Resumen e introducción
Resumen
La leucemia-linfoma de células T del adulto (LTA) es una neoplasia maligna de células T periféricas, estrechamente asociada a la infección por el virus linfotrópico de células T humanas tipo I. Clínicamente, la LTA se clasifica en cuatro subtipos: aguda, linfoma, crónica y de tipo latente. Aunque el pronóstico de los LTA de tipo crónico y latente es relativamente bueno, el de los pacientes con LTA de tipo agudo o linfoma sigue siendo extremadamente malo. El tratamiento con zidovudina/IFN-α parece ser prometedor, aunque su eficacia aún no se ha confirmado en estudios prospectivos bien diseñados. La quimioterapia en dosis altas con el apoyo de un trasplante autólogo no mejora el resultado. El trasplante alogénico de células madre es prometedor y se espera que aproximadamente el 40% de los pacientes con LTA agresivos sobrevivan a largo plazo, aunque la mortalidad relacionada con el trasplante llega al 40-50%. El trasplante de células madre con acondicionamiento de intensidad reducida también es eficaz y más seguro, y se han observado efectos de injerto contra ATL e injerto contra el virus linfotrópico de células T humanas tipo I después del trasplante. También están justificados los enfoques novedosos que incluyen nuevos agentes como los inhibidores de la nucleósido fosforilasa de purina y los inhibidores de la histona desacetilasa, o la inmunoterapia dirigida mediante el uso del anticuerpo del receptor 4 de la quimiocina o la vacuna de células dendríticas/péptidos.
Introducción
La leucemia-linfoma de células T en adultos (LTA) es una neoplasia maligna de células T periféricas asociada a la infección por el virus linfotrópico de células T humanas tipo I (HTLV-1) que se desarrolla tras un periodo de latencia muy largo. La leucemia está precedida por expansiones oligoclonales que surgen de un fondo policlonal de células T infectadas por HTLV-1 activadas como resultado de la expresión de la proteína transactivadora viral Tax, que activa varios genes celulares y crea un bucle autocrino en el que participan IL-2, IL-15 y sus receptores afines. Clínicamente, la LTA se clasifica en cuatro subtipos: aguda, linfoma, crónica y latente. Los pacientes con LTA agresiva, ya sea de tipo agudo o linfoma, suelen tener un mal pronóstico debido a la quimiorresistencia intrínseca de las células malignas, una gran carga tumoral asociada frecuentemente a un fallo multiorgánico, hipercalcemia y/o frecuentes complicaciones infecciosas debido a la profunda inmunodeficiencia de las células T. Se considera que la quimiorresistencia se debe a múltiples factores, como la sobreexpresión de la proteína de resistencia a múltiples fármacos, las mutaciones de TP53 y la desregulación de varios oncogenes celulares en las células ATL. Por otro lado, los pacientes con LTA indolente, ya sea de tipo crónico o latente, tienen un mejor pronóstico.
Tras la 13ª Conferencia Internacional de Retrovirología Humana celebrada en Hakone (Japón) en 2007, se realizó una propuesta en una reunión de consenso internacional para la definición, los factores pronósticos, los tratamientos y los criterios de respuesta. Según esta propuesta, el diagnóstico y la subclasificación de la LTA deben basarse en la clasificación de la OMS y en los criterios de Shimoyama, respectivamente (Tabla 1). Para tomar decisiones sobre el tratamiento, la LTA se divide primero en dos grupos: LTA indolente y agresiva. La LTA indolente se compone de los de tipo crónico «favorable» y la LTA agresiva se compone de los de tipo crónico «desfavorable» y agudo. Tres factores de riesgo (nitrógeno ureico en sangre > límite superior normal, lactato deshidrogenasa > límite superior normal y albúmina sérica < límite inferior normal) han sido identificados por el Grupo de Oncología Clínica de Japón (JCOG) que indican un paciente con LTA de tipo crónico desfavorable, cuyo pronóstico es tan malo como el de otros LTA agresivos.
Las estrategias de tratamiento de los LTA varían entre los distintos países. En 1995, dos informes describieron por primera vez la eficacia del tratamiento con zidovudina/IFN-α (AZT/IFN-α). La tasa de respuesta global fue del 67% (16 de 24 pacientes), pero la mediana de supervivencia en pacientes con LTA no tratados previamente fue de sólo 4,8 meses, más corta que la de los pacientes tratados con quimioterapia en Japón. La tasa de respuesta completa (RC) fue del 25% en los pacientes con LTA no tratados, que fue tan baja como la de los pacientes tratados con quimioterapia. Sin embargo, estos fármacos no han estado disponibles para el tratamiento de los pacientes con LTA por el sistema nacional de seguro de salud en Japón; por lo tanto, la terapia AZT/IFN-α no ha sido investigada ampliamente en Japón y hay muy pocas experiencias con el uso de la terapia AZT/IFN-α. Por el contrario, la terapia con AZT/IFN-α ha sido el tratamiento de elección en entornos prácticos de Estados Unidos, Inglaterra, Francia y Brasil.
A pesar de estos antecedentes, las estrategias de tratamiento deben basarse en la subclasificación de la ATL y en los factores pronósticos al inicio, así como en la respuesta a la terapia inicial. Los factores pronósticos incluyen factores clínicos, como el estado de rendimiento (PS), la deshidrogenasa láctica, la edad, el número de lesiones implicadas y la hipercalcemia, y factores moleculares, como la expresión de Ki-67, la alteración de p53 o p15INK4B/p16INK4A y la sobreexpresión del factor regulador del interferón 4.