Infección latente
La infección latente del VHS en las neuronas sensoriales implica la unión del virión a los extremos de los axones neuronales y la entrada, probablemente utilizando las mismas moléculas de entrada que para la infección lítica descrita anteriormente, en el axón. La cápside se mueve a lo largo del axón por transporte retrógrado hasta el cuerpo celular neuronal, donde el genoma viral se libera en el núcleo neuronal. El genoma se circulariza y se carga lentamente con histonas debido a la pequeña reserva de histonas libres en la neurona en reposo; sin embargo, la transcripción del gen lítico es limitada debido a la falta de localización de VP16 en el núcleo neuronal y a la localización citoplasmática de al menos una de las proteínas del huésped que forma un complejo con VP16 para activar la expresión del gen IE. El principal gen viral que se transcribe es el que codifica el transcrito asociado a la latencia (LAT), que es un transcrito primario de ARN no codificante largo (más de 10 kb). El LAT se procesa mediante empalme para dar lugar a un intrón circular estable de 2 kb y a varios microARN (miARN). La expresión de LAT actúa para promover la supervivencia de la neurona infectada aumentando la heterocromatina en el genoma viral y reduciendo la expresión genética lítica viral e inhibiendo la apoptosis. LAT aumenta los niveles del marcador de heterocromatina facultativa H3K9me3 (residuo de lisina 3 de la histona H3 trimetilado), posiblemente reclutando la histona metiltransferasa del complejo represivo Polycomb 2. La heterocromatina facultativa parece ideal para la cromatina latente del VHS porque es silenciadora, pero constituiría una forma de cromatina que está preparada para la reactivación.
Durante el mantenimiento de la infección latente, hay una expresión mínima pero detectable de los genes líticos del VHS. Debido a que la neurona es una célula en reposo, el genoma del ADN viral puede mantenerse de forma estable sin replicarse o estar unido a los cromosomas del huésped. Algunos han argumentado que las células T CD8+ que rodean a la neurona infectada mantienen la infección latente, pero una explicación alternativa es que se dirigen a las neuronas en reactivación. En cualquier caso, el daño neuronal, el estrés y/o la activación conducen a vías de señalización de quinasas que se cree que fosforilan las histonas en la cromatina viral para permitir la transcripción generalizada del genoma latente para proporcionar suficiente VP16 para desencadenar la cascada transcripcional lítica. Esto permite al menos una cantidad limitada de expresión génica viral para formar cápsides, y las cápsides o los viriones se mueven a lo largo del axón por transporte anterógrado para liberarse reactivados en las terminaciones axonales para causar una infección recurrente. Se ha debatido si la neurona reactivada sobrevive o no, pero es probable que la supervivencia neuronal sea inversamente proporcional al nivel de expresión génica reactivada y no un efecto de todo o nada.