de la secuenciación de ADN a gran escala. Los logros que influyen en las estrategias de investigación incluyen nuevos tipos de marcadores genéticos (es decir, microsatélites) ensayables mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR); sistemas de vectores mejorados para la clonación de grandes fragmentos de ADN y métodos para el ensamblaje de clones en mapas físicos; el uso de sitios marcados con secuencias (STS) como entidades comunes de mapeo físico; y la mejora de la tecnología de secuenciación de ADN y la automatización.
Futuros esfuerzos de mapeo. Estos esfuerzos deberían centrarse en regiones tanto más grandes como más pequeñas que un solo cromosoma, la unidad básica de análisis del genoma hasta la fecha. (Un cromosoma humano «medio» contiene unos 150 Mb.) La producción de mapas de baja resolución de todo el genoma es ahora posible gracias a los desarrollos de la PCR y la robótica. También hay que prestar cada vez más atención a la cartografía de detalle de regiones de ADN más pequeñas (de una a unas pocas megabases). Un millón de bases es una dimensión ambiciosa para el análisis detallado, dice el plan, y proporcionará un «puente útil» entre la genética convencional y la investigación genómica a mayor escala, así como una «base para la innovación» para desarrollar métodos con aplicabilidad a regiones más grandes. Los planificadores señalan que los avances ya logrados permiten centrarse más en la información genética para enriquecer los mapas producidos.
Los objetivos específicos que abarcan el periodo comprendido entre el 1 de octubre de 1993 y el 30 de septiembre de 1998 aparecen en un artículo adicional en HGN 5(4):2 titulado «Five-Year Goals». A continuación se ofrecen más detalles sobre estos objetivos.
Mapa genético. Los investigadores esperan que el mapa genético especificado en el primer plan quinquenal se complete a tiempo, pero se necesitan mejoras tecnológicas que permitan la tipificación rápida de familias por parte de personas no expertas y la realización simultánea de pruebas multimarcadoras de un gran número de individuos por parte de los investigadores que estudian enfermedades genéticas complejas. También se necesitan métodos para el cribado automatizado de marcadores polimórficos y nuevas estrategias de mapeo genético no basadas en un conjunto estándar de marcadores polimórficos.
Mapa físico. En un plazo de 2 a 3 años se completará un mapa físico del genoma humano basado en STS con una resolución media de unos 300 kb. Dado que este nivel de detalle no es lo suficientemente útil para los cartógrafos de genes ni para los secuenciadores, el plan prevé la colocación de marcadores a intervalos de 100 kb. Un mapa de este tipo sería útil para los investigadores que utilizan métodos convencionales para aislar genes localizados dentro de los 100 kb de un marcador mapeado o en preparaciones de secuenciación de ADN.
Para facilitar la búsqueda de genes y la secuenciación de ADN, se necesitan nuevos enfoques para construir mapas de mayor resolución y para sistemas de clonación estrechamente vinculados al desarrollo de la tecnología de secuenciación. El plan también recomienda mejorar las bibliotecas de clones en cuanto a estabilidad y quimerismo y aumentar su accesibilidad.
Secuenciación del ADN. Aunque los costes de secuenciación alcanzarán el objetivo original de 1996 de 0,50 dólares por pb, los planificadores estiman que se necesitarán 100 millones de dólares al año para desarrollar una tecnología de secuenciación con una tasa de secuenciación suficiente que permita secuenciar todo el genoma humano para 2005. También son fundamentales una mayor reducción de costes y una mayor capacidad para evaluar la precisión de las secuencias. El plan recomienda ampliar el número de grupos que trabajan en la secuenciación a gran escala, mejorar los enfoques convencionales basados en geles y desarrollar nuevos métodos revolucionarios.
Identificación de genes. Los avances cartográficos y las mejoras tecnológicas han permitido a los planificadores del proyecto especificar el desarrollo de la tecnología de identificación de genes como un nuevo objetivo. La incorporación de los genes al creciente conjunto de mapas y secuencias de los genomas humanos y de los organismos modelo hará que estos recursos sean más útiles para los investigadores que exploran sus efectos en la salud humana.
Desarrollo de tecnología. Se fomenta la cooperación en el desarrollo de nuevas tecnologías vitales, especialmente la automatización y la robótica, que son ampliables y exportables a los laboratorios de ciencias básicas que secuencian genomas que no se estudian en el Proyecto Genoma Humano.
Organismos modelo. Probablemente se superarán los objetivos originales para el mapa genético del ratón, el mapa físico de Drosophila melanogaster y la secuenciación del ADN de Escherichia coli, Sacharomyces cerevisiae y Caenorhabditis elegans. Las prioridades incluyen la finalización del mapa del ratón y la secuenciación de organismos modelo específicos.
Informática. Aunque se han hecho muchos progresos, sigue siendo crucial para el éxito del proyecto el desarrollo de herramientas accesibles y fáciles de usar para recoger, organizar e interpretar grandes cantidades de datos. Los principales objetivos futuros son la gestión, el análisis y la distribución de los datos.
ELSI. Los debates sobre ELSI están vinculados tanto a la investigación genómica como al uso de los datos que produce. Se están desarrollando opciones políticas iniciales en relación con este uso para cuatro áreas identificadas como de mayor impacto potencial inmediato en la sociedad: privacidad, equidad, aplicaciones clínicas y educación profesional y pública. Durante los próximos dos años se seguirán presentando informes sobre toda la gama de cuestiones.
Los responsables políticos deben tener en cuenta las influencias culturales y otras influencias sociales a la hora de preparar políticas que anticipen el creciente impacto en el público de la generalización de las pruebas genéticas para afecciones comunes. También se recomienda y alienta la participación activa de individuos y grupos interesados en el desarrollo de opciones políticas, así como una mayor educación pública y profesional a todos los niveles para prevenir la estigmatización y la discriminación.
Formación. Debido al aumento del número de centros del genoma, se espera que se establezcan más programas de formación de alta calidad para satisfacer la necesidad de formación interdisciplinaria de los científicos para la investigación del genoma.
Transferencia de tecnología. Ya se han creado muchas empresas nuevas para desarrollar aplicaciones de la investigación del genoma, y han aumentado las colaboraciones entre los científicos del genoma financiados por el gobierno y el sector privado. El plan fomenta una mayor cooperación con la industria, pero advierte que hay que tener cuidado para evitar conflictos de intereses. También debe producirse la transferencia de tecnología de otros campos a los centros de genómica.
Difusión. Se anima al sector privado (con financiación inicial en algunos casos) a establecer centros de distribución de material genómico y a responder rápidamente a las necesidades cambiantes de la comunidad científica. La política de compartición de datos y material (en un plazo de 6 meses desde su creación) ha sido bien aceptada.
Cooperación internacional
El nuevo plan quinquenal del DOE-NIH da crédito al «espíritu de cooperación y compartición internacional» que ha caracterizado al Proyecto Genoma Humano y que ha jugado un papel importante en su éxito.
Se elogió a la Organización del Genoma Humano por coordinar los esfuerzos internacionales de investigación mediante la organización de talleres cromosómicos para fomentar la colaboración y acelerar la finalización del mapa cromosómico.
Colaboraciones internacionales notables: