El conducto colector renal se pone a la defensiva

Resumen

Cuando se produce una lesión, implica que el ataque ha superado la defensa. La lesión tubulointersticial desempeña un papel importante en la lesión renal aguda (LRA) y en la enfermedad renal crónica (ERC) y es la vía común que conduce a la enfermedad renal terminal, pero no se conoce bien cómo se defiende el tubulointersticio renal contra el ataque. Las nuevas pruebas sugieren que los conductos colectores (CD), que modifican la orina de las nefronas y drenan en el uréter, podrían ser defensores clave que protegen el tubulointersticio de las lesiones; además, la señalización canónica de la vitamina A renal, fisiológicamente confinada a los CD, podría ser un regulador clave de esta maquinaria protectora. Esta hipótesis puede ponerse a prueba mediante estudios in vitro, in vivo y clínicos, en particular reprimiendo o potenciando reguladores moleculares clave en las CD, para observar los fenotipos resultantes en modelos de LRA y ERC. Una mayor investigación de esta hipótesis podría conducir a nuevas estrategias para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la IRA y la ERC.

© 2019 S. Karger AG, Basilea

Antecedentes

Los riñones y la medicina renal se consideran a menudo como las «víctimas de su propio éxito». Los riñones tienen reservas funcionales notables, y la medicina renal se encuentra entre las más exitosas en las terapias de reemplazo cuando los riñones fallan . Los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en diálisis o trasplante de riñón pueden mantener la vida, pero estas terapias son costosas, los órganos de donantes escasean y las tasas de mortalidad son elevadas: los pacientes jóvenes (20-49 años) que reciben estas terapias tienen entre 16 y 25 veces más probabilidades de morir en un año que la población general de su misma edad . Las tasas de lesión renal aguda (LRA) y de enfermedad renal crónica (ERC) están aumentando en todo el mundo, y el síndrome intercalado de LRA y ERC sigue causando más ERS y mortalidad . La comunidad nefrológica ha promovido la iniciativa «0by25″ para la LRA (cero muertes evitables para 2025)» , pero existen pocas estrategias eficaces para prevenir la LRA, la ERC y la progresión hacia la ERS.

¿Por qué la LRA y la ERC son problemas tan intratables? Para responder a esta pregunta, cabe destacar el consejo de los antiguos presidentes de la Sociedad Americana de Nefrología: debemos «hacer hincapié en la innovación» y «construir nuevos caminos hacia la salud renal».

«La medicina moderna puede aprender de las prácticas tradicionales», concluyó GP-TCM, la primera Acción de Coordinación de la Unión Europea sobre la modernización de la medicina tradicional china (MTC) dentro de su Séptimo Programa Marco . Como nefrólogo e investigador principal del consorcio, creo que la innovación en la nefrología moderna podría ser catalizada por la sabiduría del Canon Interno del Emperador Amarillo, un clásico de la MTC inscrito en el Registro de la Memoria del Mundo de la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura, que dice: «Cuando hay suficiente qi protector en el interior, los factores patógenos no tienen forma de dañar el cuerpo; cuando los factores patógenos causan daños, el qi interno debe ser deficiente». En este caso, qi significa los mecanismos internos del cuerpo que se defienden contra los ataques.

Sin embargo, en nefrología, la mayor parte de los trabajos anteriores sobre la IRA y la ERC se centraron en cómo los ataques dañan, con una consideración relativamente menor de los mecanismos de defensa en el riñón. En particular, aunque la lesión tubulointersticial desempeña un papel importante en la IRA y el daño tubulointersticial progresivo es la vía común hacia la ERS, los mecanismos de protección mediante los cuales el tubulointersticio renal se defiende contra una variedad de estímulos perjudiciales son poco conocidos.

Hipótesis

Inspirado por los recientes descubrimientos de mi laboratorio, mi hipótesis es que los conductos colectores (CDs) son clave en la defensa del tubulointersticio y están regulados por la señalización canónica de la vitamina A mediada por el ácido retinoico (AR) y los receptores de AR (RARs).

Evidencias que apoyan un papel clave en la defensa de las CD

Los estudios sobre la IRA y la ERC se han centrado tradicionalmente en los glomérulos, los túbulos proximales y la vasculatura, dejando de lado los túbulos distales y las CD. En particular, las CD son los únicos túbulos que abarcan gran parte del riñón y están en una posición ideal para proteger todo el compartimento túbulo-intersticial.

Es importante destacar que, además de las células principales que regulan la homeostasis del agua y las células intercaladas que regulan el equilibrio ácido-base, las CD están equipadas con células madre mesenquimales especializadas pro-reparación y pro-regenerativas y moléculas de defensa, por ejemplo, β-defensinas antimicrobianas y microARNs antifibróticos . La expresión de muchos genes cruciales para el desarrollo renal, por ejemplo, Pax2, Wnt4 y Wnt7b, también se limita a las CD en el riñón adulto . ¿Podrían estos genes adaptarse a funciones protectoras? Además, las CD están dotadas de señalización fisiológica RA/RAR . La susceptibilidad a la pielonefritis y a la urolitiasis en ratas alimentadas con una dieta deficiente en vitamina A pone de manifiesto un papel de defensa de los AR/RAR. Dado que el AR es eficaz en el tratamiento de muchos modelos de LRA y ERC, es posible que los AR/RAR endógenos en las EC hayan sido seleccionados evolutivamente para la protección contra las lesiones. Para determinar las funciones de los AR/RAR en las células de la EC, mi laboratorio ha catalogado los ARNm dependientes de los AR/RAR en las células de la EC a nivel pangenómico, lo que apoya un papel crítico de la señalización de los AR/RAR en el mantenimiento de la expresión de genes implicados en la defensa contra la infección (Ppbp, Lcn2, Upk3b), la inflamación (Ppbp, Cpm, Muc20) y la fibrosis (Bmp7). Por lo tanto, la señalización de AR/RAR en las CD, incluyendo sus genes diana, puede servir como un regulador importante para la defensa contra el daño tubulointersticial.

La evidencia emergente sugiere que la señalización renal de AR/RAR juega un papel importante en la AKI y la ERC. En la resolución de la IRA, las CDs están relativamente protegidas y la actividad del AR/RAR renal está aumentada. Por el contrario, en la ERC progresiva inducida por una obstrucción ureteral unilateral, la expresión de los RAR renales disminuye, y en los ratones con nefropatía diabética existe una alteración específica del riñón en la señalización de los RAR. Los trabajos de mi laboratorio han demostrado que la actividad endógena de RA/RAR se conserva tanto en las células de CD de ratón como en las humanas, incluidas las células de CD corticales y medulares y las células madre mesenquimales derivadas de CD (Xu , datos no publicados). Además, la albúmina reprime específicamente y de forma dependiente de la dosis la actividad del AR/RAR en las células de la EC, lo que sugiere que la albuminuria, el principal factor de riesgo para la progresión de la ERC, puede contribuir a la progresión de la ERC mediante la represión de la actividad del AR/RAR en las EC (Xu , datos no publicados). Además, la angiotensina II, la aldosterona, la endotoxina y la glucosa elevada, que contribuyen a la ERC, reprimen de forma dependiente de la dosis la señalización de AR/RAR en las células de EC, mientras que la gentamicina y el ácido aristolóquico, que se sabe que inducen la LRA, aumentan la señalización en las células de EC cultivadas (Xu , datos no publicados). Por lo tanto, la señalización RA/RAR en las células CD parece ser un punto de convergencia de la regulación por factores de riesgo de AKI y ERC y puede ser un nuevo objetivo para la prevención y el tratamiento de la AKI y la ERC.

Preguntas centrales y experimentos clave propuestos para probar la hipótesis

Las CD son estructural y funcionalmente importantes para el riñón. Sirven para drenar la orina desde las nefronas hasta los uréteres y desempeñan papeles fundamentales en el mantenimiento de la homeostasis de fluidos y electrolitos. Por lo tanto, cualquier experimento que se proponga para poner a prueba las nuevas funciones protectoras hipotéticas de las CD debe garantizar primero que se mantengan las funciones estructurales y funcionales clásicas de las CD. Para determinar las funciones protectoras de las CD, es importante identificar los posibles efectores protectores de las CD y probar sus funciones, y estos experimentos deben diseñarse cuidadosamente a nivel molecular, subcelular y celular. Para empezar, a nivel molecular, propongo probar las funciones de Pax2, Wnt4, Wnt7b y la señalización RA/RAR en las DCs como efectores protectores en modelos de IRA y ERC , mientras que otros genes y señales candidatos deben ser identificados. Me gustaría proponer las siguientes preguntas clave: ¿Cómo mantienen las células CD su capacidad de recuperación? ¿Cómo protegen las CD a otras células tubulointersticiales? ¿Qué papel desempeñan la expresión génica específica de las CD, la señalización RA/RAR y las microvesículas y células madre mesenquimales derivadas de las CD en la defensa tubulointersticial renal? ¿Cómo interactúan estos mecanismos? ¿Cómo se regula la defensa de la CD en la IRA y la ERC? ¿Es el fracaso de la defensa de la CD una causa de una LRA más grave, de la cronicidad y de la progresión de la ERC? ¿Secretan los EC moléculas de defensa en la orina y expresan biomarcadores de defensa en el tejido renal biopsiado? ¿Pueden estos biomarcadores predecir el pronóstico y guiar el tratamiento? Por último, ¿pueden diseñarse nuevas terapias para prevenir la IRA, la transición de la IRA a la ERC y la progresión de la ERC a la ERS mediante la modulación de las defensas de las CD?

Para comprobar si las células de las CD, incluidas las células principales, las células intercaladas y las células madre mesenquimales derivadas de las CD, protegen a otras células renales y cómo lo hacen, el co-cultivo de estas células derivadas de las CD y otras células en presencia de varios tipos de estrés y nefrotoxinas podría ser un modelo in vitro útil. La supresión, el silenciamiento o la sobreexpresión condicional y específica de las CD de Pax2, Wnt4, Wnt7b y otros genes de interés en modelos animales establecerá una prueba de concepto in vivo de las funciones de estos genes en las CD en la IRA y la ERC. Para determinar si la señalización de RA/RAR en las CD desempeña un papel importante en la AKI y la ERC, podrían visualizarse y cuantificarse los cambios espaciotemporales de las actividades renales de RA/RAR en diferentes modelos de AKI y ERC en ratones reporteros de la actividad de RA/RAR ; y como se ilustra en la Figura 1, podrían inducirse modelos de AKI y ERC en ratones transgénicos en los que la señalización de RA/RAR en las CD esté condicionalmente reprimida o potenciada.