Han pasado casi veinte años desde el inicio de la pandemia mundial apocalíptica conocida como la Guerra Zombie, y unos diez años desde que la guerra ha terminado con la victoria de la humanidad. El marco de la novela sigue a «Max Brooks», autor de la Guía de Supervivencia Zombie (a la que se refiere simplemente como «la guía de supervivencia civil» en este libro) y agente de la Comisión de Posguerra de las Naciones Unidas, mientras viaja por el mundo entrevistando a los supervivientes de esta plaga zombie.
El origen exacto de la plaga zombie es desconocido, pero los primeros casos de lo que se convirtió en la pandemia mundial comenzaron en China. Se da a entender que el virus es antiguo, y que fue liberado de alguna manera debido a la alteración geológica causada por la presa de las Tres Gargantas. El Politburó teme que el brote sea visto como una debilidad ante las potencias extranjeras, por lo que intenta silenciarlo (reflejando sus anteriores intentos de minimizar el brote de SARS de 2002-2004). Al darse cuenta de que los barridos de seguridad a gran escala en busca de zombis no pueden encubrirse, el Politburó simplemente encubre para qué sirven los barridos, iniciando una crisis militar con Taiwán como distracción. A pesar del bloqueo, la plaga sigue extendiéndose a las naciones vecinas mediante el tráfico de personas, los refugiados y el comercio de órganos en el mercado negro. El primer brote a gran escala, públicamente conocido, se produce en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, lo que hace que la plaga sea apodada «rabia africana». Esto hace que el público descarte la epidemia como una simple cepa grave de rabia que afecta principalmente a los países africanos pobres (lo que refleja cómo el primer nombre utilizado para referirse al VIH, «inmunodeficiencia relacionada con los homosexuales», lo trataba como una enfermedad que sólo afectaba a un grupo minoritario). Durante todo un año, los gobiernos del mundo y el público en general responden a la creciente epidemia con total complacencia, sin querer invertir recursos en la respuesta y la prevención de la catástrofe, a pesar de las advertencias de los expertos médicos.
La única nación que se toma en serio los informes sobre la infección es Israel – se afirma que se debe a una política puesta en marcha tras la sorpresa de la Guerra de Yom Kippur para que su comunidad de inteligencia considere cualquier amenaza, por ridícula que sea. Israel inicia una «autocuarentena voluntaria», cerrando sus fronteras y construyendo un enorme muro alrededor de todo su perímetro. Para retirarse a una posición más defendible, Israel abandona los territorios palestinos (incluida toda Jerusalén). En un intento de convencer a sus vecinos de que esta cuarentena no es una apropiación de tierras, Israel también permite a todos los palestinos no infectados el paso seguro a sus fronteras antes de que éstas se cierren por completo. Esta política de refugiados y la pérdida de Jerusalén hacen que los ultraortodoxos israelíes inicien una breve pero sangrienta guerra civil, aunque es sofocada por las FDI.
La mayoría de los demás gobiernos del mundo no se toman en serio la cuarentena de Israel. Estados Unidos hace poco para prepararse debido a su exceso de confianza en su capacidad para suprimir cualquier amenaza, y al deseo de no provocar el pánico durante un año electoral. Aunque los equipos de fuerzas especiales contienen los brotes domésticos iniciales a pequeña escala, nunca se pone en marcha un esfuerzo generalizado: los EE.UU. se ven privados de voluntad política por las «guerras de brotes», y una vacuna placebo ampliamente distribuida y comercializada, Phalanx, crea una falsa sensación de seguridad.
La primavera siguiente, un periodista revela que Phalanx no hace nada para prevenir la zombificación, y que los infectados no son víctimas de la rabia sino cadáveres andantes, lo que desencadena un evento conocido como el «Gran Pánico». El orden se rompe en todo el mundo a medida que los países descubren la verdadera gravedad de la catástrofe, y durante un tiempo esta oleada inicial de disturbios y la interrupción de los servicios esenciales mata a más personas que los zombis. A medida que regiones enteras son invadidas por los muertos vivientes, millones de refugiados, presas del pánico, tratan de ponerse a salvo: los intentos de Irán por frenar el flujo de refugiados desde Pakistán desembocan en un intercambio nuclear que aniquila a ambos países. Rusia obliga a diezmar su propio ejército para detener y evitar motines. Ucrania utiliza su arsenal de armas químicas contra un gran número de refugiados y soldados por igual para erradicar a los infectados de la población no infectada, ya que los zombis, a diferencia de los humanos, no se ven afectados por el gas nervioso.
Después de que los zombis invadan la ciudad de Nueva York, el ejército estadounidense establece una defensa de alto nivel en la cercana ciudad de Yonkers con la esperanza de que un gran despliegue de poder militar ayude a restaurar el orden público. Sin embargo, la «Batalla de Yonkers» es un desastre; las armas y tácticas de la época de la Guerra Fría, centradas en inutilizar los vehículos y en herir o asustar al enemigo, resultan ineficaces contra los zombis, que utilizan ataques de ondas humanas, sólo pueden ser asesinados mediante daños directos en el cerebro y no tienen instintos de autoconservación. Los soldados, desprevenidos y desmoralizados, son derrotados en directo por la televisión. Durante varias semanas, la civilización humana se tambalea al borde del colapso.
En Sudáfrica, el gobierno adopta un plan de contingencia redactado por el consultor de inteligencia de la era del apartheid, Paul Redeker, conocido como el Plan Redeker. En él se prevé el establecimiento de pequeñas zonas seguras, dejando a grandes grupos de supervivientes abandonados en zonas especiales como cebo humano, sirviendo de distracción a los muertos vivientes y dando tiempo a los que están dentro de las zonas seguras principales a reagruparse y recuperarse. Los gobiernos de todo el mundo asumen planes similares que resultan exitosos. El gobierno de los Estados Unidos establece su zona de seguridad al oeste de las Montañas Rocosas, y el gobierno de los Estados Unidos se reubica en Honolulu, Hawái. Los que quedan al este de las Rocosas reciben instrucciones de evacuar hacia el norte, ya que los zombis se congelan en el frío extremo. Muchos civiles asustados y sin preparación en Norteamérica huyen a las zonas salvajes del norte de Canadá y del Ártico, donde once millones de personas mueren de hambre e hipotermia.
Otras zonas seguras son establecidas por los gobiernos supervivientes de todo el mundo. El Reino Unido se retira a Escocia e Irlanda. Europa continental es invadida casi por completo, salvo las zonas seguras de las penínsulas de Dinamarca e Ibérica, así como de los Alpes. Rusia se retira a la Siberia transural y la India establece zonas seguras en los valles del Himalaya. Las naciones sudamericanas se retiran al oeste de la cordillera de los Andes, mientras que Cuba se convierte en un bastión contra los muertos vivientes debido a su geografía insular y a su fuerza militar desproporcionada. En el Pacífico, Australia establece una zona segura en Tasmania, mientras que Japón opta por evacuar a su población a la más fría península de Kamchatka en Rusia.
Las zonas seguras supervivientes pasan los siguientes siete años reconstruyendo gradualmente su base industrial dentro de sus nuevas y limitadas fronteras. Entonces se celebra una conferencia de las Naciones Unidas frente a la costa de Honolulu a bordo del USS Saratoga, en la que se decide pasar a la ofensiva para retomar el planeta. Decidido a predicar con el ejemplo, el ejército estadounidense se reinventa para satisfacer los requisitos estratégicos específicos de la lucha contra los muertos vivientes. Con el apoyo de una economía de guerra estadounidense resurgente, el ejército comienza el proceso de tres años para retomar los Estados Unidos contiguos tanto de los enjambres de muertos vivientes como de los grupos de supervivientes humanos hostiles. Para esta «guerra» hay que implementar estrategias totalmente nuevas: cada zombi es una unidad de combate independiente sin líneas logísticas ni estructura de mando a la que dirigirse, por lo que la guerra es una campaña de exterminio total a gran escala, limpiando y asegurando lentamente cada milla de territorio porque incluso un solo zombi superviviente podría reiniciar el ciclo de infección.
Otras naciones que votaron a favor de atacar emprenden sus propias ofensivas: Rusia, con sus arsenales muy agotados, recurre al uso de grandes almacenes de tanques, armas de fuego, lanzallamas y munición de la época de la Segunda Guerra Mundial, llevando a cabo una costosa ofensiva contra los muertos vivientes por la fuerza bruta. El Reino Unido adopta un enfoque lento pero firme, tardando hasta cinco años después del final oficial de la guerra en terminar de limpiar su territorio. Francia, empeñada en restaurar su orgullo y reputación después de las vergüenzas y derrotas que se remontan a la Primera Guerra Mundial, se lanza de cabeza contra los muertos vivientes, y sus fuerzas armadas hacen gala de un valor extremo a un coste extraordinariamente alto. Un general anónimo del ejército británico comenta al final de la guerra que hay «suficientes héroes muertos para el fin de los tiempos». El Politburó de China se niega a realizar ninguna retirada estratégica, lo que hace que se convierta en el país más afectado de toda la guerra. Finalmente, la mitad del ejército chino se amotina contra el Politburó por su incompetencia y destruye a sus líderes con un ataque nuclear, tras lo cual el nuevo gobierno pone en práctica el Plan Redeker retirándose hacia el norte, a Manchuria.
Diez años después del final oficial de la Guerra Zombi, el mundo sigue muy dañado, pero lentamente en vías de recuperación. Millones de zombis siguen activos, principalmente en los fondos marinos, las montañas por encima de la línea de nieve y las zonas árticas como Escandinavia, Siberia y el norte de Canadá. Cuba se ha convertido en una democracia y alberga la economía más próspera del mundo. El Tíbet se libera del dominio chino, que a su vez se convierte también en una democracia, y acoge a Lhasa como la ciudad más poblada del mundo. Tras una revolución religiosa, Rusia se convierte en una teocracia expansionista y adopta un programa de repoblación, manteniendo a las pocas mujeres fértiles que quedan en la nación como reproductoras estatales. Corea del Norte está completamente vacía, y se presume que toda la población ha desaparecido en búnkeres subterráneos o ha sido aniquilada en el brote. Islandia ha sido completamente despoblada y, debido a su falta de fuerzas militares debidamente equipadas y a la enorme afluencia de refugiados infectados, sigue siendo el país más infestado del mundo.
Sin embargo, la mayoría de los que han sobrevivido tienen esperanza en el futuro, sabiendo que la humanidad se enfrentó al borde de la extinción, y ganó.