Durante el último mes, el contenido normal del blog ha pasado a un segundo plano debido a la pandemia de COVID. Seguiré actualizando los recursos de COVID, y escribiendo sobre nuevos estudios a medida que salgan, pero creo que ya es hora de que volvamos a los contenidos habituales. Empecemos con un post que escribí hace unos meses sobre la hipotermia para la parada cardíaca. El año pasado se publicó un nuevo ECA sobre la hipotermia en la parada cardíaca. Sin embargo, antes de abordar ese documento, pensé que valdría la pena revisar los 3 estudios anteriores, y tal vez explicar mi escepticismo sobre la idea de que enfriar los cerebros podría salvar vidas.
La práctica de la hipotermia para la parada cardíaca nació de dos ECAs en 2002. En ese momento, ni siquiera había solicitado el ingreso en la facultad de medicina, así que no apliqué mi pensamiento escéptico a los documentos en tiempo real. Aunque nuestra forma de pensar ha sido fundamentalmente remodelada por estos dos ensayos, creo que vale la pena considerar los resultados que podríamos haber predicho en 2001. Se supone que la hipotermia disminuye la demanda de oxígeno cerebral, lo que se supone que ayuda a aliviar la isquemia que se produce tras una parada cardíaca. Mi opinión es que la mayor parte del daño se produce durante el estado de bajo flujo de la propia parada cardíaca, en cuyo caso la hipotermia no podría ayudar, pero hay cierto grado de isquemia persistente en las horas posteriores a la parada, que es el objetivo de la hipotermia. Por desgracia, la mayoría de las intervenciones médicas novedosas no funcionan. En comparación con una medicación o un procedimiento quirúrgico, personalmente creo que es menos probable que la hipotermia funcione, por lo que mi probabilidad previa a los ensayos de 2002 probablemente habría sido bastante baja. Sin embargo, había estudios en animales anteriores a 2002 que sugerían beneficios, lo que probablemente debería aumentar nuestra probabilidad pretest, pero no demasiado, ya que los estudios en animales a menudo no se traducen en resultados en humanos. (Bernard 2002) En definitiva, si me ofrecieran una apuesta en 2001, habría apostado en contra de que estos ensayos mostraran un beneficio.
El ECA de Bernard y sus colegas asignó al azar a 84 pacientes con un ritmo cardíaco inicial de fibrilación ventricular que habían logrado el retorno de la circulación espontánea (ROSC) pero estaban persistentemente en coma. (Bernard 2002) Posteriormente se excluyeron 7 pacientes, con lo que quedaron 77 por analizar. El ensayo no fue realmente aleatorio, ya que asignaron a los pacientes en función del día del mes, lo que constituye una importante fuente potencial de sesgo. (Si se es partidario de la hipotermia, se podría excluir a los pacientes de edad avanzada con múltiples comorbilidades, o con otros factores de mal pronóstico, en los días que se sabe que serían asignados para recibir hipotermia. No nos dicen cuántas personas fueron examinadas para encontrar esas 84, por lo que el sesgo de selección también es un posible problema importante). El ensayo no está cegado, lo que tiene sentido teniendo en cuenta la intervención, pero también aumenta la posibilidad de sesgo. El enfriamiento en este estudio se consiguió mediante bolsas de hielo. El objetivo era de 33 grados centígrados, y los pacientes se mantuvieron a 33 grados hasta 12 horas después de la llegada al hospital, momento en el que se volvieron a calentar activamente utilizando una manta de aire caliente durante 6 horas. El resultado primario, pacientes con una función neurológica lo suficientemente buena como para ser enviados a casa o a un centro de rehabilitación, se produjo en el 49% del grupo de hipotermia y en el 26% del grupo de normotermia (p=0,046, aunque cuando introduzco las cifras en una calculadora de índice de fragilidad, se obtiene un índice de fragilidad de 0 y un valor p de 0,06). La mortalidad no fue estadísticamente significativa (51% frente a 68%, p=0,16).
En conclusión: Este es un ensayo pequeño con alto riesgo de sesgo con un resultado estadísticamente significativo en el límite. La diferencia absoluta es impresionante y definitivamente justifica una mayor investigación, pero podría explicarse fácilmente por el sesgo en el diseño del ensayo en lugar de una verdadera diferencia.
El otro ECA, publicado en la misma edición del New England Journal of Medicine por el grupo de estudio Hypothermia After Cardiac Arrest, aleatorizó a 275 pacientes adultos en coma (de un total de 3.551 seleccionados) con RCE tras una parada cardíaca presenciada con un ritmo desfibrilable, un presunto origen cardíaco de la parada y un tiempo de parada corto. (HACA 2002) (En realidad no nos dicen cómo llegaron a este tamaño de muestra, pero dicen que la inscripción fue más lenta de lo esperado, y que terminaron el ensayo porque se quedaron sin dinero y no porque alcanzaran el tamaño de muestra esperado). Este ensayo fue debidamente aleatorizado. De nuevo, los médicos y los pacientes no estaban cegados, pero los evaluadores de los resultados sí. El grupo de hipotermia fue enfriado mediante un dispositivo externo hasta una temperatura objetivo de entre 32 y 34 grados Celsius y se mantuvo así durante 24 horas, seguido de un recalentamiento pasivo de 8 horas. El resultado primario fue un buen resultado neurológico en 6 meses, basado en la puntuación de rendimiento cerebral de Pittsburgh, y se produjo en el 55% del grupo de hipotermia y en el 39% del grupo de normotermia (p=0,009, RR 1,40, IC del 95%: 1,08-1,81). La mortalidad a los seis meses también mejoró en el grupo de hipotermia (41% frente a 55%, p=0,02).
Finalidad: Este ensayo es más convincente que el de Bernard. Sigue siendo un ensayo relativamente pequeño, con algunas fuentes potenciales de sesgo significativas, pero en base a estos resultados parece razonable adoptar la intervención a la espera de más investigación.
Este fue el momento en que entré en medicina. La hipotermia estaba de moda. Como empleado, me enviaban con frecuencia a buscar bolsas de hielo. Pero después de leer estos documentos, tuve mis dudas. La diferencia era lo suficientemente grande como para seguir ciertamente las directrices, pero basándome en estos estudios sentí que todavía había una muy buena posibilidad de que la hipotermia fuera ineficaz.
Lo que nos lleva al ensayo TTM. (Nielson 2013) Se trata de un ECA multicéntrico de 36 UCI de Europa y Australia, en el que se inscribieron 950 pacientes adultos en coma a su llegada al hospital tras una parada cardíaca extrahospitalaria, independientemente del ritmo de presentación. Los pacientes fueron asignados al azar a una temperatura objetivo de 33 o 36 grados Celsius durante 28 horas con sedación obligatoria. Los pacientes y los médicos tratantes no estaban cegados, pero sí los médicos que realizaban el pronóstico neurológico y los evaluadores de resultados. Se trataba de un grupo relativamente selecto de pacientes con paradas cardíacas, en el que el 90% fue presenciado por un testigo y el 75% recibió reanimación cardiopulmonar por parte de un testigo, lo cual es importante cuando se trata de extrapolar las cifras a todos los pacientes. Se incluyeron todos los ritmos, pero el 80% de los pacientes incluidos tenían un ritmo desfibrilable. No hubo diferencias en el resultado primario de muerte al final del ensayo (50% frente a 48%, p=0,51). Tampoco hubo diferencias en los resultados neurológicos. Los supervivientes tuvieron esencialmente todos grandes resultados neurológicos en ambos grupos, lo que parece diferente de otras investigaciones sobre paradas cardíacas, como PARAMEDIC 2.
Resultado final: En el ECA más grande y de mayor calidad hasta la fecha, no hubo diferencias entre los grupos de hipotermia y normotermia (o hipotermia muy leve).
Entonces, ¿qué significa exactamente el ensayo TTM? Hay algunas interpretaciones posibles. Tal vez mis dudas eran correctas: los resultados de los estudios anteriores nacieron en el sesgo o la casualidad, y la hipotermia nunca funcionó en absoluto. Obviamente, me incliné por esa interpretación, pero hay algunas otras interpretaciones posibles de estos datos. Los dos primeros ensayos sólo incluyeron pacientes con ritmos desfibrilables, por lo que tal vez la inclusión de todos los pacientes fue el problema de la TTM. (Esto parece poco probable, ya que el 80% de los pacientes seguían teniendo ritmos desfibrilables). La interpretación más popular parece ser la teoría de la evitación de la fiebre. Ambos grupos del ensayo de TTM tenían la temperatura muy regulada. A diferencia de los dos primeros ensayos, al grupo de normotermia no se le permitió tener fiebre. Siempre ha habido muchos datos observacionales que sugieren que la fiebre es mala en los pacientes críticos, así que quizás el beneficio observado en los primeros ensayos de hipotermia fue consecuencia de evitar la fiebre… (Sin embargo, asociación no es causalidad. Hasta donde yo sé, no hay datos de ECA que demuestren que el control de la fiebre realmente mejore los resultados. De hecho, hay múltiples ECA, y el tratamiento de la fiebre en la UCI no proporciona ningún beneficio -aunque tratar la fiebre es algo diferente a prevenirla por completo). (Young 2019) La hipótesis de la fiebre es una teoría razonable, pero ciertamente no es un hecho probado.
Para completar nuestra revisión de la evidencia, también hay un par de ECAs que analizan la hipotermia prehospitalaria. Bernard y sus colegas asignaron al azar a 234 pacientes adultos con una parada por fibrilación ventricular fuera del hospital para que el enfriamiento comenzara en el hospital o en la ambulancia. El enfriamiento en la ambulancia hizo que los pacientes se enfriaran más rápido, pero no tuvo ningún efecto sobre los resultados, aunque el ensayo se detuvo pronto y puede haber tenido poca potencia. (Bernard 2010) Kim y sus colegas aleatorizaron a 1359 pacientes prehospitalarios adultos con RCE después de un paro cardíaco fuera del hospital a enfriamiento prehospitalario (logrado mediante la infusión de 2 L de solución salina de 4 grados) o atención estándar. (Kim 2014) Aunque el enfriamiento prehospitalario redujo la temperatura central y llevó a los pacientes al objetivo de termeraptura más rápido, no hubo cambios en la mortalidad o los resultados neurológicos. Volviendo al razonamiento fisiológico, se supone que la hipotermia ayuda con la isquemia, y se podría pensar que este periodo inmediatamente después de la parada sería el más importante. Sin embargo, parece que iniciar la hipotermia antes no aporta ningún beneficio. Dado que la fiebre se desarrolla más tarde después de la parada, estos resultados podrían ser consistentes con la teoría de evitar la fiebre, pero también son consistentes con la teoría de que la hipotermia simplemente no funciona.
Lo que nos lleva al nuevo estudio publicado en 2019:
El artículo
El ensayo HYPERION: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
Los métodos
Se trata de un ECA abierto, pragmático y multicéntrico basado en 25 UCI de Francia.
Pacientes
Pacientes adultos con una parada cardiaca (tanto hospitalaria como extrahospitalaria) con una parada cardiaca no desfibrilable por cualquier causa que permanecieron en coma tras la RCE.
- Exclusiones: Más de 10 minutos sin reanimación cardiopulmonar («tiempo sin flujo»), más de 60 minutos de reanimación cardiopulmonar («tiempo de bajo flujo»), inestabilidad hemodinámica importante (definida como necesidad de epinefrina o norepinefrina de más de 1 mcg/kg/min), más de 300 minutos desde la parada hasta la aleatorización, estado moribundo, embarazo, lactancia, falta de seguro médico.
Intervención
Temperatura objetivo de 33 grados centígrados durante 24 horas y luego recalentamiento lento, luego temperatura objetivo de 36,5 a 37,5 grados centígrados durante 24 horas.
Comparación
Normalización objetivo de 36.5 a 37,5 grados centígrados durante 48 horas.
Otro tratamiento
Aunque el ensayo es pragmático, sí estandarizaron el tratamiento de varias variables, incluyendo la sedación y la parálisis.
Resultado
El resultado primario fue la supervivencia con un resultado neurológico favorable a los 90 días (definido como una Categoría de Rendimiento Cerebral (CPC) de 1 o 2).
Los resultados
Inscribieron a 584 pacientes, 581 de los cuales están incluidos en el análisis final. Examinaron a 2.723 pacientes que cumplían los criterios de inclusión para encontrar a esos 584.
Alrededor del 75% de las paradas fueron extrahospitalarias, por lo que el otro 25% fueron hospitalarias. La causa de la parada fue no cardíaca en ⅔ de los pacientes. La causa más común de muerte fue la retirada del soporte vital (62% en el grupo de hipotermia y 65% en el grupo de normotermia).
El enfriamiento funcionó claramente, pero desgraciadamente un gran número de pacientes en el grupo de «normotermia» desarrolló realmente fiebre.
El resultado primario, la supervivencia con buen resultado neurológico, se produjo en el 10,2% de los grupos de hipotermia y en el 5,7% del grupo de normotermia (diferencia absoluta 4.5%, IC 95% 0,1-8,9%, p=0,047, índice de fragilidad = 1).
La mortalidad no fue estadísticamente diferente (81,3% vs 83,2%).
Mis pensamientos
Antes de que se publicara este ensayo, no estaba seguro de la utilidad de la hipotermia. Eran reales los resultados positivos anteriores? Es la evitación de la fiebre la única intervención importante? Este ensayo nos dice que el ritmo (desfibrilable frente a no desfibrilable) es probablemente irrelevante, pero todavía nos deja con muchas preguntas.
Como en muchos ensayos, tuvieron que examinar a muchos más pacientes de los que realmente se incluyeron en el ensayo, lo que resulta en un potencial sesgo de selección. Algunos de los criterios de exclusión, como «estado moribundo» y «por razones logísticas» son bastante subjetivos. Sin embargo, la ocultación de la asignación fue adecuada en este ensayo, por lo que el sesgo de selección es más una preocupación para la generalización de estos resultados, en lugar de producir un desequilibrio sistémico entre los dos grupos. La inclusión de pacientes con paradas cardíacas intrahospitalarias también afecta a la generalización a los pacientes del servicio de urgencias.
Aunque los resultados son estadísticamente significativos, pueden no ser replicables. El valor p para el resultado primario fue apenas inferior a nuestro punto de corte estándar de 0,05. Un solo paciente con un resultado diferente habría hecho que los resultados del ensayo fueran estadísticamente insignificantes. Esto es especialmente importante si se tiene en cuenta que los resultados neurológicos se basaron en entrevistas telefónicas y que los pacientes y sus familiares no estaban cegados a su grupo de tratamiento. Como se discutió en la revisión de los trombolíticos para el accidente cerebrovascular, las puntuaciones del rendimiento cerebral no se reproducen de manera confiable cuando son repetidas por diferentes entrevistadores. Esto introduce un potencial significativo de sesgo y hace que los resultados sean menos fiables.
La causa de la muerte en casi ⅔ de los pacientes fue la retirada del soporte vital. La decisión de retirar los cuidados puede tener un gran impacto en cualquier ensayo de parada cardíaca. Si los médicos somos demasiado pesimistas, podemos retirar los cuidados antes de que se pueda observar algún beneficio del tratamiento. En el ensayo TTM, cegaron al médico que realizaba el neuropronóstico, lo que debería ayudar. En HYPERION, los médicos que tomaban las decisiones sobre el final de la vida no estaban cegados al grupo de estudio del paciente, lo que podría haber sesgado los resultados. Por ejemplo, al darse cuenta de que el paciente no recibía hipotermia, el médico podría rebajar su pronóstico, aumentando la posibilidad de retirar el soporte vital. La retirada del soporte vital fue una causa de muerte ligeramente más común en el grupo de normotermia (65,2% frente al 61,9%), lo que, teniendo en cuenta el índice de fragilidad de 1, podría haber influido fácilmente en los resultados.
Entonces, ¿qué significan los resultados del ensayo HYPERION? Dadas las limitaciones, es difícil saberlo con seguridad. Soy un poco menos escéptico de la hipotermia en general de lo que era antes de que se publicara el ensayo. Este ensayo, al igual que los 2 ensayos positivos anteriores, ciertamente no proporciona pruebas definitivas de que la hipotermia ayude. Todavía no está claro si realmente hay que estar ligeramente hipotérmico, o simplemente evitar la fiebre. Continuaré siguiendo el protocolo de hipotermia de mi institución, y tal vez la adición de un «ensayo positivo» más me haga sentir marginalmente más optimista sobre esta estrategia de manejo.
Línea de fondo
El ensayo HYPERION se suma a la evidencia de que el control estricto de la temperatura (y posiblemente la hipertermia leve) da lugar a mejores resultados para los pacientes con paro cardíaco en coma. Es el primer ensayo que se centra específicamente en pacientes con ritmos no desfibrilables. No nos proporciona pruebas definitivas, pero hasta que veamos más datos, parece que a todos los pacientes en parada cardiaca comatosa con ROSC se les debe controlar la temperatura, y que el objetivo debe estar entre 33 y 36 grados centígrados, no 37.
Otra FOAMed
El NNT: Hipotermia terapéutica leve para la neuroprotección tras la reanimación cardiopulmonar (RCP)
EMCrit: The Targeted Temperature Trial Changes Everything y Five Minutes with Jon Rittenberger on the TTM Trial
The SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) y Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)
St. Emlyn’s: ¿Cuál es la temperatura objetivo para el enfriamiento en la parada cardíaca extrahospitalaria?
REBEL EM: HYPERION: Targeted Temperature Management in Cardiac Arrest Patients with Non-Shockable Rhythms y Does Targeted Temperature Management Really Work?
PulmCrit: Hypothermia for non-shockable arrest: let’s not get hot-headed about this and Top 10 reasons to stop cooling to 33C
Un enorme agradecimiento a nuestros seguidores por ayudar a mantener First10EM en funcionamiento. María Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – ¡todos sois increíbles! ¡Gracias!
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Inducción de hipotermia terapéutica por los paramédicos tras la reanimación de una parada cardíaca por fibrilación ventricular extrahospitalaria: un ensayo controlado aleatorizado. Circulation. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Hipotermia terapéutica leve para mejorar el resultado neurológico después de un paro cardíaco. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Manejo dirigido de la temperatura a 33°C versus 36°C después de un paro cardíaco. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Control de la fiebre en adultos críticamente enfermos. Un meta-análisis de datos de pacientes individuales de ensayos controlados aleatorios. Medicina de cuidados intensivos. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
Imagen de Pezibear de