El narrador presenta a Aylmer como un brillante científico y filósofo natural que ha abandonado sus experimentos durante un tiempo para casarse con la bella Georgiana. Un día, Aylmer le pregunta a su esposa si alguna vez ha pensado en quitarse la marca de nacimiento que tiene en la mejilla. Ella dice alegremente que no, pero se pone seria cuando ve que él ha hecho la pregunta en serio. Mucha gente, dice, le ha dicho que la marca es un amuleto, y ella siempre ha pensado que tal vez tenían razón. Aylmer dice que, como su cara es casi perfecta, cualquier marca es chocante. Georgiana se enfada al principio y luego llora, preguntando cómo puede amarla si le resulta chocante.
El narrador explica que la marca de nacimiento en cuestión es una marca roja en forma de mano diminuta en la mejilla izquierda de Georgiana. La marca desaparece cuando ella se sonroja. A los admiradores masculinos de Georgiana les encanta la marca de nacimiento, y muchos arriesgarían su vida sólo para besarla. Algunas mujeres piensan que la marca arruina su belleza, pero el narrador dice que eso es una tontería.
Aylmer se obsesiona con la marca de nacimiento. Para él, simboliza la mortalidad y el pecado y llega a imponerse sobre la belleza de Georgiana en su mente. No puede pensar en otra cosa. Una noche ella le recuerda un sueño que tuvo. Hablaba en sueños, diciendo que debían sacarle el corazón. Aylmer recuerda haber soñado que se quitaba la marca de nacimiento con un cuchillo, bajando hasta llegar al corazón de su mujer, que decidió cortar. Georgiana dice que arriesgará su vida para que le borren la marca de nacimiento. Emocionado, Aylmer acepta intentarlo. Confía plenamente en sus capacidades y se compara con Pigmalión. Besa la mejilla sin marca de su esposa.
Deciden trasladarse a los apartamentos donde Aylmer tiene su laboratorio. Ya ha realizado sorprendentes descubrimientos sobre volcanes, fuentes, minas y otras maravillas naturales. Ahora retomará sus estudios sobre la creación de la vida. Cuando la pareja entra en el laboratorio, Aylmer se estremece al ver a Georgiana y ésta se desmaya. Aminadab, el grotesco ayudante de Aylmer, sale a ayudar. Dice que no le quitaría la marca de nacimiento si Georgiana fuera su esposa.
Georgiana se despierta en unas habitaciones de dulce aroma que han sido embellecidas para ella. Aylmer la consuela con algunas de sus creaciones más mágicas: «figuras aéreas, ideas sin cuerpo absoluto y formas de belleza insustancial». Le muestra escenas conmovedoras que imitan la vida real. Luego le regala una flor de rápido crecimiento que muere en cuanto la toca. A continuación, intenta crear un retrato de ella con una placa de metal, pero cuando la placa muestra una mano, la arroja al ácido.
Entre los experimentos, Aylmer le habla a Georgiana de la alquimia. Cree que podría convertir el metal común en oro y crear una pócima que concediera la vida eterna si quisiera, aunque dice que sabe que hacerlo sería un error. Desaparece durante horas y luego le muestra su gabinete de maravillas. Una de esas maravillas es un frasco que contiene un poderoso perfume. Otra es un veneno que, dependiendo de la dosis, permitiría a Aylmer matar a alguien al instante o tras un largo periodo de tiempo. Georgiana se horroriza, pero Aylmer dice que el veneno es más bueno que malo. Le muestra otra poción que puede borrar las pecas, pero dice que su marca de nacimiento necesita una cura mucho más profunda.
Georgiana se da cuenta de que Aylmer ha estado adulterando su comida o haciéndole inhalar algo en el aire. Su cuerpo se siente extraño. Lee los libros de su biblioteca científica, así como los relatos de sus propios experimentos. Se da cuenta de que sus logros siempre están por debajo de los objetivos que se propone en un principio. Sin embargo, los relatos de sus estudios la hacen adorarle. Aylmer la sorprende llorando sobre sus diarios y, aunque sus palabras son amables, se enfada. Ella le canta, devolviéndole el ánimo.
Unas horas después, Georgiana va al laboratorio a buscar a Aylmer. Cuando éste la ve, se enfada, la acusa de entrometida y le dice que se vaya. Ella se mantiene firme y se niega, diciendo que él debería confiar en ella y no tratar de ocultar sus miedos. Ella promete beber todo lo que él le diga. Conmovido, Aylmer dice que la marca se adentra en su cuerpo y que su eliminación será peligrosa. En su habitación, Georgiana piensa en lo noble que es que Aylmer se niegue a amarla tal y como es, insistiendo en cambio en crear su versión ideal de ella.
Le trae una poción que dice que no puede fallar. Le muestra cómo cura un geranio de manchas. Ella bebe el líquido y duerme. Aylmer la observa con ternura pero también como si estuviera viendo el desarrollo de un experimento científico. Poco a poco la marca de nacimiento se desvanece. Aminadab se ríe. Georgiana se despierta, se ve en el espejo y le dice a Aylmer que no se sienta mal por haber rechazado «lo mejor que la tierra podía ofrecer». Luego muere.