Mielinolisis central pontina y extrapontina: los síndromes de desmielinización osmótica | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

La asociación con el alcoholismo fue la primera que se observó y sigue siendo especialmente frecuente (hasta en un 40% de los casos). Los autores originales señalaron similitudes patológicas con la enfermedad de Marchiafava-Bignami (desmielinización del cuerpo calloso y otros sistemas de fibras comisurales), una complicación reconocida del alcoholismo. La de Wernicke es un acompañamiento no infrecuente (30% en las series patológicas). Algunos señalan que el propio alcohol interfiere en la regulación del sodio/agua por supresión de la hormona antidiurética (ADH), y la nutrición inadecuada de los alcohólicos es un acompañamiento evidente.

La MCP es una complicación reconocida del trasplante de hígado. En una serie retrospectiva de 10 años de 627 trasplantes, se produjo en el 2% de los casos (pero contribuyó sólo en una pequeña proporción a la tasa global de complicaciones neurológicas del 26%); se admitió que probablemente se trataba de una subestimación, ya que los autores apreciaban que los estudios postmortem mostraban una incidencia mayor. La posibilidad de que la EPM represente una proporción de la «encefalopatía aguda», la mayor complicación neurológica tras el trasplante de hígado, no parece haber sido investigada.

La desmielinización osmótica, sin embargo, no parece producirse con la frecuencia que cabría esperar en la diálisis renal. Se cree que la urea actúa en los pacientes con insuficiencia renal como un «soluto ineficaz», es decir, contribuye a la osmolalidad medida, pero como atraviesa fácilmente las membranas celulares no contribuye a la tonicidad, protegiendo así de los rápidos cambios de sodio que pueden producirse en la hemodiálisis. Los trabajos en animales sugieren que el mecanismo puede ser más complejo.

También es muy raro en la diabetes, a pesar de los pronunciados cambios en la osmolalidad que se producen. Sólo existe un puñado de casos en la literatura (9 de 757 casos en una revisión de casos publicados antes de 2002).

Patología

El puente de Varolio se divide anteroposteriormente en la base pontis y el tegmentum. La MPC, a menos que sea muy severa, es predominantemente una lesión de la base pontificia, que ahorra el tegmento (figs. 1 y 3). Los autores originales sostenían que el proceso patológico se iniciaba en la protuberancia central, cerca del rafe medio, y que se extendía «como un incendio» a la base pontificia circundante. La lesión puede extenderse hasta el mesencéfalo, pero muy raramente hasta la médula. En su mayor extensión, está confinada en tres dimensiones a dos pirámides una al lado de la otra, con sus bases en el origen del nervio trigémino. La forma y la localización de la lesión son intrigantes. Su centro aparece localizado en un punto equidistante de los espacios del LCR alrededor del tronco cerebral. La localización de la lesión en esta región de la protuberancia ha sido durante mucho tiempo uno de los aspectos más desconcertantes de la enfermedad. Una de las hipótesis se basa en el hecho de que se trata de una región de máxima mezcla de elementos de materia gris y blanca, lo que se confirma al examinar cualquier atlas cerebral teñido de mielina. En apoyo de esta hipótesis, las lesiones de la EPM parecen encontrarse en regiones similares de aposición gris-blanca. El llamativo aspecto de la lesión, que no podía pasar desapercibido para los patólogos anteriores, apoyó la opinión de que algún nuevo factor etiológico estaba actuando a partir de la década de 1950. En última instancia, se comprendió que se trataba de una consecuencia de la «revolución plástica» y de la introducción generalizada de la terapia de fluidos intravenosos en aquella época.

Microscópicamente la lesión muestra degeneración y pérdida de oligodendrocitos con preservación de los axones a menos que la lesión esté muy avanzada.

Este autor no puede ver el valor de cambiar la terminología de estas condiciones de la descriptiva «mielinolisis pontina central» y «mielinolisis extra-pontina» a la más vaga «síndromes de desmielinización osmótica». Los autores originales Adams, Victor y Mancall1 acuñaron el término mielinolisis pontina central tras una cuidadosa reflexión. Se da la localización de la lesión principal, de la que se pueden deducir las consecuencias neurológicas de la misma. Sospecho que más de una vez la visualización de una lesión en el centro del puente de Varolio ha desencadenado el reconocimiento de la MPC por parte de un equipo clínico. El término desmielinización se evitó deliberadamente para distinguir esta condición en la que la pérdida de mielina se produce sin ningún infiltrado inflamatorio obvio de la naturaleza inflamatoria de la esclerosis múltiple.

Etiología de la MPC/EPM

Adams y sus colegas1 argumentaron que como las lesiones eran simétricas y constantes en su localización, ambas características de enfermedades tóxicas o metabólicas, la etiología era fundamentalmente bioquímica. No pudieron apreciar el papel del sodio (Na+) porque cuando se recogieron estos pacientes (más de 10 años en la década de 1950) la medición de los electrolitos séricos no era rutinaria en el manejo clínico. La única alteración electrolítica que observaron en su artículo original fue la hipopotasemia, detectada en un paciente como consecuencia de un cambio en el ECG.

En general, se atribuye a Tomlinson en 1976 la sugerencia de que la rapidez de la corrección del Na+ era el factor etiológico. Esto fue seguido por el trabajo en animales de Laureno (en perros) y Kleinschmidt-DeMasters y Norenberg (en ratas), quienes demostraron de forma convincente que la velocidad de corrección era el factor causal clave.4 Las lesiones en perros son prácticamente idénticas a las de los casos humanos y el curso y las manifestaciones clínicas son idénticos. Los trabajos en animales son tan convincentes que se puede considerar que el factor etiológico está fuera de toda duda. Para entender cómo se produce, tenemos que entender lo que ocurre en la hiponatremia.

Cambios fisiológicos en la hiponatremia y su corrección

Como el agua fluye libremente a través de la barrera hematoencefálica y de las membranas celulares, una caída del sodio sérico (en ausencia de un aumento compensatorio de otros osmoles) provocará la entrada de agua en las células cerebrales y la consiguiente hinchazón del cerebro. Los mecanismos de protección entran en juego durante el desarrollo de la hipotonicidad sérica en todos los tipos de células para mantener el volumen celular, un proceso denominado «disminución reguladora del volumen». En el cerebro, el primer mecanismo de protección que actúa precede a éste y es el forzamiento del líquido intersticial rico en sodio hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR) como resultado de la presión hidrostática.5,6 En la rata esto ocurre en cuestión de minutos. Durante las horas siguientes se pierde potasio, y esto es máximo después de 24 horas. La pérdida máxima de cationes que se produce es del 18%, pero esto pondría un límite teórico a la hiponatremia sobrevivible en 103 mmol/l si la pérdida de iones inorgánicos fuera el único mecanismo disponible, y las ratas, al igual que el hombre, pueden sobrevivir a concentraciones de Na+ inferiores a esta.

Se ha visto que hay otros solutos que contribuyen y que son los osmoles orgánicos (como el mioinisotol, la taurina y el glutamato) que se pierden a lo largo de un día o de muy pocos días, haciendo que la célula sea isotónica con respecto al líquido extracelular y manteniendo el volumen celular. Los estudios con ratas sugieren que este proceso se completa en 48 horas (y de ahí la definición de trabajo de hiponatremia aguda frente a crónica). Los canales iónicos implicados en los cambios de electrolitos en la primera fase del cambio de volumen son un área de investigación activa.7 Los implicados en la regulación del volumen en estado estacionario -el «mecanismo de equilibrio de fuga de la bomba»- son diferentes de los implicados en la «disminución del volumen regulador» en respuesta a la provocación hipotónica, así como del «aumento del volumen regulador» implicado en la provocación hipertónica.

Se han calculado las proporciones relativas de la contribución de los osmolitos orgánicos e inorgánicos que intervienen en la disminución del volumen regulador en los ratones. El más significativo es el potasio (29%), seguido del cloruro (19%); los aminoácidos (de los cuales la taurina, la glutamina, el glutamato, el aspartato y la glicina son particularmente significativos) contribuyen en un 15%. El sodio es sólo el cuarto más significativo (13%). Otros osmolitos orgánicos contribuyen al resto.

Corrección de la hiponatremia

La reacumulación de los electrolitos perdidos en respuesta a un ambiente hipertónico no es el mismo proceso «a la inversa» que su pérdida en la adaptación a la hiponatremia crónica.

Una vez que los cambios de iones inorgánicos se han agotado, si la tasa de aumento de la tonicidad es más rápida que la tasa a la que los osmoles orgánicos pueden ser sintetizados y/o transportados a la célula, la célula se encogerá. Parece que los oligodendrocitos son especialmente vulnerables a la muerte, presumiblemente por pérdida de volumen. Quizás sea aquí donde el estado nutricional del paciente desempeña su papel, perjudicando la capacidad de regeneración de los osmoles orgánicos. En la actualidad no podemos evaluar esta capacidad, por lo que no es realmente posible determinar una tasa de cambio umbral que pueda garantizarse como universalmente segura. Las recomendaciones para las tasas seguras de aumento de Na+ se basan en modelos animales y en series publicadas de MPC.

Es con una sensación de inevitabilidad que uno lee que se sugiere un papel para la apoptosis en cualquier enfermedad. Sin embargo, está bien establecido que la contracción física persistente de las células inducida por el estrés hipertónico conduce a la muerte celular en una variedad de tipos de células. Los oligodendrocitos son especialmente vulnerables a la apoptosis en una serie de estados patológicos, un ejemplo especialmente llamativo es el daño cerebral hipóxico en los bebés. De hecho, hay algunas pruebas de la apoptosis en la MPC. En un estudio de necropsia sobre la proporción de marcadores pro-apoptóticos y anti-apoptóticos, parecía haber un cambio a favor de la apoptosis en los oligodendrocitos (los marcadores de muerte relacionados con la apoptosis -receptor de muerte 3, Bax y Bak- mostraban todos ellos aumentos modestos).8 Es intrigante observar que la apoptosis recluta un canal de potasio particular (el canal de potasio de dos dominios de poros) que se utiliza para la regulación homeostática del volumen. ¿Es posible que el estrés osmótico, a través de la activación de estos canales iónicos, provoque el desencadenamiento involuntario de la cascada apoptótica?

Manejo de la hiponatremia

«Maldito sea si lo hacemos, maldito sea si no lo hacemos» fue la opinión de un autor en un excelente artículo de revisión sobre el manejo de la hiponatremia, refiriéndose al dilema de la corrección rápida frente a la lenta.5 Otros han discutido el manejo de la hiponatremia en una revisión crítica.9 Señalan que no se puede resolver este dilema de manejo equilibrando la incidencia de CPM en aquellos tratados rápidamente con la mortalidad del edema cerebral hiponatrémico tratado «demasiado lentamente», ya que no se sabe si los pacientes de este último grupo habrían sobrevivido con un tratamiento rápido; de hecho, pueden haber estado más allá del rescate. Sólo dos de los 200 casos revisados en la literatura de MPC se produjeron como consecuencia de la corrección rápida de la hiponatremia aguda que se desarrolló tras el ingreso en el hospital, ambos en pacientes posprostatectomía a los que se les había infundido glicina en la vejiga y ambos hiperamonémicos.

Es una experiencia común de los médicos generales que la rapidez del aumento de la concentración de Na+ dentro del primer día de tratamiento, incluso cuando se evita la solución salina hipertónica, y con toda la intención de supervisar un aumento gradual de Na+, puede ser sorprendentemente grande: la concentración de Na+ parece «huir». Esto ocurre también en modelos animales.

Mortalidad de la hiponatremia grave

En la mayoría de las series la mortalidad de la hiponatremia grave se sitúa entre el 40-50%. Unas pocas series, sobre todo en subgrupos seleccionados, como los de la unidad de terapia intensiva (UTI), presentan una mortalidad menor, pero aún significativa, de alrededor del 10-20%.

Esta elevada tasa de mortalidad ha llevado a algunos autores a argumentar que la mortalidad se incrementa con la corrección lenta y que la cuestión es «equilibrar» esta mortalidad con el riesgo de inducir CPM/EPM. Sin embargo, sus conclusiones han sido muy controvertidas.4,6,9 La lógica de este argumento ha sido cuestionada, ya que no se puede suponer que la corrección rápida de la hiponatremia sintomática grave en un paciente dará lugar a la recuperación; muchos de estos pacientes ya tienen muerte cerebral por edema cerebral en el momento de la presentación, y más allá del rescate, sea cual sea el manejo que se les dé.

Evaluación de la causa de la hiponatremia

No es infrecuente que la causa de la hiponatremia siga siendo algo confusa en el momento en que se busca una consulta neurológica.

Pseudohiponatremia

La pseudohiponatremia es un problema que no ha desaparecido del todo en el Reino Unido. Si se incluye una fase no acuosa significativa en el volumen de suero muestreado, el resultado de Na+ se diluirá en consecuencia. Merece la pena discutirlo con su MLSO; en nuestro hospital el analizador de gases en sangre tiene un electrodo de medición directa de Na+, que puede evitar el problema. Se describe clásicamente en estados hiperlipidémicos, siendo la hipertrigliceridemia el factor importante, y en el mieloma múltiple (la administración de inmunoglobulina intravenosa tiene el potencial de imitar esto)

Síndrome de ADH inapropiada (SIADH)

Esto puede ser sobre-diagnosticado. En una serie retrospectiva de pacientes ingresados con hiponatremia grave rara vez se comprobó la osmolalidad de la orina o el sodio urinario, y «es difícil ver cómo se puede establecer claramente la causa de la hiponatremia». Para el diagnóstico es esencial la euvolemia, la función renal normal y la ausencia de hipotiroidismo o hipoadrenalismo de Addison.

Pérdida de sal cerebral

Se produce de forma más característica con la hemorragia subaracnoidea. Su existencia siempre ha sido algo controvertida

Tratamiento de la hiponatremia aguda

La consecuencia benigna de la corrección rápida de la hiponatremia aguda queda ilustrada por un informe retrospectivo sobre la ausencia de secuelas de la corrección rápida de la hiponatremia aguda sintomática grave en 27 episodios entre 13 pacientes con polidipsia psicógena.10 A pesar de los aumentos rápidos y grandes del sodio sérico, ninguno de los pacientes tuvo secuelas neurológicas. La dificultad en la práctica clínica es que es extremadamente difícil valorar la cronicidad de la hiponatremia en el paciente ingresado con hiponatremia grave, por lo que si hay alguna duda se debe asumir que la hiponatremia es crónica y no aguda.

Tratamiento de la hiponatremia crónica

La mayoría de los autores parecen estar de acuerdo en que la corrección de la hiponatremia aguda puede ser rápida; para la hiponatremia crónica las recomendaciones han mostrado una tendencia evidente (tablas 3 y 4, fig 4). La discusión con los colegas sugiere que la cifra de no más de 10 mmol/l/día es la cifra «de consenso» que la mayoría de los neurólogos llevan en su cabeza. La recomendación más reciente es no superar los 8 mmol/l/día. Algunos sugieren estabilizar al paciente en un estado hiponatrémico leve tras la corrección inicial. Laureno y Karp sugieren que «puede ser imposible definir un nivel de corrección que esté siempre completamente libre de riesgo». This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. La corrección en concentraciones hipernatrémicas debe evitarse definitivamente: ¿por qué añadir un insulto a la herida?

Otras etiologías metabólicas

La hipernatremia ya había sido reportada en asociación con la MPC antes de un estudio histórico de pacientes quemados con MPC que estableció firmemente la hipernatremia como una asociación.

La hipopotasemia ha sido reportada como un posible desencadenante. Sin embargo, como a priori, incluso el K+ sérico más bajo compatible con la vida no puede producir un cambio muy significativo en la osmolalidad efectiva, no ha recibido la atención que podría merecer. Una revisión de los casos publicados en 1994, en la que se indicaron los valores tanto de Na+ como de K+, descubrió que 66 de los 74 casos notificados eran hipopotasémicos.11

La importancia de otros electrolitos es menos segura: se han propuesto asociaciones con la hipofosfatemia, el magnesio y el tratamiento con litio, pero en todos los casos o bien la hiponatremia estaba presente o bien el Na+ no se midió al principio de la enfermedad.