Muchos tipos de canales iónicos responden a señales químicas (ligandos) más que a cambios en el potencial de membrana (Figura 4.4E-G). El más importante de estos canales iónicos ligados al ligando en el sistema nervioso es la clase activada por la unión de neurotransmisores (Figura 4.4E). Estos canales son esenciales para la transmisión sináptica y otras formas de fenómenos de señalización célula-célula que se tratan en los capítulos 5-8. Mientras que los canales iónicos activados por voltaje que subyacen al potencial de acción suelen permitir la permeabilidad de un solo tipo de ion, los canales activados por ligandos extracelulares suelen ser menos selectivos, permitiendo el paso de dos o más tipos de iones a través del poro del canal.
Otros canales activados por ligandos son sensibles a las señales químicas procedentes del interior del citoplasma de las neuronas (véase el capítulo 8). Estos canales tienen dominios de unión a ligandos en sus superficies intracelulares que interactúan con segundos mensajeros como el Ca2+ (Figura 4.4F) y los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc (Figura 4.4G). Estos canales pueden ser selectivos para iones específicos como el K+ o el Cl-, o pueden ser permeables a todos los cationes fisiológicos. La función principal de estos canales es convertir las señales químicas intracelulares en información eléctrica. Este proceso es especialmente importante en la transducción sensorial, donde los canales activados por nucleótidos cíclicos convierten los olores y la luz en señales eléctricas. Algunos canales iónicos activados intracelularmente se encuentran en la membrana de la superficie celular, pero otros están en membranas intracelulares como el retículo endoplásmico. Estos últimos canales son selectivamente permeables al Ca2+ y regulan la liberación de Ca2+ del lumen del retículo endoplásmico al citoplasma. El Ca2+ liberado puede desencadenar una serie de respuestas celulares.