Malarona

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Los componentes de MALARONA, la atovaquona y el clorhidrato de proguanil, interfieren con 2 vías diferentes implicadas en la biosíntesis de pirimidinas necesarias para la replicación de ácidos nucleicos. La atovacuona es un inhibidor selectivo del transporte de electrones mitocondrial del parásito. El clorhidrato de proguanil ejerce su efecto principalmente a través del metabolito cicloguanil, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa.

Farmacodinámica

No se han realizado ensayos de la farmacodinámica de MALARONE.

Farmacocinética

Absorción

Atovaquone es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad de la atavaquona muestra una considerable variabilidad interindividual.

La grasa dietética tomada con la atavaquona aumenta la velocidad y la extensión de la absorción, incrementando el AUC de 2 a 3 veces y la Cmáx 5 veces con respecto al ayuno. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en comprimidos de atovaquona cuando se toma con alimentos es del 23%. Los comprimidos de MALARONE deben tomarse con alimentos o con una bebida láctea.

Distribución

La atovacuona está altamente ligada a las proteínas ( > 99%) en el rango de concentración de 1 a 90 mcg/mL. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que el volumen aparente de distribución de la atovacuona (V/F) en pacientes adultos y pediátricos tras la administración oral es de aproximadamente 8,8 L/kg.

Proguanil se une en un 75% a las proteínas.Un análisis farmacocinético poblacional demostró que el V/F aparente deproguanil en pacientes adultos y pediátricos > 15 años de edad con pesos corporales de 31 a 110 kg osciló entre 1,617 y 2,502 L. En pacientes pediátricos ≤ 15 años de edad con pesos corporales de 11 a 56 kg, el V/F de proguanil osciló entre 462 y 966 L.

En el plasma humano, la unión de atovacuona y proguanil no se vio afectada por la presencia del otro.

Metabolismo

En un estudio en el que se administró atovacuona marcada con 14C a voluntarios sanos, más del 94% de la dosis se recuperó como atovacuona inalterada en las heces durante 21 días. La excreción de atovaquona en la orina fue escasa o nula (menos del 0,6%). Hay evidencia indirecta de que la atovaquona puede sufrir un metabolismo limitado; sin embargo, no se ha identificado un metabolito específico. Entre el 40% y el 60% del proguanil se excreta por los riñones. El proguanil se metaboliza en cicloguanil (principalmente a través del CYP2C19) y en 4-clorofenilbiguanida. Las principales vías de eliminación son la biotransformación hepática y la excreción renal.

Eliminación

La semivida de eliminación de la atovacuona es de unos 2 a 3 días en pacientes adultos.

La semivida de eliminación de proguanil es de 12 a 21 horas tanto en pacientes adultos como en pacientes pediátricos, pero puede ser más larga en individuos que son metabolizadores lentos.

Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes adultos y pediátricos mostró que el aclaramiento aparente (CL/F) tanto de atovaquona como de proguanil están relacionados con el peso corporal. Los valores CL/F tanto para atovaquona como para proguanil en sujetos con peso corporal ≥ 11 kg se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Aclaramiento aparente de atovaquona y proguanil en pacientes en función del peso corporal

La farmacocinética de atovaquona y proguanil en pacientes con peso corporal inferior a 11 kg no se ha caracterizado adecuadamente.

Pediatría

La farmacocinética de proguanil y cicloguanil es similar en pacientes adultos y pediátricos.Sin embargo, la semivida de eliminación de atovaquona es más corta en pacientes pediátricos (1 a 2 días) que en pacientes adultos (2 a 3 días). En los ensayos clínicos, las concentraciones plasmáticas mínimas de atovacuona y proguanil en pacientes pediátricos que pesaban entre 5 y 40 kg se encontraban dentro del intervalo observado en los adultos tras la administración de una dosis por peso corporal.

En un estudio de dosis única, se comparó la farmacocinética de atovacuona, proguanil y cicloguanil en 13 sujetos de edad avanzada (de 65 a 79 años) con 13 sujetos más jóvenes (de 30 a 45 años). En los sujetos de edad avanzada, el grado de exposición sistémica (AUC) del cicloguanil aumentó (estimación puntual = 2,36, IC del 90% = 1,70, 3,28). La Tmáx fue más larga en los sujetos de edad avanzada (mediana de 8 horas) en comparación con los sujetos más jóvenes (mediana de 4 horas) y la semivida de eliminación media fue más larga en los sujetos de edad avanzada (media de 14,9 horas) en comparación con los sujetos más jóvenes (media de 8,3 horas).

Deterioro renal

En pacientes con deterioro renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min), los datos de aclaramiento oral y/o AUC de atovacuona, proguanil y cicloguanil están dentro del rango de valores observados en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 mL/min). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 mL/min), el aclaramiento oral medio de proguanil se redujo aproximadamente un 35% en comparación con los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 mL/min) y el aclaramiento oral de atovaquona fue comparable entre los pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve. No existen datos sobre el uso de MALARONA para la profilaxis a largo plazo (más de 2 meses) en individuos con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30mL/min), la Cmáx y el AUC de la atovacuona se reducen, pero las semividas de eliminación del proguanil y el cicloguanil se prolongan, con los correspondientes aumentos del AUC, lo que da lugar a la posibilidad de acumulación del fármaco y a la toxicidad con dosis repetidas.

Deterioro hepático

En un estudio de dosis única, se comparó la farmacocinética deatovaquona, proguanil y cicloguanil en 13 sujetos con deterioro hepático (9 leves, 4 moderados, según el método Child-Pugh) con 13 sujetos con función hepática normal. En los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada, en comparación con los sujetos sanos, no hubo diferencias marcadas ( < 50%) en la tasa o el grado de exposición sistémica de la atovacuona; sin embargo, en los sujetos con insuficiencia hepática moderada, la semivida de eliminación de la atovacuona aumentó (estimación puntual = 1,28; IC del 90% = 1,00 a 1,63). El AUC, la Cmáx y la semivida de eliminación del proguanil aumentaron en los sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con los sujetos sanos (Tabla 5). Asimismo, el AUC del proguanil y su semivida de eliminación aumentaron en los sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con los sujetos sanos. En consonancia con el aumento del AUC del proguanil, se produjeron marcados descensos en la exposición sistémica del cicloguanil (Cmáx y AUC) y un aumento de su semivida de eliminación en los sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con los voluntarios sanos (Tabla 5). Hubo pocas concentraciones medibles de cicloguanil en sujetos con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de atovacuona, proguanil y cicloguanil tras la administración de MALARONE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Tabla 5: Estimaciones puntuales (IC del 90%) para los parámetros de proguanil y cicloguanil en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderadacomparados con voluntarios sanos

Interacciones farmacológicas

No existen interacciones farmacocinéticas entre atovacuona y proguanil a la dosis recomendada.

La atovacuona está altamente ligada a las proteínas ( > 99%) pero no desplaza a otros fármacos altamente ligados a las proteínas invitro.

Proguanil se metaboliza principalmente por CYP2C19. Se desconocen las posibles interacciones farmacocinéticas entre proguanil o cicloguanil y otros medicamentos que son sustratos o inhibidores del CYP2C19.

Rifampina/Rifabutina: Se sabe que la administración concomitante de rifampicina o rifabutina reduce las concentraciones de atovacuón en aproximadamente un 50% y un 34%, respectivamente. Se desconocen los mecanismos de estas interacciones.

Tetraciclina: El tratamiento concomitante con tetraciclina se ha asociado con una reducción de aproximadamente el 40% en las concentraciones plasmáticas de atovacuona.

Metoclopramida: El tratamiento concomitante con metoclopramida se ha asociado con una disminución de la biodisponibilidad de atovacuona.

Indinavir: La administración concomitante de atovacuona (750 mg BID con alimentos durante 14 días) e indinavir (800 mg TID sin alimentos durante 14 días) no dio lugar a ningún cambio en el AUC y la Cmáx en estado estacionario de indinavir, pero dio lugar a una disminución del Ctrough de indinavir (23% de disminución ).

Microbiología

Actividad in vitro e in vivo

La atovacuona y el cicloguanil (metabolito anactivo del proguanil) son activos frente a los estadios eritrocíticos y exoeritrocíticos de Plasmodium spp. La mayor eficacia de la combinación, en comparación con la atovacuona o el clorhidrato de proguanil solos, se demostró en ensayos clínicos tanto en pacientes inmunes como no inmunes.

Resistencia al fármaco

Las cepas de P. falciparum con susceptibilidad reducida a la atovacuona o al proguanil/cicloguanil solos pueden seleccionarse in vitro o in vivo. La combinación de hidrocloruro de atovaquona y proguanil puede no ser eficaz para el tratamiento de la malaria recrudecida que se desarrolla después de una terapia previa con la combinación.

Toxicología y/o farmacología en animales

Se observó proliferación fibrovascular en la aurícula derecha, pielonefritis, hipocelularidad de la médula ósea, atrofia linfoide y gastritis/enteritis en perros tratados con hidrocloruro de proguanil durante 6 meses a una dosis de 12 mg/kg/día (aproximadamente 3,9 veces la dosis diaria recomendada para la profilaxis de la malaria en humanos en base a mg/m2). Se observó hiperplasia del conducto biliar, atrofia de la mucosa de la vesícula biliar y neumonía intersticial en perros tratados con clorhidrato de proguanil durante 6 meses a una dosis de 4 mg/kg/día (aproximadamente 1,3 veces la dosis diaria recomendada en humanos para la profilaxis de la malaria en base a mg/m2). Se observó hiperplasia de la mucosa del ciego y basofilia tubular renal en ratas tratadas con hidrocloruro de proguanil durante 6 meses a una dosis de 20 mg/kg/día (aproximadamente 1,6 veces la dosis diaria recomendada en humanos para la profilaxis de la malaria en base a mg/m2).Los efectos adversos sobre el corazón, pulmón, hígado y vesícula biliar observados en perros y los efectos renales observados en ratas no demostraron ser reversibles.

Estudios clínicos

Prevención del paludismo por P. falciparum

La MALARONA fue evaluada para la profilaxis del paludismo por P.falciparum en 5 ensayos clínicos en áreas endémicas de paludismo y en 3 ensayos controlados-activos en viajeros no inmunes a áreas endémicas de paludismo.

Se llevaron a cabo tres ensayos controlados con placebo de 10 a 12 semanas de duración entre residentes de áreas endémicas de malaria en Kenia, Zambia y Gabón. La edad media de los sujetos fue de 30 (rango 17-55), 32 (rango16-64) y 10 (rango 5-16) años, respectivamente. De un total de 669 pacientes aleatorizados (incluidos 264 pacientes pediátricos de 5 a 16 años de edad), 103 fueron retirados por razones distintas a la malaria falciparum o por acontecimientos adversos relacionados con el fármaco (el 55% de ellos se perdieron durante el seguimiento y el 45% fueron retirados por violaciones del protocolo).Los resultados se enumeran en la Tabla 6.

Tabla 6: Prevención de la parasitemiaa en los ensayos clínicos controlados en el lugar de MALARONE para la profilaxis de P.falciparum en residentes de zonas endémicas de malaria.Áreas endémicas

	MALARONA	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). Uno de los 150 pacientes evaluables ( < 1%) que recibieron MALARONE desarrolló parasitemia por P. falciparum mientras recibía profilaxis con MALARONE, en comparación con 31 (22%) de los 144 receptores evaluables de placebo.

En un estudio de 10 semanas en 175 sujetos sudafricanos que se desplazaron a zonas endémicas de malaria y recibieron profilaxis con 1 tableta de MALARON al día, se desarrolló parasitemia en 1 sujeto que se saltó varias dosis de medicación. Dado que no se incluyó ningún control con placebo, se desconoce la incidencia del paludismo en este estudio.

Se llevaron a cabo dos ensayos controlados activos en viajeros no inmunes que visitaron una zona donde el paludismo es endémico. La duración media del viaje fue de 18 días (rango de 2 a 38 días). De un total de 1.998 pacientes aleatorizados que recibieron MALARONE o un fármaco controlado, 24 abandonaron el estudio antes de la evaluación de seguimiento 60 días después de abandonar la zona endémica. Nueve de ellos se perdieron durante el seguimiento, 2 se retiraron debido a una experiencia adversa y 13 se retiraron por otras razones. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Se llevó a cabo un tercer estudio aleatorizado y abierto en el que se incluyeron 221 pacientes pediátricos por lo demás sanos (con un peso de ≥ 11 kg y una edad comprendida entre los 2 y los 17 años) que corrían el riesgo de contraer la malaria al viajar a una zona endémica.La duración media del viaje fue de 15 días (rango de 1 a 30 días). La profilaxis con MALARONA (n = 110, dosis basada en el peso corporal) comenzó 1 o 2 días antes de entrar en la zona endémica y duró hasta 7 días después de abandonar la zona. Un grupo de control (n = 111) recibió profilaxis con cloroquina/proguanil dosificada según las directrices de la OMS. No se produjo ningún caso de paludismo en ninguno de los dos grupos de niños. Sin embargo, el estudio no fue lo suficientemente amplio como para permitir afirmaciones de eficacia comparativa. Además, se desconoce la tasa real de exposición al paludismo por P. falciparum en este estudio.

Profilaxis causal

En ensayos separados con un número reducido de voluntarios, se demostró de forma independiente que la atovacuona y el clorhidrato de proguanil tienen una actividad profiláctica causal dirigida contra los parásitos del estadio hepático de P. falciparum. Seis pacientes a los que se les administró una dosis única de atovacuona de 250 mg 24 horas antes de la provocación del paludismo estuvieron protegidos frente al desarrollo del paludismo, mientras que los 4 pacientes tratados con placebo desarrollaron paludismo.

Durante las 4 semanas siguientes a la interrupción de la profilaxis en los participantes del ensayo clínico que permanecieron en zonas donde el paludismo es endémico y estuvieron disponibles para la evaluación, el paludismo se desarrolló en 24 de 211 (11,4%) sujetos que tomaron placebo y en 9 de 328 (2,7%) que tomaron MALARONE. Aunque las nuevas infecciones no pudieron distinguirse de las recrudescentes, todas las infecciones en pacientes tratados con MALARONA, excepto una, se produjeron más de 15 días después de la interrupción del tratamiento. El único caso que se produjo el día 8 tras el cese de la terapia con MALARONA probablemente representa un fracaso de la profilaxis con MALARONA.

No se puede descartar la posibilidad de que se produzcan casos retardados de malaria por P. falciparum algún tiempo después de suspender la profilaxis con MALARONA. Por lo tanto, los viajeros que regresen y desarrollen enfermedades febriles deben ser investigados para detectar el paludismo.

Tratamiento de las infecciones agudas y no complicadas de paludismo por P. falciparum

En 3 ensayos clínicos de fase II, se evaluaron la atovacuona sola, el clorhidrato de proguanil solo y la combinación de atovacuona y clorhidrato de proguanil para el tratamiento de la malaria aguda y no complicada causada por P. falciparum. Entre los 156 pacientes evaluables, la curación parasitológica (eliminación de la parasitemia sin parasitemia recurrente durante el seguimiento durante 28 días) fue de 59/89 (66%) con atovacuona sola, 1/17 (6%) con clorhidrato de proguanil solo y 50/50 (100%) con la combinación de atovacuona y clorhidrato de proguanil.

MALARONA se evaluó para el tratamiento de la malaria aguda no complicada causada por P. falciparum en 8 ensayos clínicos aleatorizados, abiertos y controlados de fase III (N = 1.030 inscritos en ambos grupos de tratamiento). La edad media de los sujetos era de 27 años y el 16% eran niños ≤ 12 años de edad; el 74% de los sujetos eran hombres. Los pacientes evaluables fueron aquellos cuyo resultado a los 28 días era conocido. Entre los 471 pacientes evaluables tratados con el equivalente a 4 comprimidos de MALARONE una vez al día durante 3 días, 464 tuvieron una respuesta sensible (eliminación de la parasitemia sin parasitemia recurrente durante el seguimiento de 28 días) (Tabla 8). Siete pacientes tuvieron una respuesta de RIresistencia (eliminación de la parasitemia pero con parasitemia recurrente entre 7 y 28 días después de iniciar el tratamiento). En estos ensayos, la respuesta al tratamiento con MALARONE fue similar al tratamiento con el medicamento de comparación en 4 ensayos.

Tabla 8: Respuesta parasitológica en 8 ensayos clínicos de MALARONE para el tratamiento de la malaria por P.falciparum

Sitio del estudio	MALARONEa		Comparador
	Pacientes evaluables (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87.5%
Perú	19	100.00%	Cloroquina P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARONA = 1.000 mg de atovacuona y 400 mg de clorhidrato de proguanil (o su equivalente en función del peso corporal para pacientes que pesen ≤ 40 kg) una vez al día durante 3 días. b Eliminación de la parasitemia sin parasitemia recurrente durante el seguimiento durante 28 días. c Pacientes hospitalizados sólo para cuidados agudos. Seguimiento realizado en pacientes externos. d Estudio en pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad.

Cuando se agruparon estos 8 ensayos y se añadieron al análisis 2 ensayos adicionales en los que se aplicó MALARONE solo (sin un brazo de comparación), la eficacia global (eliminación de la parasitemia sin parasitemia recurrente durante el seguimiento de 28 días) en 521 pacientes evaluables fue del 98%.La eficacia de MALARONE en el tratamiento de la fase eritrocítica de la malaria no falciparum se evaluó en un pequeño número de pacientes. De los 23 pacientes de Tailandia infectados con P. vivax y tratados con atovacuona/hidrocloruro de proguanil 1.000 mg/400 mg diarios durante 3 días, la parasitemia desapareció en 21 (91,3%) a los 7 días. La recaída del parásito se produjo con frecuencia cuando el paludismo por P. vivax se trató sólo con MALARONE.Las malarias recidivantes, incluyendo P. vivax y P. ovale, requieren un tratamiento adicional para prevenir la recaída.

La eficacia de MALARONE en el tratamiento del paludismo agudo por P. falciparum no complicado en niños que pesan entre 5 y 11 kg se examinó en un ensayo abierto y aleatorizado realizado en Gabón. Los pacientes recibieron MALARONE (2 o 3 comprimidos pediátricos de MALARONE una vez al día, dependiendo del peso corporal) durante 3 días (n = 100) o amodiaquina (10 mg/kg/día) durante 3 días (n = 100). En este estudio, los comprimidos de MALARONA fueron triturados y mezclados con leche condensada justo antes de su administración. Se obtuvo una respuesta clínica adecuada (eliminación de la parasitemia sin parasitemia recurrente durante el seguimiento de 28 días) en el 95% (87/92) de los pacientes pediátricos evaluables que recibieron MALARONA y en el 53% (41/78) de los evaluables que recibieron amodiaquina. Se observó una respuesta de resistencia a la RI (eliminación de la parasitemia pero con parasitemia recurrente entre 7 y 28 días después de iniciar el tratamiento) en el 3% y el 40% de los pacientes, respectivamente. Se notificaron dos casos de resistencia a la RIII (aumento del recuento de parásitos a pesar del tratamiento) en los pacientes que recibieron MALARONA. Hubo 4 casos de RIII en el brazo de la amodiaquina.