La Ataxia telangiectasia, o A-T, también se conoce como Síndrome de Louis-Bar (OMIM #208900). Número Orphanet Orpha: ORPHA100. La A-T recibió su nombre comúnmente utilizado por Elena Boder y Robert P. Sedgwick, quienes en 1957 describieron un síndrome familiar de ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasia oculocutánea e infección pulmonar frecuente.
- Definición
- Epidemiología
- Descripción clínica
- Ataxia y otras manifestaciones neurológicas
- Hallazgos de neuroimagen
- Telangiectasia
- Eye and vision
- Manifestaciones inmunológicas
- Manifestaciones pulmonares
- Cáncer
- Cáncer en portadores de A-T
- Sensibilidad a la radiación
- Sensibilidad a la radiación en portadores
- Alimentación, deglución y nutrición
- Anomalías endocrinas
- Crecimiento pobre
- Desarrollo puberal retardado/disgenesia gonadal
- Diabetes resistente a la insulina
- Cabello y piel
- Sueño
- Cognición
- Manifestaciones ortopédicas
- Manifestaciones en pacientes de edad avanzada con A-T
- Otras manifestaciones de la A-T
- Etiología
- Genética
- Correlaciones genotipo/fenotipo
- Patofisiología: ¿cómo crea la pérdida de la proteína ATM un trastorno multisistémico?
- Cáncer
- Radiosensibilidad
- Defectos del sistema inmune y cánceres relacionados con el sistema inmune
- Neurodegeneración
- Enfermedad pulmonar
- Disgenesia gonadal
- Cambios progericos
- Diabetes resistente a la insulina
- Aumento de los niveles de alfa-fetoproteína (AFP)
- Apariencia de la telangiectasia
- Diagnóstico
- Diagnóstico diferencial
- Parálisis cerebral (PC)
- Apraxia motora ocular congénita
- Ataxia de Friedreich (FA o FRDA)
- Diagnóstico genético preimplantacional, diagnóstico prenatal e identificación de portadores
- El cribado neonatal para la SCID puede detectar la A-T
- Asesoramiento genético
- Manejo
- Problemas neurológicos
- Problemas inmunológicos
- Deficiencia de anticuerpos
- Gammapatía/niveles de inmunoglobulina elevados
- Linfopenia
- Función de anticuerpos normal y vacunación
- Granulomas cutáneos
- Problemas pulmonares
- Consideraciones generales para el manejo de la infección
- Limpieza de las secreciones orales y bronquiales
- Fuerza muscular respiratoria
- Declaración internacional de la ERS sobre el tratamiento respiratorio de la A-T
- Problemas con la anestesia: riesgos peri y postoperatorios
- Problemas con la alimentación, la deglución y la nutrición
- Problemas asociados al manejo de los cánceres
- Problemas oculares y de visión
- Problemas ortopédicos
- Educación y socialización
- Pronóstico
- Preguntas sin resolver
- Generalidades
- Neurología y neurodegeneración
- Déficits de desarrollo y degenerativos
- Neurodegeneración a nivel celular
- Neurodegeneración a nivel funcional
- Contribución de la periferia
- Inmunodeficiencia
- Pulmonología
- Cánceres
Definición
La A-T es una ataxia cerebelosa autosómica recesiva. También se le ha denominado ampliamente como síndrome de inestabilidad del genoma, síndrome de inestabilidad cromosómica, trastorno de reparación del ADN, síndrome de respuesta al daño del ADN (DDR) y, con menor frecuencia, como síndrome neurocutáneo. La A-T se caracteriza por una degeneración cerebelosa progresiva, telangiectasia, inmunodeficiencia, infecciones sinopulmonares recurrentes, sensibilidad a la radiación, envejecimiento prematuro y una predisposición al desarrollo de cáncer, especialmente de origen linfoide. Otras anomalías incluyen un crecimiento deficiente, atrofia gonadal, retraso en el desarrollo puberal y diabetes resistente a la insulina. Es importante tener en cuenta que la A-T es una enfermedad compleja y que no todas las personas tienen la misma presentación clínica, constelación de síntomas y/o hallazgos de laboratorio (por ejemplo, las telangiectasias no están presentes en todos los individuos con A-T, ver Descripción Clínica más abajo) .
Las células derivadas de pacientes con A-T demuestran sensibilidad a la irradiación ionizante, inestabilidad cromosómica, acortamiento de los telómeros, senescencia prematura y una respuesta defectuosa a las roturas de la doble cadena del ADN (DSB) (revisado en y más recientemente en ).
Epidemiología
Con la excepción de las poblaciones consanguíneas, los individuos de todas las razas y etnias se ven afectados por igual por la A-T. Se estima que la prevalencia es de <1-9/100.000, aunque se han notificado incidencias tan altas como 1 de cada 40.000 y tan bajas como aproximadamente 1 de cada 300.000.
Descripción clínica
Debido a que no todos los niños se desarrollan de la misma manera o al mismo ritmo, el diagnóstico de la A-T puede no hacerse hasta los primeros años escolares, cuando aparecen o empeoran los síntomas neurológicos (deterioro de la marcha, incoordinación de las manos, movimientos oculares anormales) y la telangiectasia. En la literatura se han descrito diferentes formas o presentaciones de la A-T, y las más graves se han clasificado como A-T «clásica», «típica», «de inicio temprano» o «de inicio en la infancia», mientras que las formas más leves se han denominado A-T «variante», «atípica», «de inicio tardío» o «de inicio en la edad adulta». Utilizamos los términos «clásico» y «leve» para distinguir las dos presentaciones clínicas diferentes, pero ampliamente reconocidas, de la TAA. Las personas con A-T leve presentan manifestaciones menos graves y de aparición más tardía, asociadas a una mayor supervivencia (para una comparación más detallada de las formas clínicas clásica y leve de la A-T, véase Etiología: Correlaciones genotipo/fenotipo).
Ataxia y otras manifestaciones neurológicas
En la presentación clásica de la enfermedad, la ataxia aparece por primera vez durante la etapa infantil cuando los niños comienzan a sentarse y a caminar. Los niños con A-T suelen empezar a caminar a una edad normal, pero luego no mejoran mucho su marcha tambaleante inicial (revisada en y ). A menudo tienen problemas para estar de pie o sentados y tienden a balancearse lentamente de un lado a otro o hacia atrás. Debido a que la mayoría de los niños con A-T clásica tienen síntomas neurológicos estables durante los primeros 4-5 años de vida, inicialmente se les puede etiquetar como «parálisis cerebral atáxica» , pero la existencia de dicho síndrome no está clara desde el punto de vista nosológico.
En los años de la escuela primaria, caminar se vuelve más difícil, y los niños utilizarán los portales y las paredes para apoyarse. Los niños con A-T a menudo corren o caminan rápidamente, y lo hacen con una postura curiosamente estrecha, en deferencia a caminar más cuidadosa y lentamente. Alrededor del comienzo de su segunda década, los niños con A-T clásica empiezan a utilizar una silla de ruedas en el entorno comunitario . Durante los años escolares, los niños suelen tener cada vez más dificultades para leer debido a la alteración de la coordinación de los movimientos oculares (véase «Ojo y visión» más adelante). Al mismo tiempo, pueden surgir otros problemas con las funciones motoras finas (escribir, colorear y usar utensilios para comer) y con la disartria (). El babeo puede persistir más allá de la edad prevista y, sobre todo, en los niños pequeños cuando están cansados o concentrados. La mayoría de estos problemas neurológicos dejan de progresar después de la edad de unos 12-15 años.
A cualquier edad, sin embargo, los individuos con A-T pueden desarrollar una dificultad creciente con los movimientos involuntarios. Estos pueden adoptar muchas formas, como corea, atetosis, distonía, sacudidas mioclónicas o diversos temblores que incluyen movimientos rítmicos y no rítmicos que complican los movimientos previstos . Otros síntomas extrapiramidales pueden incluir hipocinesia o bradicinesia corporal e hipomima facial ().
La pérdida de reflejos tendinosos de avance distal a proximal también es característica de la A-T , lo que refleja una neuropatía sensorial y motora progresiva .
Aunque muchas complicaciones sistémicas pueden crear un cuadro clínico complejo, el patrón distintivo de deterioro neurológico asociado con la presentación clásica de la A-T se representa en la Fig. 1.
Hallazgos de neuroimagen
El sello neuropatológico de la A-T es la degeneración difusa o la atrofia del vermis y los hemisferios cerebelosos, que afecta a las células de Purkinje (CP) y, en menor medida, a las neuronas granulares. También se han observado diversas anomalías neuropatológicas (por ejemplo, cambios neuronales, gliosis y cambios vasculares) en el cerebro, el tronco cerebral y la médula espinal. (Aunque los primeros estudios de neuroimagen en la A-T se realizaron mediante tomografía computarizada (TC), por razones técnicas y debido a la necesidad de radiación, la resonancia magnética (RM) es la modalidad preferida para visualizar el sistema nervioso central (SNC) y la médula espinal en la A-T. Se han publicado estudios que utilizan la RM ponderada en T1 y T2 y, más recientemente, la RM de difusión (RMD).
Para la mayoría de las personas con A-T, los estudios de neuroimagen en los primeros años de vida y en los primeros años de la infancia son normales ( y observaciones no publicadas). A medida que la enfermedad progresa, los estudios de RMN apoyan el hallazgo patológico de atrofia cerebelosa variable, progresiva y difusa . Entre los pacientes es notable que la magnitud de la pérdida de volumen se correlaciona mal con las características clínicas (observaciones no publicadas).
Además de la atrofia cerebelosa, los estudios de RMN han demostrado anormalidades cerebrales, de la materia blanca en pacientes mayores, incluyendo depósitos de hemosiderina y vasos telangiectásicos cerebrales profundos, así como cambios degenerativos en los tractos corticomotores de la materia blanca que se extienden desde el cerebelo en pacientes más jóvenes con A-T .
También se han realizado estudios de espectroscopia de resonancia magnética (MRS) para medir los niveles de varios metabolitos cerebrales en la A-T, aunque con resultados algo contradictorios . Lin et al. encontraron una disminución de los niveles de todos los metabolitos analizados (N-acetil aspartato , colina y creatina ) en el vermis cerebeloso con una tendencia a la disminución de los niveles de metabolitos en los hemisferios cerebelosos , mientras que Wallis et al. observaron un aumento de los niveles de Cho en el cerebelo de los adultos con A-T .
También se ha realizado un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) para medir el metabolismo cerebral de la glucosa en individuos con A-T . Debido a la exposición a la radiación inherente a las imágenes PET, los participantes en este estudio estaban restringidos a mayores de 18 años. Aunque el metabolismo de la glucosa se redujo uniformemente en el cerebelo de los pacientes con A-T, el aumento del metabolismo observado en el globo pálido se asoció con una disminución del rendimiento motor. Se necesitan más estudios de imagen; sin embargo, estos resultados sugieren que la estimulación cerebral profunda (ECP) dirigida al pálido puede ser una opción terapéutica para la A-T.
Telangiectasia
La telangiectasia dentro de la conjuntiva bulbar sobre la esclerótica expuesta de los ojos suele producirse a la edad de 5-8 años, pero a veces más tarde o no se produce (Fig. 2) . La ausencia de telangiectasias no excluye el diagnóstico de A-T. Aunque puede ser un problema cosmético, las telangiectasias oculares no sangran ni pican, aunque a veces se diagnostican erróneamente debido a una conjuntivitis crónica o a una alergia. Es su naturaleza constante, que no cambia con el tiempo, el clima o las emociones, lo que las diferencia de otros vasos sanguíneos visibles. Las telangiectasias también pueden aparecer en zonas de la piel expuestas al sol, especialmente en la cara y las orejas. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).
Eye and vision
The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Los movimientos oculares anormales asociados al A-T incluyen: apraxia oculomotora, nistagmo (incluido el nistagmo horizontal en la mirada primaria, el nistagmo en la mirada lateral, el nistagmo posrotatorio y el nistagmo alternante periódico), sacadas hipométricas e intrusiones sacádicas, convergencia/acomodación y anomalías del VOR . El estrabismo es frecuente. Puede haber dificultad para coordinar la posición de los ojos y moldear el cristalino para ver los objetos con claridad a distancias cortas.
Manifestaciones inmunológicas
Alrededor de dos tercios de las personas con A-T presentan anomalías del sistema inmunitario . Las anomalías más comunes son niveles bajos de una o más clases de inmunoglobulina (subclases IgG, IgA, IgM o IgG), incapacidad de producir anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones, y linfopenia, que afecta especialmente a los linfocitos T. Hay un número reducido de nuevos linfocitos B que salen de la médula ósea y de nuevos linfocitos T que salen del timo , proporciones reducidas de linfocitos B y T ingenuos, y un repertorio reducido de receptores de antígenos . Un pequeño porcentaje de personas con A-T también puede tener niveles elevados de IgM en combinación con deficiencia de IgG y/o IgA. Cuando éste es el síntoma que se presenta en la infancia, el diagnóstico de A-T puede confundirse con el del síndrome de hiper-IgM. En la mayoría de los individuos con A-T, las anomalías inmunológicas no se deterioran con el tiempo, pero aproximadamente el 10% desarrollará problemas más graves, a menudo con la inmunidad humoral.
Las infecciones sinopulmonares son comunes en las personas con A-T. Todos los niños con A-T deben tener su sistema inmunológico evaluado para detectar aquellos con problemas graves que requieren tratamiento para minimizar el número o la gravedad de las infecciones.
Las personas con A-T tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Este riesgo es probablemente un efecto secundario de su inmunodeficiencia y no un efecto directo de la falta de la proteína ATM. Los ejemplos más comunes de estos trastornos en la A-T incluyen la trombocitopenia inmunitaria (PTI), varias formas de artritis y el vitíligo.
Menos del 10% de las personas con A-T desarrollan granulomas cutáneos crónicos que se cree que se deben a una inflamación desordenada.
Manifestaciones pulmonares
La enfermedad pulmonar crónica se desarrolla en más del 25% de las personas con A-T . La tos persistente, la congestión torácica y/o las sibilancias pueden ser los primeros síntomas de una enfermedad pulmonar subyacente en una persona con A-T. Estos síntomas pueden aparecer en ausencia de otros síntomas sistémicos, lo que hace que se retrase el tratamiento. Si se ignoran los síntomas respiratorios, pueden producirse manifestaciones graves de la enfermedad pulmonar que incluyen bronquiectasias, neumonía recurrente, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial (EPI). Aunque no siempre se pueden evitar, algunas de estas afecciones pueden prevenirse mediante el reconocimiento de la causa y el tratamiento precoz.
La desregulación inmunitaria en la A-T puede provocar neumonía recurrente, bronquiectasias y EPI. La escasa depuración mucociliar por una tos inadecuada y la aspiración crónica por el deterioro de la función bulbar pueden aumentar la gravedad de los síntomas respiratorios crónicos.
La enfermedad pulmonar restrictiva es frecuente en la A-T y se caracteriza por una capacidad vital forzada (CVF) inferior a la normal. Una CVF baja y una reserva pulmonar disminuida en las personas con A-T pueden aumentar su riesgo de complicaciones pulmonares por enfermedades respiratorias, estrés sistémico y procedimientos anestésicos para la cirugía. Identificar a las personas con enfermedad pulmonar restrictiva puede ayudar a los proveedores a evitar complicaciones respiratorias durante la anestesia y la cirugía electiva y no electiva . Las causas de la enfermedad pulmonar restrictiva en la A-T incluyen la debilidad de los músculos respiratorios, el deterioro de la coordinación de los músculos implicados en la respiración y la enfermedad pulmonar intersticial. El acortamiento de los telómeros y la sensibilidad a las radiaciones ionizantes también son característicos de la A-T y pueden aumentar el riesgo de complicaciones como la fibrosis pulmonar cuando se tratan enfermedades malignas .
Dos estudios han encontrado una asociación entre niveles sistémicos más elevados de las citoquinas proinflamatorias IL6 e IL8 y un menor porcentaje de CVF en personas con A-T, lo que sugiere una relación entre la inflamación y el deterioro pulmonar en esta enfermedad.
Cáncer
Las personas con A-T tienen una incidencia muy aumentada (aproximadamente un 25% de riesgo de por vida) de cánceres. Los linfomas y las leucemias ocurren con mayor frecuencia en personas con A-T clásica menores de 20 años, pero los adultos son susceptibles de padecer tanto tumores linfoides como una variedad de tumores sólidos, incluyendo carcinomas de mama, hígado, gástricos y esofágicos (observaciones no publicadas). Se ha realizado un extenso análisis de los tipos de cáncer que se producen tanto en la forma clásica como en la forma leve de la enfermedad en cohortes combinadas del Reino Unido y de los Países Bajos.
Todavía no hay forma de predecir qué individuos con A-T desarrollarán cáncer, y a diferencia de la vigilancia de muchos tumores sólidos (por ejemplo, mamografía, colonoscopia, niveles de PSA), no hay métodos aceptados para proporcionar vigilancia de linfomas y leucemias. El cáncer hematopoyético debe considerarse como una posibilidad de diagnóstico siempre que surjan síntomas potenciales (por ejemplo, ganglios linfáticos inflamados persistentes, fiebre inexplicable).
Cáncer en portadores de A-T
Los portadores, aquellos que tienen una copia mutada del gen ATM, como los padres de una persona con A-T, suelen estar sanos. Sin embargo, un meta-análisis sistemático encontró que las portadoras de la mutación ATM tienen una vida reducida debido al cáncer (de mama y del tracto gastrointestinal) y a la cardiopatía isquémica.
En particular, ATM se considera un gen de susceptibilidad al cáncer de mama de riesgo moderado o de penetración moderada. Se considera que las mujeres portadoras tienen un riesgo aproximadamente 2,3 veces mayor de desarrollar cáncer de mama en comparación con la población general . Un meta-análisis de 2016 encontró que el riesgo acumulado de cáncer de mama en las portadoras es de aproximadamente el 6% a los 50 años y de aproximadamente el 30% a los 80 años . Se recomienda la vigilancia estándar del cáncer de mama, que incluye autoexámenes de mama mensuales y mamografías en el horario habitual para la edad, a menos que un individuo tenga otros factores de riesgo (por ejemplo, antecedentes familiares de cáncer de mama).
Sensibilidad a la radiación
Las personas con A-T tienen una mayor sensibilidad a la radiación ionizante (rayos X y rayos gamma), que puede ser citotóxica. La exposición a los rayos X debe limitarse a los momentos en que sea médicamente necesaria para fines de diagnóstico. La radioterapia para el cáncer o cualquier otra razón es generalmente perjudicial para los individuos con A-T y debe realizarse sólo en raras circunstancias y en dosis reducidas . Aunque las células A-T en cultivo tienen una respuesta alterada de daño en el ADN a otros agentes genotóxicos (por ejemplo, la luz ultravioleta) , los individuos con A-T no tienen una mayor incidencia de cáncer de piel y pueden hacer frente normalmente a la exposición al sol, por lo que no hay necesidad de precauciones especiales para la exposición a la luz solar.
Sensibilidad a la radiación en portadores
Se ha informado de que las células cultivadas de portadores heterocigotos de mutaciones ATM tienen una sensibilidad variable pero «intermedia» a la radiación, siendo más sensibles que las células normales de control pero menos sensibles que las células homocigotas ATM nulas . Desde el punto de vista clínico, un estudio de 1998 sobre heterocigotos en familias con A-T demostró que no había hipersensibilidad a la radiación terapéutica en los portadores con cáncer de próstata y de mama . Aunque un estudio informó de que las mujeres que poseen variantes patológicas raras específicas de ATM missense y que reciben radiación terapéutica pueden tener un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama contralateral , esta precaución no se aplicará a la mayoría de las portadoras que desarrollan cáncer de mama o cualquier otro. En nuestra opinión, el tratamiento del cáncer en las portadoras de A-T debe basarse en lo que se considera la mejor opción curativa actual.
Alimentación, deglución y nutrición
La alimentación y la deglución (deglución) pueden resultar difíciles para las personas con A-T a medida que envejecen . Los objetivos principales de la alimentación y la deglución son que las comidas sean seguras, adecuadas y agradables. Los movimientos involuntarios pueden dificultar la autoalimentación y dar lugar a comidas desordenadas o excesivamente prolongadas. En general, las comidas de más de 30 minutos pueden ser estresantes, interferir con otras actividades diarias y comprometer la hidratación y la ingesta nutricional.
La disfagia es común en la A-T y suele aparecer durante la segunda década de la vida debido a los cambios neurológicos que interfieren con la coordinación de los movimientos de la boca y la faringe necesarios para una deglución segura y eficiente . Los problemas de coordinación de la boca pueden dificultar la masticación y aumentar la duración de las comidas. Los problemas que afectan a la faringe pueden provocar la aspiración de líquidos, alimentos y saliva. La disfagia con aspiración silenciosa concomitante puede causar problemas pulmonares debido al deterioro de la eliminación de alimentos o líquidos de las vías respiratorias.
La disfagia también puede dar lugar a un compromiso nutricional porque el proceso de comer se vuelve lento y difícil. Algunas personas con A-T dejan de comer o reducen su ingesta en las comidas debido a la frustración o la fatiga del proceso. Una ingesta calórica insuficiente puede comprometer el crecimiento en los niños y el mantenimiento del peso en las personas mayores, contribuyendo a que los índices de masa corporal (IMC) sean más bajos en comparación con los de individuos sanos de la misma edad . La mala nutrición puede exagerar la presentación de la discapacidad neurológica. El acoplamiento anormal entre la respiración y la deglución se ha asociado con un mayor riesgo de aspiración y puede significar problemas de deglución antes del desarrollo de secuelas nutricionales y pulmonares en la A-T . Los signos de advertencia de un problema de deglución se presentan en la Tabla 1.
Anomalías endocrinas
Crecimiento pobre
El crecimiento pobre es una característica común de la A-T. Se ha propuesto que el compromiso nutricional, las infecciones y la alteración de los niveles de factores de crecimiento y hormonas contribuyen a esta alteración del crecimiento . Un estudio de las anomalías endocrinas en una cohorte israelí de pacientes con A-T demostró que el deterioro del crecimiento estaba presente en la infancia, antes de la aparición de los síntomas neurológicos y de los problemas nutricionales que suelen observarse a medida que los niños envejecen. Este estudio también demostró que la alteración del crecimiento era más prominente en las mujeres que en los hombres, y que esta diferencia es evidente a una edad anterior a que las gonadotropinas empiecen a afectar a las tasas de crecimiento.
Desarrollo puberal retardado/disgenesia gonadal
La infertilidad se describe a menudo como una faceta de la A-T. Mientras que este es ciertamente el caso de los modelos de ratón de A-T , en los seres humanos puede ser más exacto describir las anormalidades reproductivas como atrofia gonadal o disgenesia causando un desarrollo puberal retrasado y una menopausia temprana. Las anomalías en el desarrollo y la función gonadal parecen ser más importantes en las mujeres que en los hombres. Tenemos constancia de embarazos en personas con formas leves de A-T ( y observaciones no publicadas), pero no en nadie con la forma clásica de la enfermedad.
Diabetes resistente a la insulina
Una minoría de pacientes con A-T sufre diabetes resistente a la insulina que suele aparecer como un evento tardío durante la progresión de la enfermedad. Cabe destacar que la reducción de la sensibilidad a la insulina y la disglucemia pueden observarse en individuos con A-T que no tienen diabetes.
Cabello y piel
La A-T puede causar rasgos de envejecimiento precoz como el encanecimiento prematuro del cabello. Las personas con A-T también pueden tener una mayor prevalencia de vitíligo, y verrugas que pueden ser extensas y recalcitrantes al tratamiento ( y observaciones no publicadas).
Sueño
Interesantemente, a diferencia de otros trastornos neuromotores, como la Distrofia Muscular de Duchenne, la polisomnografía nocturna no ha identificado anormalidades en el intercambio de gases relacionadas con el sueño regular en pacientes con A-T. En la mayoría de los sujetos estudiados se observó una disminución de la eficiencia del sueño, que se ha asociado a estados de enfermedad crónica.
Cognición
Se han realizado muy pocos estudios neuropsicológicos en individuos con A-T. Un estudio realizado en el año 2000 demostró déficits en el juicio de la duración (es decir, el «juicio de los intervalos de tiempo explícitos» o el tiempo perceptivo).
Estudios posteriores demostraron que ciertos déficits cognitivos aparecen relativamente temprano en la A-T, y luego se vuelven más amplios y profundos durante las etapas posteriores de la enfermedad . En estos estudios se observaron deficiencias específicas en el funcionamiento intelectual, la memoria no verbal, el razonamiento verbal abstracto y el cálculo, y la función ejecutiva. También se observaron déficits pronunciados en la sincronización perceptiva; sin embargo, el funcionamiento del lenguaje no estaba deteriorado y el «lenguaje expresivo» se observó como un punto fuerte en los niños con A-T, incluso durante las etapas posteriores de la enfermedad. Las deficiencias cognitivas observadas en la A-T han resultado ser características del Síndrome Cognitivo Afectivo Cerebeloso (CCAS).
Manifestaciones ortopédicas
La deformidad adquirida de los pies es común en las personas con A-T (observaciones no publicadas) y agrava la dificultad que tienen los individuos para caminar debido a la alteración de la coordinación. También se produce escoliosis ( y observaciones no publicadas), pero es relativamente infrecuente. Ocasionalmente, los individuos con A-T desarrollan contracturas en los dedos, la mayoría de las veces debido a una enfermedad inflamatoria del tejido conectivo, pero a veces a causa de una neuropatía.
Manifestaciones en pacientes de edad avanzada con A-T
Ciertos problemas ocurren con una frecuencia inesperadamente alta en pacientes con A-T que sobreviven hasta los veinte años y más. La Tabla 2 proporciona una lista de estos tipos de problemas.
De particular interés, las anormalidades hepáticas, como niveles elevados de transaminasas séricas, esteatosis y cirrosis no alcohólica, incluyendo cambios fibróticos, se han observado a medida que las personas con A-T envejecen, al igual que niveles elevados de triglicéridos y colesterol .
El espectro de la enfermedad maligna también es diferente en los individuos de mayor edad con A-T clásica, ya que existe un mayor riesgo de desarrollo tanto de neoplasias linfoides como de tumores sólidos en las personas mayores de 20 años (observaciones no publicadas).
Otras manifestaciones de la A-T
Algunas personas con A-T padecen incontinencia de vejiga y/o intestino que resulta de las dificultades para las transferencias más que de una neuropatía dependiente de la longitud. Algunos individuos también pasan por un periodo de vómitos recurrentes que parecen ser más frecuentes por las mañanas. Estos vómitos transitorios pero repetidos pueden correlacionarse con el desarrollo de anomalías en los movimientos oculares, ya que las personas pueden tener una sensación de mareo o vértigo con el movimiento de la cabeza. Este síntoma puede tratarse con fármacos para el mareo y suele resolverse en un periodo de meses, posiblemente a medida que las anomalías del movimiento ocular se agravan. ( y observaciones no publicadas).
Etiología
Genética
El modo de herencia de la A-T es autosómico recesivo. La A-T está causada por mutaciones en el gen ATM (ataxia telangiectasia, mutada) que fue clonado por Savitsky et al. en 1995 . ATM está localizado en el cromosoma humano 11q22-q23 y está formado por 66 exones (cuatro no codificantes y 62 codificantes) que abarcan 150 kb de ADN genómico.
Correlaciones genotipo/fenotipo
El gen ATM es grande, y aunque ciertas poblaciones contienen una mayor frecuencia de mutaciones idénticas debido al efecto fundador , no hay un área del gen especialmente susceptible de mutación. Se han identificado mutaciones en las regiones proximal, central y distal del gen ATM humano. Éstas incluyen principalmente mutaciones sin sentido y cambios de marco resultantes de inserciones y deleciones, pero también mutaciones sin sentido y de sitio de empalme con fugas. La heterocigosidad compuesta es común.
En 1998, se realizó un análisis genotipo/fenotipo en una pequeña cohorte de individuos que tenían presentaciones clínicas menos graves de A-T . Posteriormente, se realizaron otros análisis de las correlaciones genotipo/fenotipo en la gravedad de la enfermedad y en el desarrollo del cáncer en cohortes más amplias de A-T ( y revisados en ).
Brevemente, la mayoría de las mutaciones de ATM son truncantes , creando fragmentos de proteína altamente inestables. En estos casos, la proteína ATM no puede detectarse mediante western blotting y no se observa la actividad cinasa de ATM. Los individuos que poseen estas mutaciones tienen una presentación clínica clásica de A-T, y la gravedad de su enfermedad sigue un curso relativamente predecible (ver Fig. 1 y Tabla 3). Los individuos con A-T que poseen una proteína ATM residual (observable mediante western blot) que carece de actividad quinasa también pueden presentar este fenotipo clásico.
Ciertas mutaciones sin sentido, mutaciones dentro del marco o mutaciones de sitio de empalme con fugas permiten la producción de cantidades residuales de proteína ATM funcional. La proteína ATM puede detectarse en los western blots y existe cierto nivel de actividad cinasa. Los individuos que poseen este tipo de mutaciones ATM se han denominado tradicionalmente «atípicos» o «variantes», y más recientemente «leves». Dado que existe cierto grado de función ATM residual, ya sea de la proteína normal o de la mutante, la gravedad general de su curso clínico es menor, y la progresión de su enfermedad es más lenta (Tabla 3). Cabe destacar que en la forma leve de la enfermedad, el diagnóstico de cáncer puede preceder al de A-T . Dado que la radioterapia y la quimioterapia radiomimética pueden ser especialmente citotóxicas en los individuos con esta enfermedad, debe considerarse el diagnóstico de A-T en cualquier individuo con cáncer que presente un trastorno no diagnosticado asociado a la alteración de la marcha o a la anormalidad de los movimientos oculares, especialmente si los síntomas son progresivos.
También se ha informado de casos leves que se presentan con síntomas neurológicos en la edad adulta frente a la infancia ; sin embargo, en al menos un informe de caso los autores no pudieron descartar definitivamente la posibilidad de que existieran anormalidades neurológicas leves en la infancia .
Interesantemente, se ha informado de tres leves «nulos» documentados en la literatura . La presentación neurológica y la progresión de su enfermedad son leves. Sin embargo, estos pacientes tienen mutaciones ATM nulas (mutaciones de cambio de marco y de sitio de empalme que causan truncamiento), no hay proteína ATM detectable por análisis de western blot, no hay actividad de cinasa y el fenotipo celular típico para la A-T clásica. Por lo tanto, estos individuos compensan de alguna manera la ausencia de la proteína ATM funcional. Aunque son raros, estos pacientes son de especial interés porque los factores genéticos y/o ambientales que modifican la gravedad de su curso clínico pueden representar objetivos para intervenciones de tratamiento.
Otras «variantes» de A-T fueron descritas anteriormente en 1992 . Estos individuos poseían una presentación clínica clásica pero un fenotipo de radiosensibilidad celular intermedio. Dado que algunos individuos, aunque raros, pueden presentar un curso leve de la enfermedad pero una radiosensibilidad celular clásica, parece que la gravedad clínica no siempre se correlaciona con la sensibilidad a la radiación in vitro de las células cultivadas.
Patofisiología: ¿cómo crea la pérdida de la proteína ATM un trastorno multisistémico?
El gen ATM codifica una gran proteína de 3056 aminoácidos del mismo nombre cuyo papel más conocido, y posiblemente el más conocido, es coordinar la respuesta celular a los DSB del ADN. Sin embargo, la quinasa ATM también responde al estrés oxidativo, a otras formas de estrés genotóxico y a otros factores de estrés que afectan a la homeostasis celular, dando lugar a la fosforilación directa y a la regulación de una lista cada vez mayor de sustratos descendentes ( y revisada en ). En la Tabla 4 se presenta un resumen de las características de la proteína ATM.
Cáncer
En ausencia de la proteína ATM, la red de señalización que responde a los DSBs del ADN es defectuosa, y las respuestas a otros tipos de estrés genotóxico se reducen en varios grados. El resultado es la inestabilidad genómica que puede conducir al desarrollo de cánceres.
Radiosensibilidad
La radiación (p. ej. radioterapia para los cánceres) y los compuestos radiomiméticos (por ejemplo, los utilizados en los protocolos de quimioterapia para el cáncer) inducen DSBs y otras lesiones del ADN cuya reparación se ve gravemente afectada cuando el ATM está ausente. En consecuencia, estos agentes pueden resultar especialmente citotóxicos para las personas con A-T.
Defectos del sistema inmune y cánceres relacionados con el sistema inmune
A medida que los linfocitos se desarrollan, sufren reordenamientos genéticos para generar diversidad clonal y recombinación de cambio de clase, procesos que generan DSBs. En ausencia de ATM, la reparación efectiva de estos DSBs es difícil . Como resultado, muchas personas con A-T tienen un número reducido de linfocitos y un cierto deterioro de la función de los linfocitos (como una capacidad deteriorada para producir anticuerpos en respuesta a las vacunas o infecciones) . Además, pueden producirse translocaciones cromosómicas como resultado de la reparación aberrante de DSB, lo que hace que estas células sean propensas al desarrollo de cáncer (linfomas y leucemias) (ver Tabla 5).
Interesantemente, el tratamiento de ratones deficientes en Atm con antioxidantes como tempol, N-acetil cisteína (NAC) o el antioxidante nitróxido CTMIO retrasa la aparición del linfoma tímico , lo que sugiere que el estrés oxidativo caracterizado por la elevación de ROS y/o la señalización redox anormal juega algún papel en la linfomagénesis en estos animales y quizás en los humanos.
Neurodegeneración
La A-T es uno de los diversos trastornos de reparación del ADN que da lugar a anomalías neurológicas y/o neurodegeneración (revisado en ). Podría decirse que algunos de los síntomas más devastadores de la A-T son el resultado de la degeneración cerebelosa progresiva, caracterizada por la pérdida gradual y/o la localización aberrante de las CP y, en menor medida, la pérdida gradual de las células granulares . Se desconoce la causa de esta muerte celular, aunque se han propuesto muchas hipótesis (revisadas en ). Las hipótesis actuales para explicar la neurodegeneración asociada a la A-T se resumen en la Tabla 6. Muchas de las pruebas existentes hasta la fecha apoyan la idea de que una respuesta defectuosa al estrés genotóxico y/u oxidativo contribuye a la disfunción y muerte de las células neuronales en la A-T. Sin embargo, las hipótesis de la Tabla 6 pueden no ser mutuamente excluyentes y más de uno de estos mecanismos puede subyacer a la muerte de las células neuronales cuando hay una ausencia o deficiencia de ATM.
Importante, la pérdida de células cerebelosas no explica todas las anomalías neurológicas observadas en las personas con A-T, y se están investigando activamente los efectos de la deficiencia de ATM en las otras áreas del cerebro fuera del cerebelo.
Enfermedad pulmonar
Además de los déficits neurológicos que contribuyen a la debilidad bulbar y las inmunodeficiencias que pueden contribuir a la susceptibilidad a las infecciones sinopulmonares crónicas, otros factores pueden influir en el desarrollo de la enfermedad pulmonar en la A-T. Entre ellos se encuentran el envejecimiento prematuro, la inflamación, el estrés oxidativo y la incapacidad de reparar adecuadamente los daños que se producen en los pulmones con el paso del tiempo . El acortamiento de los telómeros también es una característica de la A-T y se ha descubierto que está asociado con las enfermedades pulmonares intersticiales tanto idiopáticas como genéticas.
Disgenesia gonadal
Debido a que se generan DSBs programados para iniciar la meiosis, pueden producirse defectos y detenciones meióticas cuando el ATM no está presente ( y revisado en ) y puede contribuir a la disgenesia gonadal asociada a la A-T.
Cambios progericos
Las células de personas con A-T demuestran inestabilidad genómica, crecimiento lento y senescencia prematura en cultivo, telómeros acortados y una respuesta de estrés genotóxico de bajo nivel. Estos factores pueden contribuir a los cambios progéricos de la piel y el cabello que a veces se observan en las personas con A-T. Por ejemplo, el daño en el ADN y la inestabilidad genómica provocan la diferenciación de las células madre melanocíticas (MSC) que producen el encanecimiento. Por lo tanto, la ATM puede actuar como un «punto de control del tallo» que protege contra la diferenciación de las MSC y el encanecimiento prematuro del cabello. Se ha realizado una extensa revisión de este aspecto de la A-T, incluyendo las diversas vías bioquímicas subyacentes.
Diabetes resistente a la insulina
El hallazgo de que la señalización de la insulina induce la fosforilación dependiente de ATM de 4E-BP1 se publicó en 2000 . Desde entonces, otros han demostrado que los ejes insulina y factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) / receptor IGF-1 se ven afectados por la pérdida de ATM en modelos celulares, ratones Atm-/- y en pacientes con A-T (revisado recientemente en y ). Además, la pérdida de la proteína Atm en ratones ApoE-/- aumenta la resistencia a la insulina y exacerba otras características del síndrome metabólico . Por lo tanto, el papel de la ATM en la señalización metabólica de la insulina y el IGF-1 puede explicar el fenotipo diabético que a veces se observa en la A-T.
Aumento de los niveles de alfa-fetoproteína (AFP)
Los niveles de AFP son muy elevados en todos los recién nacidos, y normalmente descienden a los niveles de los adultos durante el primer año a 18 meses. Aproximadamente el 95% de las personas con A-T tienen niveles elevados de AFP en suero después de los dos años de edad, y los niveles medidos de AFP parecen aumentar lentamente con el tiempo . Todavía se desconoce por qué la mayoría de los individuos con A-T tienen niveles elevados de AFP.
Apariencia de la telangiectasia
Aún no se conoce la causa de la telangiectasia o de los vasos sanguíneos dilatados y agrandados en ausencia de la proteína ATM.
Diagnóstico
Debido a que la A-T es tan poco frecuente, es posible que los médicos no estén familiarizados con los síntomas o los criterios para hacer un diagnóstico. La aparición tardía de la telangiectasia también puede ser un obstáculo para el diagnóstico.
El diagnóstico de la A-T puede realizarse normalmente por la combinación de características clínicas y anomalías de laboratorio específicas. En la mayoría de las personas con A-T se producen diversos resultados anormales de laboratorio, pero no todas las anomalías se observan en todos los pacientes. Estas anomalías se enumeran en la Tabla 7.
El diagnóstico de la A-T puede confirmarse por la ausencia o deficiencia de la proteína ATM y/o la actividad de la cinasa ATM en líneas celulares cultivadas establecidas a partir de linfocitos o biopsias de piel o la identificación de mutaciones patológicas en el gen ATM. Estas pruebas más especializadas no siempre son necesarias, pero son particularmente útiles si los síntomas de un individuo son atípicos.
A medida que la secuenciación del exoma completo se convierte en una práctica clínica estándar para los individuos con síntomas inusuales y/o inexplicables, es probable que se diagnostiquen más personas con formas leves de A-T ( y observaciones no publicadas). Esto necesariamente cambiará nuestros puntos de vista sobre la expresión fenotípica de la A-T.
Diagnóstico diferencial
Hay varios otros trastornos con síntomas o características de laboratorio similares que los médicos pueden considerar al diagnosticar la A-T . Los tres trastornos más comunes que a veces se confunden con la A-T son: la parálisis cerebral, la apraxia motora ocular congénita y la ataxia de Friedreich. Cada uno de ellos puede distinguirse de la A-T por el examen neurológico y la historia clínica (observaciones no publicadas).
Parálisis cerebral (PC)
La PC describe cualquier trastorno no progresivo de la función motora derivado de una malformación o de un daño temprano en el cerebro . Dado que la mayoría de los niños que padecen A-T presentan síntomas neurológicos estables durante los primeros 4-5 años de vida, no es infrecuente un diagnóstico erróneo de parálisis cerebral . Sin embargo, los hitos que se han logrado y las funciones neurológicas que se han desarrollado no se deterioran en la PC como suele ocurrir en los niños con A-T en los últimos años preescolares. Además, la mayoría de los niños con parálisis cerebral manifiestan espasticidad regional o difusa en un patrón que no se observa en la A-T.
Los raros individuos que manifiestan un trastorno estático caracterizado por rasgos predominantemente cerebelosos han sido etiquetados como «parálisis cerebral atáxica» (un término de nosología incierta). La mayoría de los individuos de este grupo no comienzan a caminar a una edad normal; sin embargo, la mayoría de los niños con A-T lo hacen, aunque a menudo se «tambalean» desde el principio. Los niños con ataxia causada por PC no manifestarán las anomalías de laboratorio asociadas a la A-T.
Apraxia motora ocular congénita
La apraxia motora ocular congénita (COMA; Cogan OMA) es un trastorno poco frecuente de retraso en el desarrollo de las sacadas visuales . La COMA surge temprano y mejora con el tiempo, mientras que en la A-T las dificultades sacádicas similares empeoran con el tiempo, típicamente en los primeros años escolares.
Ataxia de Friedreich (FA o FRDA)
La FRDA es la causa genética más común de ataxia en niños y la ataxia cerebelosa autosómica recesiva más prevalente . En la FRDA, la ataxia aparece típicamente entre los 10 y los 15 años de edad, y se diferencia de la A-T por la ausencia de telangiectasia y apraxia oculomotora, la ausencia temprana de reflejos tendinosos, una AFP normal, la presencia frecuente de escoliosis y características anormales en el electrocardiograma. La FRDA y la A-T también difieren en cuanto a la propiocepción. Los individuos con FRDA manifiestan una dificultad para permanecer en un lugar que se ve aumentada al cerrar los ojos (signo de Romberg positivo). Esto no es característico de la A-T, aunque los que tienen A-T pueden tener una mayor dificultad para estar de pie en un lugar con los ojos abiertos ( y observaciones no publicadas).
También hay otros trastornos raros que pueden ser confundidos con la A-T, ya sea por características clínicas similares, una similitud de algunas características de laboratorio, o ambos. Estos incluyen: la apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1), la apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2, también conocida como SCAR1), el trastorno similar a la ataxia telangiectasia (ATLD) y el síndrome de rotura de Nijmegen (NBS). Una comparación de las características clínicas y de laboratorio de estos trastornos puede encontrarse en la Tabla 8.
La diferenciación de estos trastornos suele ser posible con las características clínicas y las pruebas de laboratorio seleccionadas. En los casos en los que la distinción no está clara, se puede utilizar la secuenciación del ADN y/o los ensayos de proteínas (por ejemplo, western blots o ensayos de quinasa para detectar niveles o actividad de proteínas anormales) para ayudar a realizar un diagnóstico definitivo.
Diagnóstico genético preimplantacional, diagnóstico prenatal e identificación de portadores
El diagnóstico genético preimplantacional (DGP) puede evitar el nacimiento de un niño afectado. El DGP se ha realizado con éxito en padres que tienen un hijo (o hijos) afectado con A-T, y en la literatura aparecen al menos dos informes de casos.
El diagnóstico prenatal y la detección de portadores pueden realizarse de forma rentable en familias si se han identificado las mutaciones ATM en un niño afectado. El diagnóstico prenatal también puede realizarse mediante el análisis de haplotipos si se ha realizado un diagnóstico inequívoco del niño afectado. En este caso, los polimorfismos del ADN dentro y alrededor del gen ATM pueden utilizarse incluso si las mutaciones patogénicas no se conocen.
Las pruebas de portadores en la población general, es decir, el intento de identificar las mutaciones causantes de la enfermedad en el gen ATM de un individuo no relacionado (por ejemplo, el cónyuge de un portador conocido de A-T), presenta desafíos significativos. El gen ATM es extremadamente grande y a menudo contiene polimorfismos que no afectan a la función de la proteína. Los médicos no siempre pueden predecir si una variante específica causará o no la enfermedad.
El cribado neonatal para la SCID puede detectar la A-T
La prueba de cribado neonatal para la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) detecta los círculos de escisión de recombinación de células T y células B (TRECs y KRECs), característicos de la deficiencia de linfocitos, a partir de las manchas de sangre seca de los bebés. Otros trastornos caracterizados por una deficiencia o ausencia de células T y B también pueden detectarse mediante esta prueba . Los bebés con linfopenia de células T y A-T han sido diagnosticados con la prueba de cribado neonatal SCID en combinación con la secuenciación del exoma . Aunque actualmente no existe una terapia modificadora de la enfermedad o una cura para la A-T, el diagnóstico en la infancia permite la educación temprana de la familia y el asesoramiento genético (véase más adelante), así como una atención de apoyo temprana y más agresiva.
Asesoramiento genético
El asesoramiento genético puede proporcionar educación a las familias con respecto a la viabilidad y las posibles consecuencias de las pruebas genéticas para la A-T en los hermanos y otros miembros de la familia. El asesoramiento genético también puede ayudar a interpretar los resultados de las pruebas.
Manejo
El manejo y tratamiento de la A-T es sintomático y de apoyo. Dado que la A-T es una enfermedad compleja, no todos los pacientes sufren la misma constelación de síntomas y pueden variar en cuanto a la tasa de progresión de la enfermedad y la aparición de complicaciones. Se ha realizado una breve revisión de los tratamientos utilizados para las diversas manifestaciones de la A-T, así como de las terapias potenciales, incluyendo enfoques antioxidantes y dirigidos a las mutaciones.
Problemas neurológicos
No se conoce ningún tratamiento que ralentice o detenga la progresión de los déficits neurológicos asociados a la A-T. Las terapias físicas, ocupacionales y del habla, así como el ejercicio, pueden ayudar a mantener la función, pero no ralentizarán el curso de la neurodegeneración. Los ejercicios terapéuticos no deben utilizarse hasta el punto de fatiga y no deben interferir con las actividades de la vida diaria.
Ciertos fármacos antiparkinsonianos y antiepilépticos pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas. Entre los fármacos prescritos habitualmente se encuentran el trihexifenidilo (Artane), la amantadina , el baclofeno y las inyecciones de BOTOX®. Entre los fármacos menos recetados que también pueden ser beneficiosos se encuentran el clonazepam , la gabapentina y la pregabalina (Lyrica) (revisado en ). Diversas intervenciones farmacéuticas (por ejemplo, el riluzol) han mostrado una mejora en otros trastornos cerebelosos. Sin embargo, hasta la fecha, se desconoce su eficacia y las características de la alteración motora a las que se dirigiría mejor en la A-T. Todos los fármacos deben ser prescritos por un neurólogo familiarizado con la evaluación y el tratamiento de individuos con trastornos del movimiento.
Problemas inmunológicos
Todos los individuos con A-T deben someterse al menos a una evaluación inmunológica completa que mida el número y el tipo de linfocitos en la sangre (linfocitos T y linfocitos B), los niveles de inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) y las respuestas de los anticuerpos a las enfermedades dependientes de T (por ejemplo, tétanos, Hemophilus influenzae b) e independientes de T (polisacárido neumocócico 23-valente). En la mayoría de los casos, el patrón de inmunodeficiencia observado en un paciente con A-T al principio de su vida (a los cinco años) será el mismo patrón observado durante toda su vida; por lo tanto, no es necesario repetir las pruebas de la función inmunitaria a menos que ese individuo desarrolle más problemas de infección. Si las infecciones se producen en el pulmón, también es importante investigar la posibilidad de una deglución disfuncional con aspiración.
Deficiencia de anticuerpos
Los problemas de inmunidad a veces pueden superarse mediante la inmunización. Las vacunas contra los patógenos respiratorios bacterianos comunes, como el Hemophilus influenzae, los neumococos y los virus de la gripe, están disponibles en el mercado y a menudo ayudan a potenciar las respuestas de los anticuerpos, incluso en individuos con niveles bajos de inmunoglobulina. Si el individuo sigue teniendo problemas con las infecciones, la terapia con gammaglobulina (infusiones intravenosas o subcutáneas) puede ser beneficiosa. La necesidad de inmunizaciones adicionales (especialmente con vacunas antineumocócicas y contra la gripe), antibióticos para proporcionar profilaxis de las infecciones y/o terapia con gammaglobulina debe ser determinada por un experto en el campo de la inmunodeficiencia o de las enfermedades infecciosas.
En las personas con A-T que tienen niveles bajos de IgA, deben realizarse más pruebas para determinar si el nivel de IgA es bajo o está completamente ausente. Si la IgA está ausente, hay un ligero, aunque discutible, aumento del riesgo de una reacción a la transfusión. Los brazaletes de «Alerta Médica» no son necesarios, pero la familia y el médico de cabecera deben ser conscientes de que si hay una cirugía electiva que requiera una transfusión de glóbulos rojos, las células deben ser lavadas para disminuir el riesgo de una reacción alérgica.
Gammapatía/niveles de inmunoglobulina elevados
Un pequeño número de personas con A-T desarrollan una anomalía en la que uno o más tipos de inmunoglobulina están aumentados muy por encima del rango normal. En unos pocos casos, los niveles de inmunoglobulina pueden aumentar tanto que provocan hiperviscosidad . La terapia para este problema debe adaptarse a la anomalía específica encontrada y a su gravedad.
Linfopenia
Muchas personas con A-T tienen recuentos bajos de linfocitos en la sangre. Este problema parece ser relativamente estable con la edad, pero rara vez causa susceptibilidad a infecciones oportunistas. La única excepción es que los problemas de verrugas crónicas o recurrentes y el molusco contagioso son relativamente comunes.
El número y la función de los linfocitos T deben ser reevaluados si una persona con A-T es tratada con fármacos corticosteroides como la prednisona durante más de unas pocas semanas o es tratada con quimioterapia para el cáncer. Si los recuentos de linfocitos son bajos en personas que toman esos tipos de fármacos, se recomienda el uso de antibióticos profilácticos para prevenir infecciones oportunistas.
Función de anticuerpos normal y vacunación
Si la función de los anticuerpos es normal, deben administrarse todas las vacunas infantiles rutinarias, incluidas las vacunas víricas vivas (sarampión, paperas, rubeola y varicela). Las vacunas recomendadas para las personas con A-T se enumeran en la Tabla 9.
Granulomas cutáneos
Los granulomas cutáneos crónicos se producen en menos del 10% de las personas con A-T. Estas lesiones no se han asociado a un patógeno identificable u otra etiología, pero en ocasiones pueden ser dolorosas, sangrar o erosionar hasta el músculo o el hueso. Los tratamientos han incluido corticosteroides tópicos de alta potencia y/o ciclosporina A para pequeñas lesiones superficiales. Los granulomas más extensos pueden responder a una terapia combinada (por ejemplo, esteroides tópicos más terapia de gammaglobulina intravenosa) , inhibidores sistémicos del factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) o inyección directa de esteroides en el lugar de las lesiones granulomatosas.
Problemas pulmonares
Reconocer y tratar las causas de la enfermedad pulmonar crónica puede minimizar la morbilidad y retrasar la aparición de los síntomas respiratorios (revisado en ). Para retrasar o prevenir el desarrollo de la enfermedad pulmonar crónica en la A-T, se recomienda una intervención temprana de los síntomas respiratorios. Las pruebas de función pulmonar deben realizarse en todos los niños a partir de los 6 años de edad y continuarse anualmente. Aunque las pruebas de función pulmonar pueden ser difíciles de realizar en esta población debido a la debilidad bulbar y al retraso en el inicio de las respiraciones inspiratorias, los estudios han demostrado que, con ajustes en la técnica, se puede realizar una espirometría reproducible en la mayoría de las personas con A-T.
En las personas con síntomas respiratorios crónicos o persistentes que no responden a la terapia, se debe considerar la realización de imágenes pulmonares para diagnosticar bronquiectasias insospechadas, fibrosis, enfermedad pulmonar intersticial y tumores del tórax. Actualmente se dispone de TC de tórax y de senos paranasales de baja dosis que pueden minimizar la exposición a la radiación ionizante . Como alternativa, se puede utilizar la resonancia magnética en personas con A-T para identificar anomalías pulmonares . Sin embargo, el uso de la resonancia magnética puede requerir anestesia en los pacientes más jóvenes.
Consideraciones generales para el manejo de la infección
Se debe considerar el uso liberal de antibióticos en personas con A-T que tienen síntomas persistentes del tracto respiratorio superior e inferior. Al igual que en el caso de la fibrosis quística, las personas con A-T que están colonizadas o que cultivan intermitentemente bacterias a partir de sus secreciones respiratorias son más propensas a desarrollar bronquiectasias y tienen exacerbaciones respiratorias más frecuentes desencadenadas por enfermedades víricas respiratorias.
Se debe considerar la administración de antibióticos cuando los niños y los adultos tienen síntomas respiratorios prolongados (más de 7 días) después de una enfermedad respiratoria, incluidos los que comienzan con una enfermedad vírica. También debe considerarse el tratamiento antibiótico en los niños con tos crónica productiva de moco, en los que no responden a las técnicas agresivas de depuración pulmonar y en los niños con secreciones muco-purulentas de los senos paranasales o del tórax. El examen de las secreciones respiratorias mediante esputo inducido o broncoscopia puede orientar la terapia antibiótica para tratar las infecciones del tracto respiratorio inferior y prevenir el desarrollo de bronquiectasias.
En individuos que tienen neumonías recurrentes, bronquiectasias o una función pulmonar baja, el uso de macrólidos, aminoglucósidos inhalados y/o fluoroquinolonas puede a veces reducir las exacerbaciones y ralentizar la progresión de la enfermedad pulmonar crónica. Las personas con A-T y EPI pueden responder a los corticosteroides. En un estudio retrospectivo, la progresión de la EPI se atenuó con el uso temprano de corticosteroides sistémicos. Sin embargo, esto no ha sido validado en un estudio prospectivo. Por último, las personas con enfermedad pulmonar restrictiva asociada a la A-T también pueden tener un componente de enfermedad pulmonar obstructiva que responda a los broncodilatadores.
Limpieza de las secreciones orales y bronquiales
La limpieza de las secreciones bronquiales es esencial para una buena salud pulmonar y puede ayudar a limitar las lesiones de las infecciones pulmonares agudas y crónicas . Para aquellos individuos con A-T que tienen dificultades para despejar las secreciones orales y bronquiales, las técnicas que permiten despejar la mucosidad pueden ser útiles durante las enfermedades respiratorias; sin embargo, primero debe realizarse una evaluación por parte de un especialista pulmonar para valorar adecuadamente la idoneidad del paciente.
Los niños y adultos con un aumento de las secreciones bronquiales pueden beneficiarse de la terapia torácica rutinaria utilizando el método manual, y un dispositivo de captación o un chaleco de fisioterapia torácica. La fisioterapia torácica puede ayudar a sacar la mucosidad del árbol bronquial inferior; sin embargo, se necesita una tos adecuada para eliminar las secreciones. En las personas que tienen una reserva pulmonar disminuida y una tos débil, el uso de un dispositivo insuflador-exuflador puede ser útil como terapia de mantenimiento o durante las enfermedades respiratorias agudas para ayudar a eliminar las secreciones bronquiales de las vías respiratorias superiores.
Fuerza muscular respiratoria
Un pequeño estudio de 11 individuos con A-T encontró que el entrenamiento de los músculos inspiratorios podría mejorar la fuerza muscular respiratoria y la calidad de vida de las personas con A-T .
Declaración internacional de la ERS sobre el tratamiento respiratorio de la A-T
En noviembre de 2015, un grupo de trabajo internacional y multidisciplinar de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) publicó una «Declaración sobre el tratamiento respiratorio multidisciplinar de la ataxia-telangiectasia» . La declaración revisa los datos publicados sobre la enfermedad pulmonar en la A-T y hace recomendaciones para el tratamiento.
Problemas con la anestesia: riesgos peri y postoperatorios
Si es posible, todas las personas con A-T deberían tener una consulta de anestesia o pulmonar antes de someterse a cualquier procedimiento quirúrgico o estudio que requiera anestesia. En un pequeño estudio retrospectivo de personas con A-T que se sometieron a anestesia en un centro de atención terciaria, se observaron pocas complicaciones. Sin embargo, descubrieron que el 24% de los pacientes necesitó oxígeno suplementario después de la anestesia y que el 44% tuvo una hipotermia leve. Las personas con antecedentes de enfermedad pulmonar restrictiva significativa pueden necesitar ventilación no invasiva (VNI) durante el periodo de recuperación. Cuando sea posible, todos los procedimientos que requieran anestesia deben realizarse en un centro de atención terciaria que tenga experiencia quirúrgica y anestésica en el cuidado de individuos con enfermedades respiratorias y neuromusculares crónicas.
Problemas con la alimentación, la deglución y la nutrición
La ingesta oral puede mejorarse enseñando a las personas con A-T a beber, masticar y tragar de forma más segura. Los tratamientos para los problemas de deglución deben determinarse tras la evaluación de un experto en el campo de la patología del lenguaje. Los dietistas pueden ayudar a tratar los problemas de nutrición recomendando modificaciones en la dieta, incluyendo alimentos ricos en calorías o suplementos alimenticios. Para reducir la duración de las comidas, los cuidadores pueden tener que preparar y presentar alimentos o líquidos para facilitar la autoalimentación o alimentar a la persona con A-T. Los líquidos suelen ser más fáciles de beber en recipientes cubiertos con pajitas que en vasos abiertos. Puede ser más fácil alimentar con los dedos que utilizar utensilios.
Se recomienda una sonda de gastrostomía (sonda G o sonda de alimentación) cuando se da alguno de los siguientes casos: un niño no puede comer lo suficiente para crecer o una persona de cualquier edad no puede comer lo suficiente para mantener el peso; la aspiración es problemática; las horas de las comidas son estresantes o demasiado largas, lo que interfiere con otras actividades.
Las sondas de alimentación pueden disminuir el riesgo de aspiración al permitir que las personas eviten líquidos o alimentos difíciles de tragar. También proporcionan las calorías adecuadas sin el estrés y el compromiso de tiempo de las comidas prolongadas. Las sondas gástricas no impiden que las personas coman por la boca. Las personas que se someten a la colocación de una sonda gástrica deben alimentarse inicialmente de forma muy lenta para evitar la aspiración debida al reflujo gastroesofágico. Una vez colocada la sonda, el objetivo general debe ser mantener el peso en el percentil 10-25.
Se ha demostrado que, cuando se colocan a una edad temprana, las sondas G pueden ser bien toleradas. Además, los cuidadores informaron de mejoras significativas en la satisfacción a la hora de comer y en la participación en las actividades diarias tras la colocación de la sonda G.
Dos estudios recientes realizados por centros clínicos especializados en A-T en Alemania y Australia han demostrado que el grado de compromiso nutricional en A-T probablemente supera las estimaciones anteriores. Ambos grupos demostraron que la desnutrición, medida por la disminución de la masa celular corporal (MCC) es un problema significativo en la mayoría de las personas con A-T ().
En conjunto, estos estudios enfatizan la necesidad muy crítica de una intervención nutricional en ciertas personas con A-T, incluyendo el apoyo nutricional temprano y continuo y la educación para las familias y los cuidadores.
Problemas asociados al manejo de los cánceres
Los problemas especiales del manejo del cáncer en el contexto de la A-T son lo suficientemente complicados como para que el tratamiento se lleve a cabo sólo en centros académicos de oncología y tras consultar con médicos que tengan experiencia específica en la A-T. Por ejemplo, los regímenes estándar de tratamiento del cáncer deben modificarse para evitar el uso de la radioterapia y los fármacos radiomiméticos, ya que éstos son especialmente citotóxicos para las personas con A-T . El uso de la ciclofosfamida debe vigilarse con mucho cuidado porque se ha asociado a hemorragias graves por telangiectasias que se desarrollan en la vejiga ( y observaciones no publicadas). Cabe destacar que, incluso con modificaciones en el tratamiento, para algunos individuos con A-T y cánceres en estadio avanzado la toxicidad puede seguir planteando problemas significativos.
Hay dos informes en la literatura de trasplantes de médula ósea (TMO) exitosos para el tratamiento de la T-ALL y el linfoma no Hodgkin en individuos con A-T ; sin embargo, el uso de TMO para el tratamiento de neoplasias hematopoyéticas asociadas con A-T es un área de discusión activa.
Problemas oculares y de visión
La cirugía de los músculos oculares puede corregir el estrabismo que es común en las personas con A-T y ayudar a mejorar la calidad de vida. Los fármacos que pueden mejorar otras anomalías oculares, como la 4-aminopiridina para el nistagmo y los déficits vestibulares , no se han prescrito ni probado de forma rigurosa en pacientes con A-T.
Problemas ortopédicos
El tratamiento temprano de las deformidades de los pies puede retrasar su progresión. Las ortesis o la corrección quirúrgica a veces mejoran la estabilidad en el tobillo lo suficiente como para permitir al individuo caminar con apoyo, o soportar el peso durante las transferencias de pie asistidas de un asiento a otro. La escoliosis severa es relativamente infrecuente, pero probablemente se produce con más frecuencia que en las personas sin A-T. La fusión espinal sólo está indicada en raras ocasiones.
La mayoría de los niños con A-T tienen dificultades en la escuela debido a un retraso en el tiempo de respuesta a las señales visuales, verbales o de otro tipo, a la disartria, a la apraxia oculomotora y al deterioro del control motor fino. A pesar de estos problemas, los niños con A-T suelen disfrutar de la escuela si se realizan las adaptaciones adecuadas a su discapacidad. La decisión sobre la necesidad de clases de educación especial o de ayuda adicional en las clases ordinarias está muy influida por los recursos locales disponibles. Las decisiones sobre la colocación educativa adecuada deben revisarse tan a menudo como lo justifiquen las circunstancias. A pesar de sus numerosas deficiencias neurológicas, la mayoría de los individuos con A-T son muy conscientes y hábiles socialmente, por lo que se benefician de las relaciones sostenidas con sus compañeros desarrolladas en la escuela. Algunos individuos son capaces de funcionar bastante bien a pesar de sus discapacidades y unos pocos se han graduado en la universidad.
Muchos de los problemas encontrados se beneficiarán de una atención especial, ya que los problemas suelen estar relacionados más con cuestiones de «entrada y salida» que con el deterioro intelectual. Los problemas con el control de los movimientos oculares dificultan la lectura de las personas con A-T, aunque la mayoría comprende plenamente el significado y los matices del texto que se les lee. Los retrasos en la iniciación del habla y la falta de expresión facial hacen que parezca que no saben las respuestas a las preguntas. La reducción del esfuerzo de destreza necesario para responder a las preguntas y el aumento del tiempo disponible para responder, suelen ser recompensados con logros reales. Es importante reconocer que la discapacidad intelectual no suele formar parte del cuadro clínico del A-T, aunque el rendimiento escolar puede ser subóptimo debido a las numerosas dificultades en la lectura, la escritura y el habla. Los niños con A-T suelen ser muy conscientes de su apariencia y se esfuerzan por parecer normales ante sus compañeros y profesores.
La vida dentro del cuerpo atáxico puede ser agotadora. El mayor esfuerzo necesario para mantener las apariencias y la mayor energía gastada en el tono anormal y los movimientos adicionales contribuyen a la fatiga física y mental. Como consecuencia, para algunos una jornada escolar más corta produce beneficios reales.
Las recomendaciones generales para la educación y la socialización de los niños con A-T se describen en la Tabla 10.
Pronóstico
Históricamente, los individuos con A-T sucumbían a su enfermedad en la infancia o la adolescencia. Sin embargo, la esperanza de vida media de los individuos con A-T ha mejorado, y sigue mejorando, con los avances en la atención. En 2006, la esperanza de vida media era de aproximadamente 25 años. Las dos causas más comunes de muerte son la enfermedad pulmonar crónica (alrededor de un tercio de los casos) y el cáncer (alrededor de un tercio de los casos).
Preguntas sin resolver
Generalidades
Existen muchas preguntas sin resolver con respecto a la complejidad y gravedad de la A-T. Por ejemplo, el efecto de los factores ambientales, los genes modificadores de la enfermedad, la epigenética, la longitud de los telómeros y el microbioma intestinal en la presentación, la gravedad y la progresión de las diversas manifestaciones de la A-T sigue siendo desconocido. Además, cada manifestación tiene sus propias preguntas no resueltas y necesidades no satisfechas. Estas se describen brevemente a continuación.
Neurología y neurodegeneración
Déficits de desarrollo y degenerativos
Los déficits neurológicos degenerativos son aquellos que manifiestan la pérdida de capacidades previamente establecidas a lo largo del tiempo. El concepto de lo que comprende un «defecto del desarrollo» es algo más complejo, y puede referirse a: 1) aquellos déficits que interrumpen el proceso de desarrollo en sí mismo, o 2) los que están presentes y se fijan tempranamente, pero la naturaleza del déficit emerge a medida que los procesos normales de desarrollo desvelan la capacidad ya limitada. Los problemas neurológicos asociados a la A-T bien pueden representar una mezcla de estos diferentes procesos.
Neurodegeneración a nivel celular
Aún no se sabe por qué, a pesar de la expresión ubicua de la ATM, ciertas neuronas del cerebro, como las PC cerebelosas, son tan exquisitamente sensibles a su pérdida mientras que otras parecen no verse afectadas. La vulnerabilidad específica, y la salud relativa, de las neuronas a pesar de la pérdida de la proteína ATM puede ser autónoma de la célula, debido a las diferentes propiedades intrínsecas de las propias neuronas, o no autónoma de la célula, es decir, relacionada con las interacciones en un circuito o las relaciones de las neuronas seleccionadas con su entorno de apoyo.
Neurodegeneración a nivel funcional
Dentro del cerebro en su conjunto, no entendemos la especificidad funcional de la neurodegeneración asociada a la A-T. Por ejemplo: más allá de la simple observación de que los cambios anatómicos se concentran en el cerebelo, se desconocen los circuitos y las regiones cerebrales extracerebelosas implicadas en el proceso neurodegenerativo. Hace tiempo que se ha observado la implicación de funciones no atribuidas tradicionalmente al cerebelo, pero aún está por ver si esto es cierto en sí mismo o si, por el contrario, es una función del limitado alcance de la información sobre la aparición de la enfermedad neurológica concentrada en el cerebelo. También faltan estudios longitudinales de neuroimagen, que comiencen a una edad temprana y en el proceso de la enfermedad y que hagan un seguimiento de los cambios neuropatológicos a lo largo del tiempo.
Contribución de la periferia
El cerebro se apoya y se ve afectado por otros órganos del cuerpo. Al igual que en otros trastornos neurodegenerativos, las anomalías «periféricas», como la desnutrición, el estrés oxidativo, la inflamación, la autoinmunidad, así como el envejecimiento y los cambios endocrinos, pueden contribuir al proceso neurodegenerativo. El manejo óptimo de estos otros cambios -muchos de los cuales son susceptibles de tratamiento- puede ayudar a minimizar las manifestaciones neurológicas.
Inmunodeficiencia
Una de las cuestiones más obvias sin resolver con respecto a los pacientes con A-T clásica es por qué algunos sufren inmunodeficiencias como hipogammapatías y linfopenia mientras que otros no.
Además, un estudio reciente sobre la incidencia de cánceres en una cohorte nacional de pacientes franceses con A-T encontró niveles bajos de IgA en aquellos pacientes que desarrollaron cánceres linfoides en comparación con los pacientes que desarrollaron carcinomas o aquellos sin cánceres . Esta observación plantea la cuestión de si los niveles bajos de IgA son un factor de riesgo o un biomarcador para el desarrollo de neoplasias linfoides en la A-T.
La inmunodeficiencia, específicamente los niveles bajos de IgG e IgA en combinación con los niveles elevados de IgM, también puede ser un factor de riesgo para un empeoramiento de la evolución general de la enfermedad.
Pulmonología
Existen muchas lagunas en nuestro conocimiento sobre la enfermedad pulmonar en la A-T. En general, se necesitan: métodos clínicos para identificar a las personas con mayor riesgo de deterioro y enfermedad pulmonar; protocolos óptimos para el tratamiento de la enfermedad pulmonar; técnicas de imagen pulmonar alternativas (IRM frente a TC) para el seguimiento rutinario de la enfermedad pulmonar; y el almacenamiento de tejido pulmonar de pacientes con A-T y enfermedad pulmonar. La contribución de la inflamación a la enfermedad pulmonar y el efecto directo de la pérdida de ATM en el epitelio pulmonar son actualmente áreas de investigación activa. Las cuestiones no resueltas relacionadas con la enfermedad sinopulmonar recurrente y las bronquiectasias, la enfermedad pulmonar intersticial y la debilidad bulbar han sido revisadas previamente. Con especial atención a la debilidad neuromuscular, es necesario evaluar el coste/beneficio de los ejercicios o regímenes que fortalecen la parte superior del cuerpo, incluyendo: intervención postural; levantamiento de pesas; terapia respiratoria, incluyendo el entrenamiento de los músculos inspiratorios y espiratorios; y la terapia de voz de Lee Silverman.
Cánceres
El cáncer no es una manifestación uniforme de la A-T, por lo que sería valiosa la identificación de biomarcadores y factores de riesgo para el desarrollo de tumores malignos en la A-T. Un estudio en ratones deficientes en Atm demostró la relación entre el alojamiento con dieta, agua y cama estéril o no estéril, el microbioma intestinal y la aparición de linfoma en estos animales . Dado que se ha demostrado que el microbioma intestinal contribuye a los niveles basales de inflamación y estrés oxidativo, este estudio se suma al creciente conjunto de pruebas de que la malignidad puede verse influida por dichos factores.
El desarrollo de regímenes de tratamiento menos tóxicos para los cánceres que se producen en el contexto de la A-T es una necesidad crítica. Aunque estos cánceres pueden ser tratados con éxito, a menudo se producen consecuencias de la terapia, incluyendo eventos adversos de aparición tardía. También faltan directrices estándar para la evaluación de los pacientes antes de la terapia y los cuidados de apoyo durante y después de la misma. Aunque es un reto, el desarrollo de protocolos estándar para el tratamiento del tipo más común de cánceres en A-T (por ejemplo, el linfoma difuso de células B grandes) sería valioso.
También es necesaria la revisión centralizada de la patología y el genotipado rutinario y el almacenamiento del tejido tumoral de los pacientes. La escasez en este último aspecto ha dificultado nuestra comprensión de las vías bioquímicas implicadas en el desarrollo de los cánceres en el contexto de la A-T y, en consecuencia, nuestra capacidad para desarrollar terapias dirigidas.