Bart Cobert
Farmacovigilancia, Drug Safety and Regulatory Affairs Author &
La FDA publicó en diciembre de 2012 una guía final sobre la presentación de informes IND y BA/BE junto con una breve Q&A que la acompaña. Ver: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf y www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf respectivamente.
La Q&A es corta y no demasiado útil pero la guía final tiene 32 páginas y es una lectura muy útil. Resume los requisitos y el pensamiento de la FDA sobre los informes de SAE en los ensayos clínicos. La sección sobre la presentación de informes de BA/BE está al final y es bastante breve.
El documento es en gran parte sin sorpresas aunque algunas cosas realmente me sorprendieron. Revisaremos los puntos clave aquí y en el próximo post. Es un documento largo (más de 30 páginas) y se hacen muchos puntos que valen la pena. Los requisitos rutinarios de notificación de seguridad supondremos que los conoce y no los discutiremos a menos que haya algo importante que señalar.
La FDA señala claramente por adelantado que el 21CFR320 (las normas de notificación de seguridad IND) se modificaron para evitar el exceso de notificación de casos individuales en los que no hay pruebas suficientes para sugerir una posibilidad razonable de que el medicamento haya causado el EA. La FDA señala que a menudo se sobreinterpreta la frase reglamentaria: «posibilidad razonable de que el EA pueda haber sido causado por el fármaco», lo que significa que está asociado al uso del fármaco. La FDA señala en varias ocasiones que los informes de casos aislados no suelen ser útiles y no deben notificarse como informes de seguridad IND de 15 días.
Sospechas de Reacciones Adversas
Se señalan varias definiciones estándar. La única que hay que destacar aquí es la de «sospecha de reacción adversa». Se trata de cualquier EA para el que existe una posibilidad razonable de que el medicamento haya causado el EA y donde «posibilidad razonable» significa que hay pruebas que sugieren una relación causal entre el medicamento & EA. Existen básicamente tres tipos de sospecha de EA:
- Una única aparición de un acontecimiento que no es común y que se sabe que está fuertemente asociado con la exposición al fármaco (por ejemplo, angioedema, lesión hepática, Síndrome de Stevens-Johnson).
- Una o más apariciones de un acontecimiento que no está comúnmente asociado con la exposición al fármaco, pero que por otra parte no es común en la población expuesta al mismo (por ejemplo, rotura de tendón).
- Un análisis agregado de acontecimientos específicos observados en un ensayo clínico (como consecuencias conocidas de la enfermedad o afección subyacente que se está investigando u otros acontecimientos que ocurren comúnmente en la población del estudio independientemente del tratamiento con el fármaco) que indica que esos acontecimientos ocurren con más frecuencia en el grupo de tratamiento con el fármaco que en un grupo de control concurrente o histórico.
Aquí está el diagrama de la FDA del apéndice de esta guía:
Comentario editorial: Lo que la FDA está diciendo aquí es que no quiere que se notifiquen excesivamente los casos que realmente no se sospecha que se deban al fármaco. Insinúan (suavemente) en varias áreas que las empresas a veces hacen informes excesivos para cubrirse.
Pues sí, efectivamente. El problema desde el punto de vista de la empresa es que si se equivocan y no informan de algunos casos que resultan estar relacionados con el fármaco y/o si anulan la causalidad de un investigador (ver más abajo) no obtendrán ninguna simpatía o ayuda de la FDA, la prensa, los pacientes o los abogados…
Al haberme quemado varias veces a lo largo de los años, mi opinión sigue siendo la de ser conservador y sobreinformar (o al menos exigir razones y datos realmente convincentes para no informar).
Causalidad
La FDA reconoce aquí que los requisitos de Estados Unidos difieren de la ICH E2A. En concreto, la FDA exige que el patrocinador determine la causalidad (teniendo en cuenta la opinión del investigador) mientras que la propuesta de E2A es que tanto el investigador como el patrocinador determinen la causalidad. En este último caso, normalmente se utiliza la opción más conservadora (es decir, si uno dice que está relacionado y el otro que no lo está, el caso se considera no relacionado).
Inesperados
De nuevo, la FDA señala que los EA «previstos» basados en la enfermedad o en la población de pacientes en estudio NO se utilizan para determinar lo esperado. En lugar de ello, se utilizan los EA específicos enumerados en el manual de instrucciones observados con el fármaco.
Serios
En una nota un tanto sorprendente que estoy seguro de que se le pasó por alto a mucha gente (yo incluido), se aclara el requisito de la FDA para los «acontecimientos médicos importantes»: La FDA utiliza «y» en lugar de «o» para los acontecimientos médicos importantes que pueden no provocar la muerte, no poner en peligro la vida o no requerir hospitalización pueden considerarse graves cuando, basándose en un juicio médico apropiado, pueden poner en peligro al paciente o al sujeto y pueden requerir una intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados en la definición.
La FDA acepta tanto la definición de la ICH («o») como la de la FDA («y»).
Comentario editorial: La definición de la FDA parece más restringida que la definición de la ICH que requiere que el paciente esté en peligro Y requiera una intervención médica o quirúrgica. En la práctica, esto probablemente no importa ya que casi todos los pacientes en tales situaciones requerirían algún tipo de intervención médica – incluso si es sólo la observación. Tampoco significa que vayan a recibir realmente la intervención, sólo que «podrían necesitarla».
Revisión de la información de seguridad
La FDA detalla la información que debe ser revisada. No es una lista inclusiva, pero me parece que cubre prácticamente todo lo que una empresa o investigador puede encontrarse en relación con el medicamento:
- Estudios con animales o estudios in vitro
- Investigaciones clínicas o epidemiológicas
- Informes en la literatura científica
- Documentos científicos no publicados
- Información presentada en reuniones científicas
- Informes de autoridades reguladoras extranjeras
- Informes de la experiencia de comercialización
- Información de seguridad presentada en una reunión profesional
- Informes espontáneos extranjeros
Respecto a la literatura científica/médica: «El promotor debe realizar búsquedas bibliográficas periódicamente con una frecuencia adecuada al fármaco o al diseño del estudio para buscar información sobre seguridad».
Comentario editorial: No hay sorpresas aquí.
Notificación a los investigadores
El patrocinador debe notificar a la FDA & «a todos los investigadores participantes» un informe de seguridad IND (informe de 7 o 15 días) a más tardar en 15 días naturales. No hay sorpresa.
Se aclara lo de «todos los investigadores participantes»: Todos los investigadores a los que el patrocinador está proporcionando el medicamento en virtud de cualquiera de sus IND o en virtud de un IND del investigador.
Comentario editorial: Esto puede ser una sorpresa para algunos lectores, ya que no todas las compañías envían los informes de 15 días a los investigadores de TODOS sus IND o a los estudios iniciados por el investigador a los que la compañía ha suministrado el medicamento.
Análisis de informes similares
Este análisis, requerido para los informes acelerados de 15 días, debe basarse en la información de todos los demás IND que tenga el promotor y en cualquier otra información relevante que conozca el promotor. Además, la sospecha de RA debe examinarse en el contexto de otros EA relacionados, incluidos los de placebos, comparadores y los de estudios previos y posteriores a la comercialización.
Comentario editorial: La FDA parece querer algún contexto para el análisis de eventos similares. Si hay, digamos, una docena de otros infartos de miocardio en pacientes que toman el fármaco del estudio en otros INDs pero también en los comparadores, esto debería anotarse.
Revisión de la base de datos de seguridad
Los patrocinadores deberían llevar a cabo evaluaciones de seguridad continuas, incluyendo la revisión y los análisis periódicos de toda su base de datos de seguridad, no sólo a efectos de notificación de la seguridad de los INDs, sino también para actualizar los folletos de los investigadores, los protocolos y los formularios de consentimiento con nueva información de seguridad.
Comentario editorial: Llámelo como quiera: señalización, análisis de tendencias, gestión de riesgos del ciclo de vida. Hay que hacerlo.
Estudios iniciados por el investigador (IISs)
El investigador está sujeto a las mismas regulaciones que los patrocinadores corporativos, incluyendo la presentación de informes sobre la literatura científica y la experiencia de marketing comercial extranjera.
Pero «la FDA reconoce que un patrocinador-investigador puede no tener acceso a todos los datos de seguridad… pero los patrocinadores-investigadores son responsables de evaluar toda la información de seguridad de la que disponen… Para proteger a los sujetos humanos, recomendamos que las entidades que suministran fármacos a otras entidades o reciben fármacos de ellas compartan la información de seguridad entre sí.»
Comentario editorial: Leyendo el lenguaje un tanto oscuro de la última frase, esto significa que las compañías farmacéuticas que «ayudan» en las IIS o que participan en ellas deben suministrar al investigador el IB, las actualizaciones de seguridad, etc. No está claro que todas las empresas hagan esto y ciertamente no está claro que todos los investigadores cumplan plenamente con el mantenimiento y la presentación de informes del IND.
Serious & Unexpected Suspected ARs
Esto se refiere a lo que la mayoría de los demás (¡y ocasionalmente la propia FDA!) llaman SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). Sin embargo, la FDA no utiliza oficialmente el término SUSAR.
La FDA reitera que el promotor debe tener en cuenta la evaluación de causalidad del investigador (que es obligatoria para el investigador) pero que el promotor puede anular ese juicio y debe presentar «un informe de seguridad IND sólo para aquellos acontecimientos para los que el promotor determine que existe una posibilidad razonable de que el medicamento haya causado el acontecimiento, independientemente de la evaluación de causalidad del investigador.» La evaluación del investigador debe figurar en el informe de seguridad, así como la del patrocinador. Si el investigador no suministra una evaluación (aunque se requiera) se utiliza entonces la evaluación del patrocinador.
Comentario editorial: Esto ha producido mucha consternación entre los patrocinadores. Muchas empresas no creen que deban anular la evaluación de un investigador (falta de personal capacitado, no tienen derecho a estar en desacuerdo con el investigador, la anulación del patrocinador puede parecer interesada, puede haber un potencial peligro legal). No hay una respuesta fácil a este respecto. Personalmente, tengo un punto de vista muy conservador y prefiero informar de más que de menos utilizando la evaluación más conservadora – no es la posición que quiere la FDA. Tenga en cuenta que esto puede producir un informe de seguridad para otras regiones (EMA, Canadá, etc.) pero no para la FDA estadounidense. Esto viola una de las «reglas fundamentales» de la seguridad de los medicamentos: Decir lo mismo a todos los reguladores al mismo tiempo.
Sólo estamos a un tercio de la guía. Más en la próxima publicación.