Inmunología

Las citoquinas ejercen diversos efectos biológicos a través de receptores presentes en las membranas de las células diana que responden. Estos receptores tienen un dominio extracelular, un dominio citoplasmático y un único dominio que abarca la membrana. En el dominio extracelular hay motivos de secuencias de aminoácidos conservados y estos motivos incluyen cuatro residuos de cisteína conservados. También hay presencia de dos cadenas polipeptídicas. Una es la subunidad α específica de la citocina y la otra es una subunidad β transductora de señales.

La naturaleza de la célula diana a la que se unen las citocinas está determinada por la presencia de receptores de membrana específicos. Las citocinas y sus receptores exhiben una afinidad muy alta entre sí y poseen constantes de disociación que van de 10-10 a 10-12M y por esta razón de alta afinidad, los efectos biológicos son producidos por las citocinas en concentraciones picomolares. Presentan acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas y median la intercomunicación celular . La intensidad o la duración de la respuesta inmunitaria se regula mediante la estimulación o la inhibición de la activación, la proliferación y la diferenciación de diversas células y, por tanto, la regulación de la secreción de anticuerpos u otras citocinas.

Las respuestas fisiológicas de las citocinas al unirse a los receptores incluyen el desarrollo de la respuesta inmunitaria celular y humoral, la inducción de la respuesta inflamatoria, la regulación de la hematopoyesis, el control de la proliferación y la diferenciación celular y la inducción de la curación de heridas. Además, las citocinas suelen inducir la síntesis de otras citocinas, lo que da lugar a una cascada de actividad en la que estas últimas influyen en la actividad de las primeras citocinas que las segregan. Por último, funcionan durante un periodo de tiempo muy limitado debido a su corta vida media en el torrente sanguíneo y en los fluidos extracelulares.

La respuesta inflamatoria periférica de las citocinas

La inflamación es un mecanismo de defensa inmunológico del organismo contra las lesiones, las infecciones y las alergias marcado por la inmigración de glóbulos blancos y la liberación de toxinas químicas. La respuesta inflamatoria aguda se caracteriza por su rápida aparición y su corta duración. Va acompañada de una respuesta sistémica conocida como respuesta de fase aguda que se caracteriza por alteraciones en los niveles de varias proteínas plasmáticas. Durante este tipo de respuesta se produce la activación de los macrófagos tisulares con la liberación de citoquinas como el TNF-α, la IL-1 y la IL-6. Estas tres citoquinas actúan sobre los fibroblastos y las células endoteliales induciendo la coagulación y aumentando la permeabilidad vascular de las células. El TNF-α y la IL-1 aumentan la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales vasculares. La IL-1 estimula la expresión de moléculas de adhesión, ICAM-1 y VCAM-1 que se unen a los linfocitos y monocitos. Los neutrófilos, linfocitos y monocitos circulantes reconocen las moléculas de adhesión y se desplazan a través de las paredes de los vasos sanguíneos hasta los espacios tisulares. El TNF-α y la IL-1 también actúan sobre los macrófagos y las células endoteliales induciendo la expresión de la IL-8, que es responsable de la infiltración de neutrófilos y también es un potente factor quimiotáctico. El TNF-α, la IL-1 y la IL-6 actúan conjuntamente en el hipotálamo del cerebro induciendo la respuesta a la fiebre y los niveles cerebrales de estas citoquinas también son elevados. El TNF-α también actúa sobre las células endoteliales vasculares y los macrófagos induciendo la expresión de factores estimulantes de colonias (M-CSF, G-CSF y GM-CSF) y, finalmente, conduce a la hematopoyesis dando lugar a un aumento de la expresión de los glóbulos blancos necesarios para combatir este tipo de infección. El IFN-g y el TNF-α son producidos por las células Th1 debido a la persistencia prolongada de un antígeno y conduce a una reacción inflamatoria crónica. Los macrófagos desempeñan un papel importante en la regulación de la respuesta inflamatoria crónica. La activación de los macrófagos por el IFN-g induce un aumento de la expresión de las moléculas MHC de clase II, un aumento de la producción de citoquinas y un aumento de la actividad microbicida. Una vez que los macrófagos se activan, sirven como células presentadoras de antígenos efectivas y son más eficaces en la eliminación de los patógenos intracelulares. El TNF-α es la principal citoquina producida por los macrófagos activados y tiene efectos citotóxicos directos sobre las células tumorales. Cuando los macrófagos se activan mediante el IFN-g, estimulan un aumento de la transcripción del gen del TNF-α y aumentan la estabilidad del ARNm del TNF-α. Ambos efectos conducen a un aumento de la expresión del TNF-α, que actúa de forma sinérgica con el IFN-g, iniciando así este tipo de respuesta. Como resultado de esta iniciación, se produce un aumento de la expresión de moléculas de adhesión intercelular como ICAM-1, ELAM-1 y MHC de clase I que da lugar al reclutamiento de un gran número de células durante esta respuesta inflamatoria crónica.

Función de las citoquinas en las enfermedades

Asma bronquial: El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias y se asocia con una hiperreactividad bronquial y una obstrucción reversible de las vías respiratorias. Los estudios indican que la producción de citoquinas derivadas de células T, más que la afluencia de eosinófilos o la síntesis de IgE, suele estar relacionada con la alteración del comportamiento de las vías respiratorias . Hay un aumento del número de células Th CD4+ en las vías respiratorias que son predominantemente del subtipo Th2. Las células Th2 se caracterizan por la secreción de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 . El aumento de la expresión de la citocina proinflamatoria TNF-α potencia el proceso inflamatorio y se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad. La IL-4 es la citoquina clave en el asma y participa en la diferenciación de las células Th2 y en la producción de IgE. Estimula las células productoras de moco y los fibroblastos, lo que implica su papel en la patogénesis de la remodelación de las vías respiratorias. En los asmáticos atópicos, la IL-4 induce la eosinofilia de las vías respiratorias y provoca una hipersensibilidad bronquial. La IL-5 es la principal citoquina implicada en la producción, diferenciación, maduración y activación de los eosinófilos. Es crucial para inducir la infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias. La IL-13 está presente en mayores cantidades en las vías respiratorias asmáticas y tiene actividades biológicas muy similares a la IL-4 . La IL-4 induce la activación de los mastocitos dependientes de la IgE que participan en las reacciones de alergia/hipersensibilidad de tipo inmediato. En el pulmón asmático, la IL-4 promueve la inflamación celular mediante la inducción de la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1) en el endotelio vascular.

Los estudios en humanos también han demostrado una mayor expresión de la IL-9 en la muestra de biopsia bronquial de los asmáticos. Los datos in vitro indican que la IL-9 estimula la proliferación de las células T activadas, aumenta la producción de IgE de las células B y promueve la proliferación y diferenciación de los mastocitos. El TNF-α provoca el reclutamiento de leucocitos mediante la regulación al alza de las moléculas de adhesión y la inducción de la síntesis de citoquinas y quimioquinas. Se han detectado niveles elevados de TNF-α en el esputo y en el líquido BAL de los asmáticos. Tiene el potencial de estimular los fibroblastos o las células musculares lisas, lo que indica su papel en la patogénesis de la remodelación de las vías respiratorias. La IL-10 es una citoquina pleiotrópica que regula la expresión de la citoquina antiinflamatoria IL-1ra y suprime las funciones proinflamatorias de citoquinas como el TNF-α, la IL-1b, la IL-6 y la IL-8 . Por lo tanto, podría tener algún tipo de efecto beneficioso durante la remodelación de las vías respiratorias, ya que se ha demostrado que reduce la síntesis de colágeno y la proliferación del músculo liso vascular. La IL-12 es el cofactor necesario para el desarrollo de las células Th1. Regula principalmente la diferenciación de las células Th1 y suprime la expansión de las células Th2. El IFN-g, un marcador Th1, ejerce efectos inhibidores sobre la diferenciación de las células Th2 .

Actividades pleiotrópicas de las citocinas Th2 en el asma alérgica: Cuando una célula T ingenua se encuentra con un antígeno en presencia de células presentadoras de antígeno como macrófagos, células dendríticas, etc., inducen la secreción de células T auxiliares de tipo 2. Estas células T auxiliares de tipo 2 activadas influyen en la producción de citoquinas como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Entre estas citocinas, la IL-4, la IL-9 y la IL-13 se unen a los linfocitos B estimulando la expresión de anticuerpos IgE. Además, estos anticuerpos IgE se unen al receptor IgE de alta afinidad, es decir, el FcεRI, en los mastocitos objetivo. Este receptor de IgE de alta afinidad activa la movilización de calcio dependiente de la esfingosina quinasa en los mastocitos, lo que conduce a la degranulación con la liberación de mediadores inflamatorios como la histamina, la prostaglandina D2 y los leucotrienos, que a su vez actúan sobre las células musculares lisas para inducir la broncoconstricción. Por otro lado, la IL-5 y la IL-9 actúan sobre los eosinófilos provocando su activación, maduración y diferenciación y, finalmente, provocan daños en los tejidos .

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: Las citoquinas liberadas predominantemente por las células T orquestan la inflamación. Se produce un aumento de la expresión de IL-4 en el líquido BAL de los pacientes con EPOC. La IL-4 es crucial para la diferenciación de las células Th2 de las Th0 y puede ser importante en la sensibilización inicial a los alérgenos. El IFN-g es la citocina predominante en la inflamación de los pacientes y orquesta la infiltración de células Th1 y Tc en los pulmones mediante la regulación al alza del receptor de quimiocinas CXCR3 en estas células y con la liberación de quimiocinas activadoras de CXCR3 como CCL9, CCL10 y CCL11. El aumento de la expresión de IL-18 se produce en los macrófagos alveolares de las vías respiratorias de los pacientes con EPOC y se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad. El esputo y el líquido del BAL expresan una mayor cantidad de citoquinas proinflamatorias TNF-α, IL-1b e IL-6. También aparecen niveles elevados de quimiocinas como la CCL2 en el esputo, el líquido del BAL y los pulmones de los pacientes con EPOC y también son expresadas por los macrófagos alveolares, las células T y las células epiteliales .

Infección por VIH: La infección por VIH provoca una desregulación del perfil de citoquinas tanto in vitro como in vivo. Las citocinas desempeñan un papel importante en el control de la homeostasis del sistema inmunitario. La secreción de citoquinas Th1, como la IL-2 y el IFN-g, disminuye, mientras que la producción de citoquinas Th2, como la IL-4 y la IL-10, y de citoquinas proinflamatorias, como la IL-1, la IL-6, la IL-8 y el TNF-α, aumenta en el momento de la infección por el VIH. Además, el TNF-α, el TNF-b, la IL-1 y la IL-6 estimulan la replicación del VIH en las células T y en los macrófagos derivados de monocitos (MDM). Por lo tanto, este tipo de producción anormal de citoquinas perjudica la inmunidad mediada por células, contribuyendo así a la patogénesis de la enfermedad. La IL-2, la IL-7 y la IL-5 aumentan el VIH-1 en las células T, mientras que el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) estimula el VIH en los MDM. El IFN-a, el IFN-b y la IL-16 son citocinas supresoras del VIH que inhiben la replicación del VIH-1 en las células T y en la MDM, mientras que la IL-10 y la IL-13 sólo la inhiben en la MDM. El IFN-g, la IL-4 y el GM-CSF, que son citoquinas bifuncionales, han demostrado tener efectos tanto inhibidores como estimuladores de la infección por VIH.

Artritis reumatoide: Se trata de una enfermedad autoinmune crónica que se presenta con rigidez, dolor y sinovitis simétrica de las articulaciones diartrodiales. Numerosas citoquinas intervienen en los primeros acontecimientos de la sinovia reumatoide. El mecanismo de la sinovitis reumatoide sigue sin estar claro, pero pueden estar implicados tanto mecanismos específicos de antígeno como no específicos de antígeno. El proceso fisiopatológico puede ser iniciado por las células T activadas, que expresan el HLA-DR4 con el epítopo compartido del CMH. Los antígenos de las células T responsables siguen siendo esquivos, y pueden ser múltiples, como productos virales o bacterianos. Las células T estimuladas pueden presentar una reacción cruzada con antígenos propios, lo que da lugar a la activación de los macrófagos mediante la secreción de citoquinas como el IFN-γ o a través del contacto directo entre células. El inicio de la sinovitis reumatoide por mecanismos no antígeno-específicos implica la liberación episódica de TNF-α y GM-CSF por parte de los fibroblastos y macrófagos sinoviales, y puede ser inducido por infecciones, traumatismos menores, vacunas, respuestas alérgicas o deposición local de inmunocomplejos . Las células dendríticas son diferenciadas por estas citocinas en potentes células presentadoras de antígenos, que pueden presentar selectivamente antígenos propios para la inducción de respuestas específicas de células T. La presencia del epítopo compartido reduce la transformación de la sinovitis reactiva aguda en una reacción sinovial rápidamente destructiva al aumentar la presentación de autoantígenos por parte de las células dendríticas.

Las citocinas están implicadas en la siguiente fase de la sinovitis reumatoide, que puede caracterizarse por la migración de células inmunitarias e inflamatorias desde la sangre al espacio sinovial y al tejido. El TNF-α y la IL-1, así como el GM-CSF y la IL-8, procedentes de los macrófagos activados, aumentan la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales de las vénulas postcapilares sinoviales. Las células nucleadas de la sangre se adhieren a estas células endoteliales estimuladas y migran al interior de la sinovia bajo la influencia de quimiocinas como la IL-8. La IL-8 es una de las principales quimiocinas implicadas en la artritis reumatoide, pero algunas otras quimiocinas también están presentes en el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, como la MIP-1α y la MCP-1 . Las quimiocinas presentes en la sinovia reumatoide proceden principalmente de los macrófagos y los fibroblastos. Estas moléculas se infiltran en los monocitos, células T y neutrófilos en el sinovio reumatoide, donde son inducidas por otras citoquinas.

Citoquinas en el cerebro: Varias citoquinas y sus receptores se expresan y secretan de forma constitutiva en el cerebro humano normal y sus niveles pueden variar en los astrocitos y la microglía. Sin embargo, en los roedores las densidades máximas de los receptores de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF-α se detectaron en el hipocampo y el hipotálamo. Según la edad, los niveles de varias citoquinas aumentan en el SNC. Se observó un aumento de la expresión de IL-1 y de la activación microglial con la edad en el cerebro de pacientes neurológicamente intactos. Este aumento del nivel de citoquinas relacionado con la edad puede dar lugar a un mayor riesgo de respuestas neurodegenerativas.

Las citoquinas, en particular las de la familia neuropoiética, o gp130, regulan las células neuroepiteliales/radiales de la glía y su autorrenovación. Estas citocinas en el cerebro también funcionan como los andamios para las neuronas que migran y como los precursores de toda la macroglía, las neuronas (astrocitos y oligodendrocitos) y los progenitores adultos. Las células gliales radiales dan lugar primero a las neuronas y luego a la glía, así como a otras citocinas, incluida la gp130. Las proteínas morfogenéticas óseas tienen un papel importante en la formación de la glía a partir de la neurona. Las quimiocinas dan pistas para la migración de las neuronas y la glía recién formadas y son moduladoras de la localización del camino de los axones. Un reciente estudio en animales demostró que la desregulación de las citoquinas maternas puede inducir llamativos déficits de comportamiento en la descendencia.

En las neuronas del hipocampo, el TNFα modula la fuerza sináptica promoviendo la expresión superficial de los receptores de glutamato de tipo AMPA (AMPAR) . Cingolani et al. demostraron que el TNFα media este efecto a través de un proceso que implica la regulación al alza de la expresión de la integrina β3 en los AMPAR.

Esclerosis múltiple: La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa autoinmune de la materia blanca del SNC. La neurodegeneración es una consecuencia de la desmielinización que genera las placas en la sustancia blanca y es una patología característica de la enfermedad. La IL-6 y el IFN-γ desencadenan una respuesta inflamatoria en la sustancia blanca del cerebro que conduce al desarrollo de placas. La administración de IFN-γ exacerba la esclerosis múltiple. El IFN-γ es el tratamiento más popular que tiene un éxito leve en la reducción de la tasa de recaídas en pacientes con esclerosis múltiple. El IFN-γ, la citoquina característica de las células Th1, es capaz de inducir el empeoramiento de la esclerosis múltiple. El TGF-β puede estar implicado en la supresión de la inflamación en una fase tardía de la enfermedad. Sin embargo, la activación del TGF-β1 se asocia con un aumento de la inflamación en la fase inicial remitente recidivante de la esclerosis múltiple. El bloqueo del TNF-α se asocia de nuevo con el empeoramiento de la esclerosis múltiple. Investigaciones recientes han demostrado que la IL-17 está presente en las lesiones de la esclerosis múltiple. Además, los receptores para la IL-17 y la IL-22 también están presentes en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica.

Enfermedad de Alzheimer: La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia que se produce en la población de edad avanzada. Se caracteriza por déficits progresivos de memoria, deterioro cognitivo y cambios de personalidad. Todavía se está investigando el papel de varias citoquinas en la enfermedad de Alzheimer. Se han encontrado citoquinas proinflamatorias, en particular la IL-1α y la IL-1β, en el cerebro de los individuos que padecen esta enfermedad. Los modelos animales revelaron que la señalización del TGF-β estaba implicada en la patogénesis de la enfermedad. Se demostró además que la inhibición de la señalización del TGF-β se asociaba con una reducción de la inflamación en el cerebro en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer.

Fibrosis: La fibrosis intersticial se caracteriza comúnmente por la activación anormal de las células fibroblásticas y la acumulación excesiva de matriz extracelular colágena funcionalmente desfavorable. Las citoquinas estimulan la expresión de múltiples genes implicados en la producción de matriz extracelular y en el depósito de colágeno y proteoglicanos. Afectan a la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales . El factor de crecimiento transformante, que es una citocina omnipresente, contribuye a la activación de los fibroblastos, a la sobreproducción de colágeno y a la fibrosis tisular . Este sustrato de colágeno provoca la apoptosis de las células epiteliales en presencia del TGF-β. Así, el TGF-β tiene efectos antiproliferativos en la mayoría de las células epiteliales y endoteliales que podrían promover la diferenciación. Por tanto, el TGF-β es un ejemplo clásico de factor de crecimiento profibrótico que está regulado por la matriz extracelular.

Otras enfermedades: La vía de la IL-23 y la inducción y regulación de las células Th están implicadas en la patogénesis de la psoriasis vulgar y la artritis psoriásica. La piel psoriásica se caracteriza por una inflamación grave y queratinocitos hiperproliferativos y poco diferenciados. La IL-17 y la IL-22 pueden dar lugar a queratinocitos y sinoviocitos hiperproliferativos que conducen a la proliferación celular y la inflamación tanto en la piel como en las articulaciones. Además, las citoquinas relacionadas con la enfermedad en el tejido sinovial también podrían promover la formación de osteoclastos que dan lugar a la erosión ósea.

El TNF-α en los monocitos se asocia de forma independiente con el accidente cerebrovascular y la infección asociada al mismo. El número de monocitos es elevado en pacientes con ictus grave o infección asociada al ictus. La infección asociada al ictus puede ser el resultado de los efectos inmunosupresores y antiinflamatorios de los corticoides, las catecolaminas, la IL-10 y los monocitos desactivados.

La expresión de IL-1β por parte de las células infectadas por el VIH puede ser uno de los factores importantes para la inducción de la encefalitis por VIH. Se cree que las citoquinas como el TNF-α y la IL-1β tienen efectos tóxicos sobre las células del SNC y también están implicadas en la inducción de la muerte neuronal. La liberación de citoquinas en la encefalitis por VIH está mediada principalmente por el linaje de macrófagos/microglia. Además, los macrófagos/microglia no infectados, así como algunos astrocitos, expresan IL-1β y TNF-α que podrían tener un papel en la patogénesis del complejo de demencia del SIDA (ADC) .

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) desempeña un papel crítico en la respuesta inflamatoria en la aterosclerosis, la sepsis y la artritis reumatoide. El VEGF, a través del receptor 2 del VEGF, induce predominantemente la producción de citoquinas proinflamatorias IL-6, IL-8 y el oncogén relacionado con el crecimiento alfa en las células endoteliales. Así pues, esto explica una nueva visión del mecanismo de la actividad proinflamatoria del VEGF en las respuestas inflamatorias del huésped en varios estados de enfermedad.

La arsenicosis es un trastorno multisistémico que se ha relacionado con la hiperqueratosis y el cáncer de piel. La toxicidad cutánea es un efecto relacionado con varias citoquinas como IL-8, TGF-β, TNF-α y GM-CSF. El arsénico causa apoptosis a través de la generación de radicales libres. Los hallazgos histopatológicos de hiperqueratosis y células displásicas en las lesiones cutáneas por arsenicosis pueden estar relacionados con el aumento de la expresión de citoqueratinas, queratina-16 que es un marcador de hiperproliferación y queratina-8 y -18 que son marcadores de células epiteliales menos diferenciadas .

El estrés psicológico es un potente inductor de la citoquina antiinflamatoria IL-10 y su homóloga IL-19 a través de la activación de los β-adrenoceptores, y pueden ser mediadores clave de la inmunosupresión inducida por el estrés. Los resultados de la investigación sugieren que el estrés aumenta la producción de citoquinas inmunosupresoras que podrían tener un impacto en los procesos de enfermedad relacionados con el estrés.

Las citoquinas como objetivos terapéuticos

La IL-1 y la IL-2 mostraron su potencial como inmunoestimulantes naturales para combatir la inmunodeficiencia del SIDA. Los estudios clínicos y experimentales apoyaron la hipótesis de que las citoquinas inmunoestimulantes podrían ser útiles para neutralizar la inmunodepresión del cáncer y el SIDA.

También se propusieron efectos similares para el TNF-α en pacientes con cáncer. Sin embargo, la perturbadora respuesta inflamatoria de citoquinas como la IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 o TNF-α en humanos dio lugar al revestimiento lateral de dicha terapia. La única citoquina que recibió la aprobación para tratar el cáncer es la IL-2, pero sus efectos proinflamatorios no fueron bien tolerados y, por tanto, su eficacia en afecciones como el melanoma y el carcinoma de células renales fue baja. La IL-10 era una buena candidata para diversas enfermedades autoinmunes, ya que suprimía la producción de IFNγ, IL-1, TNF-α e IL-6, además de poseer otras actividades antiinflamatorias. Varios ensayos con IL-10 humana recombinante mostraron una eficacia limitada en la psoriasis, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, pero la citocina nunca fue aprobada para su uso terapéutico. Por otro lado, los factores estimulantes de colonias, como el G-CSF o el GM-CSF, se utilizan para tratar la supresión de la médula ósea asociada a la radiación, la quimioterapia o el trasplante. El GM-CSF también se ha utilizado para tratar la enfermedad de Crohn. La eritropoyetina (EPO) se utiliza de forma rutinaria en un gran número de pacientes con anemia e insuficiencia de la médula ósea. Además, el IFNα se administra a pacientes de hepatitis B y C. El IFNβ para el tratamiento de la esclerosis múltiple también es eficaz.

Como se confirma a partir de las pruebas anteriores que las citoquinas están implicadas en todos los procesos biológicos importantes, la terapia antagonista de las citoquinas es un campo en rápido crecimiento y avance en la práctica clínica con gran impacto farmacéutico. Dado que las citocinas son potenciales moléculas limitadoras de la velocidad en varias enfermedades, son los objetivos excelentes para los productos biotecnológicos como los anticuerpos monoclonales y los receptores similares a los anticuerpos: proteínas de fusión Fc para la industria farmacéutica. Una de las primeras aplicaciones demostró que el tratamiento con un bloqueador del TNF-α suprimía la actividad de la enfermedad y atenuaba la deformación y la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide, lo que ponía de manifiesto la importancia de los antagonistas de las citocinas en la enfermedad.

El tratamiento con Afelimomab, un anticuerpo anti-TNF-α, en pacientes con sepsis grave mostró una atenuación significativa de los niveles de IL-6 y TNF-α y de la gravedad de la disfunción orgánica. El tratamiento con etanercept, un antagonista del TNF-α, durante doce semanas en pacientes con asma refractaria mostró una mejora significativa del control del asma y de la inflamación sistémica . El bloqueo de la IL-6 mostró efectos beneficiosos tanto en modelos experimentales como en la enfermedad humana, y la inhibición de la señalización de la IL-6 con tocilizumab podría revertir o prevenir los síntomas típicamente asociados a las enfermedades reumáticas . El trastuzumab (Herceptin), que es un anticuerpo monoclonal específico de HER2, se utiliza para el tratamiento del adenocarcinoma de estómago o de la unión gastroesofágica y también de la forma agresiva de cáncer de mama .

El G-CSF se utiliza clínicamente en la neutropenia idiopática, la neutropenia congénita, la neutropenia febril, la neutropenia leucémica y la anemia aplásica para aumentar el recuento de PMNL, lo que mejora la calidad de vida y reduce la morbilidad y la mortalidad en los individuos afectados .

La FDA aprobó el uso de IFN-γ para el tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica (EGC) . El IFN-γ también tiene un efecto inmunomodulador en otros síndromes de inmunodeficiencia específicos. Es un agente terapéutico complementario eficaz en combinación con otros agentes antimicrobianos convencionales en la leishmaniasis cutánea y visceral, la infección micobacteriana atípica diseminada o los pacientes con lepra lepromatosa . También activa los macrófagos alveolares y desempeña un papel eficaz en la inmunidad del huésped contra M. tuberculosis. El IFN-γ en forma de aerosol se ha utilizado en pacientes con tuberculosis multirresistente . Los anticuerpos contra citocinas como la IL-4, IL-5, IL-13 se utilizan para el tratamiento del asma. Los anticuerpos contra la IL-10, la IL-11, la IL-12 y el TNF-α se utilizan para la prevención de la psoriasis. Las citoquinas de naturaleza antiinflamatoria, como la IL-10 y la IL-11, se utilizan en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El tratamiento con altrakincept, un receptor humano recombinante de IL-4 soluble, neutraliza la IL-4 producida endógenamente en pacientes con asma bronquial. El tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra la IL-5 mostró una reducción del número de eosinófilos en sangre y esputo, de la hiperreactividad de las vías respiratorias y de la respuesta asmática tardía en pacientes asmáticos . En varios estudios en animales e in vitro, la administración del anticuerpo anti-IL-13 previene o revierte los síntomas del asma bronquial .

Las citocinas IL-2 e IFN-α están aprobadas por la FDA, la IL-2 para el tratamiento del melanoma metastásico y el carcinoma de células renales en bolo de alta dosis y el IFN-α como terapia adyuvante del melanoma en estadio III, las neoplasias hematológicas, el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, y con bevacizumab como antiangiogénico para el cáncer renal avanzado. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . La administración de altas dosis de IL-2 para la inmunoterapia del cáncer estimula la proliferación de células T CD8+ citotóxicas y de células NK, lo que promueve la regresión del tumor en estos pacientes y conduce a reacciones adversas .

El aumento de IL-8 o TNF-α en el suero materno se asocia con un mayor riesgo de esquizofrenia en la descendencia . Los efectos secundarios comunes con el G-CSF, mostrados por el 20-30% de los pacientes, son dolor óseo y musculoesquelético de leve a moderado . Además de estos efectos, hay relativamente pocos efectos adversos, incluso después de años de administración en pacientes con neutropenia crónica grave . Otros efectos secundarios debidos al G-CSF son cefalea, esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, hipersensibilidad y urticaria en el lugar de la inyección . El tratamiento con G-CSF también induce toxicidad pulmonar tras la quimioterapia contra el cáncer.

El tratamiento con GM-CSF tiene una mayor frecuencia de efectos secundarios, siendo los más comunes la fiebre acompañada de un síndrome similar a la gripe y las mialgias. El rubor, la hipotensión, la taquicardia, la disnea y el dolor musculoesquelético son la primera reacción a la dosis debida a la administración de GM-CSF. La desaturación arterial de oxígeno, las náuseas y los vómitos se produjeron en el 5% de los pacientes, y a dosis altas puede producirse un síndrome de fuga capilar generalizado.

La administración de IFN-γ puede causar una reacción de hipersensibilidad, escalofríos, fatiga, fiebre, mialgias y dolor de cabeza asociados a síntomas leves parecidos a los de la gripe y pueden manejarse con antipiréticos profilácticos . Sin embargo, la administración por vía inhalatoria para el tratamiento de infecciones pulmonares, se asocia con menores efectos secundarios . El tratamiento con IFN-γ es eficaz en pacientes con artritis reumatoide y esclerosis sistémica, pero también puede exacerbar la esclerosis múltiple . Por lo tanto, debe utilizarse con precaución en dichos pacientes o en pacientes con trastornos inflamatorios.

La toxicidad inducida por el IFN-α suele estar relacionada con la dosis y puede manejarse sin interrumpir el tratamiento. Los efectos secundarios comunes son cefaleas, fiebre, fatiga, mialgias y alteraciones abdominales que se producen en más del 80% de los pacientes. Pocos pacientes muestran una elevación de las enzimas hepáticas durante la administración intravenosa de altas dosis, por lo que se debe controlar la función hepática de estos pacientes. La leucopenia, la neutropenia y la trombocitopenia son otros efectos secundarios comunes que pueden manejarse fácilmente mediante la reducción de la dosis. Los síntomas centrales incluyen manía en menos del 1%, confusión en el 10% y depresión en el 45% de los pacientes durante el tratamiento. También se observan en pocos casos alteraciones del sistema inmunitario, que pueden persistir incluso tras la interrupción del tratamiento. También se observan en estos pacientes vitiligo, hipotiroidismo, aparición de sarcoidosis, lupus, artritis reumatoide y psoriasis.