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Publicado: Julio 1998

Metformina y Acidosis Láctica Fatal

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Julio 1998

Dr. P Pillans, antiguo asesor médico,
Centro de Control de Reacciones Adversas (CARM), Dunedin

La metformina es un agente antihiperglucémico útil, pero la acidosis láctica inducida por el fármaco conlleva una mortalidad significativa. Las enfermedades renales y hepáticas importantes, el alcoholismo y las condiciones asociadas a la hipoxia (por ejemplo, enfermedades cardíacas y pulmonares, cirugía) son contraindicaciones para el uso de metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica inducida por metformina son la sepsis, la deshidratación, las dosis elevadas y el aumento de la edad.

La metformina sigue siendo una de las principales causas notificadas de mortalidad asociada a medicamentos en Nueva Zelanda. De los 12 casos de acidosis láctica asociados a metformina notificados a la CARM desde 1977, 2 se produjeron en el último año y 8 casos tuvieron un desenlace fatal.

Metformina útil pero con un pequeño riesgo de acidosis láctica potencialmente fatal

La metformina es un agente terapéutico útil para los diabéticos obesos no dependientes de la insulina y para aquellos cuya glucemia no puede ser controlada por la monoterapia con sulfonilureas. La acidosis láctica es un efecto adverso poco frecuente pero potencialmente mortal. La frecuencia notificada de acidosis láctica es de 0,06 por cada 1.000 pacientes-año, sobre todo en pacientes con factores predisponentes.1

Los ejemplos de casos de acidosis láctica inducida por metformina notificados al CARM incluyen:

• A un hombre de 69 años, con enfermedad renal y cardíaca, se le prescribió metformina debido al mal control de la glucemia en monoterapia con glibenclamida. Estuvo bien durante seis semanas, luego desarrolló acidosis láctica y murió en 3 días.
• La acidosis láctica posquirúrgica causó la muerte de un hombre de 70 años al que no se le retiró la metformina en el momento de la cirugía.
• Una mujer de 56 años, sin ninguna enfermedad predisponente, murió de acidosis láctica tras una cirugía abdominal mayor. La metformina se retiró sólo el día de la cirugía.

Contraindicado en enfermedad renal marcada

El noventa por ciento de la metformina se excreta sin cambios por los riñones y la acidosis láctica ocurre típicamente en pacientes con insuficiencia renal.2 La insuficiencia renal significativa (creatinina sérica >0,16 mmol/L) es una contraindicación para el uso de metformina, y la enfermedad renal leve aumenta el riesgo de acidosis láctica.

La metformina también está contraindicada en la enfermedad hepática crónica debido al mayor riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Los pacientes con diabetes tienen con frecuencia pruebas de función hepática anormales secundarias al hígado graso, lo que en sí mismo no es una contraindicación. Otras contraindicaciones son las condiciones asociadas a la hipoxia (por ejemplo, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar y cirugía3) y el alcoholismo.

No se recomienda en el periodo pre y postoperatorio

Otros factores de riesgo para la acidosis láctica asociada a metformina son la sepsis, la dosis elevada, el aumento de la edad y la deshidratación.4 En situaciones que predisponen a la deshidratación, como el ayuno para la cirugía o la radiografía de contraste, la metformina debe suspenderse al menos 48 horas antes del procedimiento (o en el momento del ingreso para un procedimiento de emergencia), y no reiniciarse hasta que el paciente se haya recuperado completamente y esté comiendo y bebiendo normalmente. Deben controlarse los niveles de glucosa de los pacientes en estados catabólicos, por ejemplo, en caso de sepsis o en el período postoperatorio. Se recomienda encarecidamente el tratamiento con insulina a corto plazo.

Interferencia de la biguanida: producción de lactato y ↓ aclaramiento

La acidosis láctica parece ser el resultado de la interferencia de la biguanida, que provoca un aumento de la producción y una disminución del aclaramiento de lactato, lo que lleva a niveles de lactato celular más elevados. El potencial redox intracelular cambia entonces del metabolismo aeróbico al anaeróbico. Una disminución de la actividad de la piruvato carboxilasa, la enzima que limita la tasa de formación de glucosa a partir del lactato, también puede disminuir el metabolismo hepático del lactato.

Síntomas inespecíficos: anorexia, hiperpnea, alteración de la conciencia

Los signos y síntomas de la acidosis láctica inducida por biguanidas son inespecíficos e incluyen anorexia, náuseas, vómitos, alteración del nivel de conciencia, hiperpnea, dolor abdominal y sed. Los médicos deben sospechar la existencia de acidosis láctica en los pacientes que presentan acidosis, pero sin evidencia de hipoperfusión o hipoxia.

El tratamiento implica la retirada de la biguanida, una hidratación/soporte circulatorio adecuado y la corrección de la acidosis. La hemodiálisis puede ser útil tanto para el control ácido/básico como para la eliminación del fármaco.

Aumentar la dosis más allá de 1,7g/día con precaución

Una dosis de metformina de 850mg dos veces al día, o 500mg tres veces al día, suele proporcionar un buen control diabético. Es necesario tener precaución al aumentar la dosis diaria más allá de 1,7g, especialmente en los ancianos y en aquellos con enfermedad renal leve.

Se asocia una mortalidad significativa (notificada hasta el 50%3) con la acidosis láctica inducida por biguanidas y la atención debe centrarse en la prevención mediante el conocimiento de los factores de riesgo.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Acidosis láctica asociada a la biguanida. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.
3. Gowardman JR, Havill J. Fatal metformin induced lactic acidosis: case report. NZ Med J 1995;108:230-1.
4. Bartley PC. Precaución en el uso de la metformina. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996;(Nov):5.